專利名稱：生理學清涼的活性成分以及含有這類活性成分的物質的用途的制作方法
生理學清涼的活性成分以及含有這類活性成分的物質的用途冷薄荷醇受體(KSKt1-Menthol-Rezeptors) TRPM8的低分子調節(jié)劑本發(fā)明涉及冷薄荷醇受體TRPM8的新的調節(jié)劑，使用這些調節(jié)劑調節(jié)TRPM8受體的方法；這些調節(jié)劑引起清涼感覺的用途；以及通過使用這些調節(jié)劑制備的物品和物質。本發(fā)明的特定方面涉及包含至少一種所選的用于實現對皮膚或粘膜的清涼作用的這類調節(jié)劑的物質，其中，與已知的清涼活性成分薄荷烷-3-甲酸-N-乙基酰胺(WS3)相t匕，清涼作用的持續(xù)時間更長。本發(fā)明的特定方面還涉及包含這類所選的TRPM8受體調節(jié)劑的物質，其中物質用于特定目的。除此之外，本發(fā)明的特定方面還涉及其中使用了后一種物質的用于實現對皮膚或粘膜的生理學清涼作用的方法。
背景技術：
冷薄荷醇受體TRPM8(還稱為冷膜受體(CMR) I)屬于“瞬時受體電位離子通道”家族，它在一組特定的神經元中被特異性表達，并且在細胞膜中形成選擇性地允許Ca2+離子通過的孔道(在每種情況下，4個單元組合形成四聚體)。該蛋白質具有6個跨膜結構域以及細胞質C和N末端。低溫(優(yōu)選10-25°C)刺激該受體，引起信號轉導，該信號轉導被神經系統(tǒng)解釋為清涼感覺。該受體首次在2002年在多份出版物中被描述為冷受體(Peier A M 等人，A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell. 2002年 3 月 8 日；108 (5) : 705-15; McKemy D D 等人，Identification of a cold receptorreveals a general role for TRP channels in thermosensation· Nature. 2002年3月 7日;416 (6876):52-8;Zuker C S. Neurobiology:a cool ion channel. Nature. 2002年3月
7日；416 (6876):27-8)。清涼化合物如薄荷醇長久以來已經在調味和芳香工業(yè)中發(fā)揮了重要作用以便伴有清新和清潔。對于化合物薄荷醇而言，已經表明它充當了受體TRPM8的天然調節(jié)劑(McKemy D.D. , Molecular Pain I,2005,16;McKemy D. D. , Nature 416,2002, 52-58;PeierA. M. ,Cell 108，2002，705-715; Dhaka A.，Annu. Rev. Neurosci. 29，2006，135-161)。通過應用薄荷醇，TRPM8被激活，從而引起Ca2+流入冷敏神經元。由此產生的電信號最終被感知為清涼感覺。薄荷醇濃度升高可引起刺激和麻醉作用。而且，多份出版物已經描述了具有類似作用的薄荷醇衍生物(英國專利1971#1315761; Watson H. R. , J. Soc.Cosmet. Chem. 29, 1978, 185-200; Furrer S. M. , Chem. Percept. I, 2008, 119-126)。還存在結構上與薄荷醇不相關的個體化合物，它們可引起顯著的TRPM8調節(jié)，例如Icilin(WeiE. T.，J. Pharm. Pharmacol. 35，1983，110-112; WO 2004/026840)、WS-23 或在專利申請 WO2007/019719中所列的化合物。調節(jié)TRPM8受體和/或其昆蟲類似物的物質的其它作用是對昆蟲的驅除作用(W02002/015692; WO 2004/000023、US 2004/0028714)，還有在抗腫瘤治療中的活性(例如對前列腺腫瘤的影響)、在治療炎性疼痛/痛覺過敏中的活性以及作為TRPM8拮抗劑在治療膀胱綜合征或膀胱過度活動中的作用(Beck B. Cell Calcium,41, 2007, 285-294;LevineJ. D. Biochim. Biophys. Acta, Mo I. Basis Dis. 1772, 2007, 989-1003 ; Mukerj i G. , BMCUrology 6,2006,6;US 2003/0207904;US 2005/6893626, Dissertation BehrendtH. J. 2004, I lti\ ersitSt Bochum; Lashinger E. S. R. Am. J. Physiol. Renal Physiol.Am J Physiol Renal Physiol. 2008年6月18日[先于印刷品發(fā)表的電子出版物];PMID:18562636)。但是，迄今發(fā)現的許多TRPM8調節(jié)劑在作用強度、作用持續(xù)時間、皮膚/粘膜刺激、氣味、味覺、溶解性和/或揮發(fā)性方面具有缺陷。在先前的由申請人于2009年8月26日提交的國際專利申請PCT/EP2009/061019中提出了用于調節(jié)TRPM8受體的個體化合物。這些化合物詳細地是以下具體公開的化合物
權利要求
1.在體外或體內調節(jié)冷薄荷醇受體TRPM8的方法，其中使該受體與至少一種調節(jié)劑接觸，所述調節(jié)劑選自具有以下結構類型I至3的化合物 a)結構類型I
2.根據權利要求I的方法，其中使受體與至少一種化合物接觸，所述化合物在采用重組表達人TRPM8受體的細胞進行的細胞活性試驗中調節(jié)這些細胞對Ca2+離子的通透性。
3.根據權利要求I的方法，其中調節(jié)性化合物對細胞Ca2+離子通透性具有激動或拮抗作用。
4.根據權利要求I至3任一項的方法，其中調節(jié)性化合物是TRPM8受體激動劑。
5.按照權利要求I至4任一項中定義的化合物用于在人和/或動物中引起清涼感覺的用途。
6.按照權利要求I至4任一項中定義的化合物作為藥物物質的活性組分的用途。
7.按照權利要求I至4任一項中定義的化合物用于治療前列腺癌、用于治療膀胱衰弱或用于疼痛治療中的用途。
8.按照權利要求I至4任一項中定義的化合物用于引起包裝中的清涼感覺的用途。
9.按照權利要求I至4任一項中定義的化合物用于通過紡織品引起清涼感覺的用途。
10.根據權利要求5的用途，其中使用包含相對于物質的總重量而言濃度為O.Ippm-IOwt. %的至少一種、兩種、三種或更多種按照權利要求I至4任一項中定義的以及選自A組的化合物的物質以實現對皮膚或粘膜的清涼作用，該清涼作用與其中僅僅是選自A組的一種或多種化合物被相同濃度的薄荷烷 甲酸-N-乙基酰胺替換的具有相同組成的物質相比被延長至少10分鐘，用于非治療目的，所述A組由以下化合物組成
11.用作TRPM8受體的介導物的按照權利要求I至4任一項中定義的物質。
12.含有至少一種權利要求I至4任一項中的化合物的物質。
13.根據權利要求12的物質，選自a)藥物組合物，例如抗腫瘤組合物、用于治療膀胱疾病的組合物、止痛劑； b)食品，例如冰淇淋、慕斯、奶油、飲料、糖果； c)口腔護理組合物，例 如牙膏、漱口齊U、咀嚼膠； d)身體護理組合物，例如皮膚護理或毛發(fā)護理組合物，例如防曬霜、曬傷膏、乳液、香波、貼片； e)泡沫劑和凝膠劑。
14.根據權利要求12或13的物質，選自用于營養(yǎng)、口腔衛(wèi)生或舒適的芳香混合物和藥物或美容化妝制備物，其包含一種、兩種、三種或更多種按照權利要求1-4任一項中定義的以及(i)選自B組和/或(ii)選自C組的化合物，所述B組由以下化合物組成
15.根據權利要求14的物質，包含(1)一種或多種具有生理學清涼作用的其它物質，其中所述的其它物質或者一種、數種或所有所述的其它物質(i)引起味覺作用或(ii)不引起味覺作用，和/或 (2)—種或多種沒有生理學清涼作用的調味劑，和/或 (3)一種或多種具有三叉神經或嗽口作用并且沒有生理學清涼作用的物質，和/或 (4)(iii) 一種或(iv)數種化合物，對于(iv)，這些化合物相互獨立地或一起還引起味覺調節(jié)作用和/或三叉神經和/或嗽口刺激。
16.含有至少一種按照權利要求I至4任一項中定義的化合物的產品， 選自 a)紡織產品； b)包裝材料； c)煙草產品； d)救治品； e)衛(wèi)生產品；或 f)濕巾。
17.按照權利要求I至4任一項中定義的物質，選自結構類型1、2或3的化合物。
18.根據權利要求17的物質，選自表A、B和C中所列的式1-1至1-9、2-1至2_22和3-1至3-49的化合物以及表N中所列的式LN 7、8和20-22的化合物，它們任選為純的立體異構體形式、作為立體異構體的混合物以及這些化合物的鹽。
19.根據權利要求I至4任一項的方法，用于實現對皮膚或粘膜的清涼作用，該清涼作用與其中僅僅是選自A組的一種或多種化合物被相同濃度的薄荷烷甲酸-N-乙基酰胺替換的具有相同組成的物質相比被延長至少10分鐘，該方具有括以下步驟 -將足以實現生理學清涼作用的量的按照權利要求2至9中的物質應用于皮膚和或粘膜， 其中所述方法是非治療性的。
20.根據權利要求14或15任一項的物質，用于預防、對抗或減輕咳嗽和感冒癥狀、刺激、咽喉痛或聲撕。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于實現對皮膚或粘膜的清涼作用的TRPM8調節(jié)劑。
文檔編號A61K31/4741GK102844386SQ201080061894
公開日2012年12月26日 申請日期2010年11月22日 優(yōu)先權日2009年11月20日
發(fā)明者H·瑟博格, M·巴克斯, H·奧爾特靈, A·馬奇奈克, H·羅格斯, U·西姆琴, T·薩布科夫斯基, C·博爾沙伊勒, J·維特恩伯格, W·塞格爾 申請人:西姆萊斯股份公司, 巴斯夫歐洲公司