專利名稱：氘化5,6-二氫-1h-吡啶-2-酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氘化5，6- 二氫-IH-吡啶-2-酮化合物和用于治療丙肝病毒感染的含這類化合物的藥物組合物。
_2]
背景技術(shù)：
丙肝是世界范圍內(nèi)的重大健康問題。世界衛(wèi)生組織估計有I. 7億人為丙肝病毒(HCV)慢性攜帶者，光美國就有四百萬攜帶者。在美國，HCV感染占慢性肝病40%，HCV病是肝移植最常見的病因。HCV感染引起慢性感染，約70%感染的人發(fā)展成肝臟慢性組織學(xué)病變(慢性肝炎)，10-40%有肝硬化危險，預(yù)計4%有肝細(xì)胞癌的終身風(fēng)險。美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)估計每年美國HCV感染新病例有35，000患者例約一萬人死于丙肝病毒疾病。 當(dāng)前護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)用藥是聚乙二醇化干擾素/利巴韋林的組合，費用大約$30，000/年。這些藥物存在劑量困難問題和副作用，在數(shù)量顯著的確診患者中不能達(dá)到持續(xù)的病毒學(xué)反應(yīng)。聚乙二醇化干擾素治療與險惡的流感樣癥狀、刺激性、注意力不能集中、自殺意念和白細(xì)胞減少有關(guān)。而利巴韋林與溶血性貧血癥和出生缺陷有關(guān)。對這種標(biāo)準(zhǔn)療法的總體反應(yīng)低；大約三分之一的患者無反應(yīng)。在有反應(yīng)患者中，一些人完成6-12個月治療后在6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。結(jié)果，進(jìn)入治療的所有患者的長期反應(yīng)率僅約50%。當(dāng)前抗HCV藥物治療的相對低反應(yīng)率和顯著副作用，加上慢性HCV感染的負(fù)面長期影響導(dǎo)致醫(yī)學(xué)上對改進(jìn)療法的持續(xù)需求。治療RNA病毒疾病(如HCV)的抗病毒藥物很少，而且如上所述常常伴有多種副作用。許多發(fā)表的文獻(xiàn)描述了用于治療丙肝感染的NS5B抑制劑。參見，例如，美國專利申請公開號2008/0031852(描述了 [l，2_b]吡嗪酮化合物)；美國專利申請公開號US2006/0189602 (描述了某些吡嗪酮類)；美國專利申請公開號US2006/0252785 (描述了選擇的雜環(huán)類);國際專利公開號W003/059356、W002/098424和WOO1/85172 (各自描述了特定種類的取代噻二唑)。雖然有些病例現(xiàn)有藥物能減輕疾病癥狀，但幾乎沒有藥物能有效地抑制該病毒的復(fù)制。RNA病毒疾病的意義和流行包括但不限于，由于丙肝病毒的慢性感染，加上目前可得的抗病毒藥物有限和效果，而產(chǎn)生了對治療這些疾病新藥的急迫和持續(xù)需求。發(fā)明概沭本發(fā)明描述用于治療或預(yù)防需要的患者丙肝病毒感染的氘化5，6_ 二氫-IH-吡啶-2-酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,包括給予該患者患者治療或預(yù)防有效量的氣化5,6- 二氫-IH-吡啶-2-酮化合物。總的來說，本發(fā)明涉及下式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，溶劑合物，互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R2，R3或R4取代基中至少一個是氘，其余的R取代基是氫。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R12或R13取代基中至少一個是氘，其余的R取代基是氫。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R7，R8，R10,R11，R12，R13取代基中至少一個是氘，其余的R取代基是氫。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R16或R17是氘，R18或R19是氘，其余的R取代基是氫。
6.如權(quán)利要求I所述的化合物,其中，R7,R8, R10, R11, R16或R17中的至少一個是氘，R18或R19是氘，其余的R取代基是氫。
7.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R12，R13，R16或R17中的至少一個是氣，R18或R19是氣，其余的R取代基是氫。
8.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R7，R8，R10,R11，R12, R13, R16或R17中的至少一個是氘，R18或R19是氘，其余的R取代基是氫。
9.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2，R3，R4，R12和R13取代基中的至少一個是氘，其中剩余的R取代基是氫。
10.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R2，R3，R4，R7，R8，R10,R11，R12和R13取代基中的至少一個是氘，其余的R取代基是氫。
11.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，妒，紀(jì)，1 4，1 16或1 17中的至少一個是氘，R18或R19是氣，其余的R取代基是氫。
12.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R2，R3，R4，R7，R8，R10,R11，R12, R13, R16或R17中的至少一個是氘，R18或R19是氘，其余的R取代基是氫。
13.一種治療或預(yù)防需要的哺乳動物丙肝病毒感染的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求I所述式I化合物。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，還包括一種或多種其他治療劑。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中治療劑之一是抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑。
16.一種治療或預(yù)防需要的患者丙肝病毒感染的方法，包括給予該患者治療有效量的權(quán)利要求I所述的式I化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及氘化5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮化合物，和用于治療丙肝病毒的含這類化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/54GK102858344SQ201080060443
公開日2013年1月2日 申請日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者S·E·韋伯 申請人:安那迪斯藥品股份有限公司