專利名稱：治療炎癥和免疫系統(tǒng)障礙的新治療方法
治療炎癥和免疫系統(tǒng)障礙的新治療方法相關(guān)專利串請的交叉引用本申請要求享有2009年11月23日提交的美國臨時申請61/263，517的權(quán)益，其以引用的方式全文納入本文。
背景技術(shù)：
在對損傷、癌癥和微生物侵襲等應(yīng)答時，人和其他動物進(jìn)行炎性應(yīng)答以控制病理狀態(tài)和開始修復(fù)過程。在炎癥期間，包括T-淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的多種免疫細(xì)胞被募集至這樣的位點(diǎn)，即它們會在此產(chǎn)生細(xì)胞因子來促進(jìn)免疫應(yīng)答。在這些細(xì)胞因 子中，腫瘤壞子因子-α (TNF-α)是介導(dǎo)免疫應(yīng)答的主要促炎蛋白之一。盡管促炎細(xì)胞因子的作用是保護(hù)性的，但它們的過量產(chǎn)生可能對宿主會有不利作用。實(shí)際上，促炎細(xì)胞因子的不受控誘導(dǎo)可導(dǎo)致并發(fā)癥，例如低血壓、器官衰竭甚至死亡U。在感染的急性階段，例如在膿毒癥的情況下，公知TNF- a的不受控產(chǎn)生可對宿主造成有害作用。膿毒癥是非冠心病加護(hù)病房中的第二常見死亡原因，并且是所有高收入國家中第十大死亡原因3。導(dǎo)致膿毒癥的感染的臨床結(jié)果主要與細(xì)菌內(nèi)毒素(例如，脂多糖[LPS])對宿主免疫細(xì)胞——尤其是單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞——的過度刺激有關(guān)4，5，6。LPS過度刺激的巨噬細(xì)胞還會產(chǎn)生高水平的介導(dǎo)物，例如白細(xì)胞介素-I (IL-I)、IL-6和TNF-a 7。這些介導(dǎo)物牽涉到膿毒癥的發(fā)病機(jī)理之中，并且被發(fā)現(xiàn)是對宿主死亡起作用的因子。除在急性期反應(yīng)中起作用外，TNF-a已被證明參與多種慢性疾病——包括腫瘤發(fā)生和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)—的發(fā)展。TNF-a產(chǎn)生的失調(diào)已被證明參與腫瘤發(fā)生的不同階段，包括腫瘤生長的起始8、細(xì)胞增殖9和侵入 ' 對于腫瘤細(xì)胞增殖，TNF-a上調(diào)特定的生長因子從而介導(dǎo)惡性生長。所述細(xì)胞因子促進(jìn)有利于腫瘤遷移的血管發(fā)生，并因此在腫瘤轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用。例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤遷移和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的誘導(dǎo)在對TNF-a作用的反應(yīng)中被顯著增強(qiáng)n。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤T98G細(xì)胞中這種MMP的誘導(dǎo)可通過用干擾素_g處理所述細(xì)胞而逆轉(zhuǎn)12。TNF-a的不受控產(chǎn)生與許多急性和慢性神經(jīng)變性病癥有關(guān)，所述病癥包括中風(fēng)、腦外傷、脊髓損傷、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和帕金森病。研究表明TNF-a在損傷后在腦中快速上調(diào)，并且其在炎性過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，研究表明腦血管病一包括缺血性中風(fēng)一與神經(jīng)細(xì)胞中炎癥介導(dǎo)的反應(yīng)有關(guān)。同樣，已發(fā)現(xiàn)TNF- a的表達(dá)增強(qiáng)與帕金森病患者的黑質(zhì)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。除炎癥外，TNF-a的毒性作用及其作為局部缺血介質(zhì)的作用還可涉及許多其他機(jī)制。例如，腦和血液中的響應(yīng)于脂多糖(LPS)的TNF-a增加似乎促進(jìn)了腦干血栓形成和出血的增加，以及中風(fēng)敏感性/風(fēng)險的增加。另外，TNF-a增加了血腦屏障通透性且產(chǎn)生了軟腦膜動脈收縮，其可促進(jìn)局部缺血性腦損傷。此外，TNF-a似乎對毛細(xì)血管有直接毒性作用。具體而言，TNF-a增加了毛細(xì)血管通透性且打開了血腦屏障，顯然這是通過增加損傷基質(zhì)的金屬蛋白酶(明膠酶B)產(chǎn)生實(shí)現(xiàn)的，該金屬蛋白酶也在局部中風(fēng)之后的早期表達(dá)。TNF-a也引起對髓磷脂和少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷且增加了星形細(xì)胞增殖，因此潛在地促進(jìn)腦損傷期間的脫髓鞘作用和活性神經(jīng)膠質(zhì)增生。TNF- α介導(dǎo)的急性和慢性疾病發(fā)病的其他實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在滑膜組織中有低級隱性炎癥。已經(jīng)知道，TNF-α在發(fā)炎關(guān)節(jié)處的過量產(chǎn)生導(dǎo)致對關(guān)節(jié)軟骨和周圍骨的緩慢破壞。另外，炎性應(yīng)答——包括TNF-α產(chǎn)生——可在腦血管病和心血管疾病(CVD)的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，所述腦血管病包括缺血性中風(fēng)。已表明TNF-a可使動脈粥樣硬化生成和動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，使得其破裂，導(dǎo)致CVD患者發(fā)生心肌梗塞或中風(fēng)。此外，研究已證明TNF-a介導(dǎo)的疾病發(fā)病可能與微生物、細(xì)菌和病毒感染有關(guān)。細(xì)胞因子(如TNF-a )在對抗侵襲病原體的防御中起作用，所述病原體例如分支桿菌、流感病毒、SARS-冠狀病毒和反轉(zhuǎn)錄病毒包括HIV。但是，許多微生物和病毒也已發(fā)展了多種免疫抑制機(jī)制，其引起蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶和轉(zhuǎn)錄因子以及TNF-a信號傳導(dǎo)通路中涉及的其他組分的功能障礙
除了 TNF-a的不受控產(chǎn)生以外，處于患病情況下的免疫細(xì)胞被細(xì)胞因子、微生物化合物或二者活化以生成氧化氮(NO)。氧化氮的生成是真正免疫系統(tǒng)細(xì)胞的特征，所述免疫系統(tǒng)細(xì)胞例如樹狀突細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、枯否細(xì)胞(Kupffer cell)、嗜酸性細(xì)胞和中性粒細(xì)胞以及免疫反應(yīng)中涉及的其他細(xì)胞。NO的許多靶標(biāo)自身是調(diào)節(jié)分子，例如轉(zhuǎn)錄因子和多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的組分。免疫應(yīng)答中涉及的另外關(guān)鍵介質(zhì)進(jìn)一步包括干擾素如干擾素-Y (IFN-Y);白細(xì)胞介素家族如白細(xì)胞介素-I (IL-I)、白細(xì)胞介素-2 (IL-2)、白細(xì)胞介素-3 (IL-3)、白細(xì)胞介素-4 (IL-4)、白細(xì)胞介素-5 (IL-5)、白細(xì)胞介素_6 (IL-6)、白細(xì)胞介素_7 (IL-7)、白細(xì)胞介素-8 (IL-8)、白細(xì)胞介素-9 (IL-9)、白細(xì)胞介素-10 (IL-10)、白細(xì)胞介素-11 (IL-Il)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)、白細(xì)胞介素-14(IL-14)、白細(xì)胞介素-15 (IL-15)、白細(xì)胞介素-16 (IL-16)、白細(xì)胞介素-17 (IL-17)、白細(xì)胞介素-18 (IL-18)、白細(xì)胞介素-19(IL-19)、白細(xì)胞介素-20(IL-20)、白細(xì)胞介素-21(IL-21)、白細(xì)胞介素-22 (IL-22)、白細(xì)胞介素-23 (IL-23)、白細(xì)胞介素-24 (IL-24)、白細(xì)胞介素-25 (IL-25)、白細(xì)胞介素-26(IL-26)、白細(xì)胞介素-27(IL-27)、白細(xì)胞介素-28 (IL-28)、白細(xì)胞介素-29 (IL-29)、白細(xì)胞介素-30 (IL-30)、白細(xì)胞介素-31 (IL-31)、白細(xì)胞介素-32 (IL-32)、白細(xì)胞介素-33 (IL-33)、白細(xì)胞介素-34 (IL-34)、白細(xì)胞介素-35 (IL-35)；白細(xì)胞介素受體家族；巨噬細(xì)胞炎性蛋白家族如巨噬細(xì)胞炎性蛋白2(MIP-2)和巨噬細(xì)胞炎性蛋白la (MIP-Ia);巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF);和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-I)。靶向炎性介質(zhì)(如TNF-a和氧化氮)的不受控產(chǎn)生在治療炎性和免疫病癥中起到的作用日益增加。使用外源性抗炎治療控制免疫過度活化的不利作用會是特別理想的。近年來，已經(jīng)開發(fā)了用來中和TNF-a并抑制其不利的促炎癥作用的免疫治療物。例如，由于TNF-a加重神經(jīng)變性疾病中的局部缺血性損傷，用于阻斷內(nèi)源性TNF-a的試劑已顯示出具有神經(jīng)保護(hù)性。這些試劑包括可溶性TNF-α受體(Enbrel)和抗TNF-α的抗體(英夫利昔單抗)。雖然它們在阻斷疾病發(fā)展中是新穎且有效的，但它們是非常昂貴的治療方案。此外，非甾體抗炎藥(NSAID)—包括阿司匹林、布洛芬和吲哚美辛一公知用于改善與炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病)相關(guān)的急性和慢性疼痛。然而，它們對于治療晚期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和相關(guān)自身免疫性疾病無效。對于這些病癥，使用類固醇和細(xì)胞毒性藥物，例如甲氨喋呤和環(huán)磷酰胺。這些藥物和嚴(yán)重副作用一包括胃腸刺激、嚴(yán)重出血和骨髓抑制一相關(guān)。需要開發(fā)抑制TNF- α和NO的病理性產(chǎn)生的新型療法以幫助治療這些急性和慢性疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于治療炎癥和/或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的新型的且有利的治療方法。本文具體舉例的有川芎內(nèi)酯A(Sen A)和Z-藁本內(nèi)酯(Z-Lig)——分離自中藥材川芎
(Ligusticum chuanxiong(LCX))的化合物-的治療用途。本發(fā)明的治療方法可以通過
對需要這類治療的受試者給予有效量的具有下式的分離的化合物而用于調(diào)節(jié)TNF-α的產(chǎn)生
·
辦
權(quán)利要求
1.一種治療受試者以減少炎癥和/或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的方法，其中所述方法包含對需要該治療的受試者給予有效量的具有下式的分離的化合物
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述受試者是人。
3.權(quán)利要求I的方法，其中所述化合物選自
4.權(quán)利要求I的方法，其中所述方法是用于減少炎癥。
5.權(quán)利要求I的方法，其中所述方法用于減少TNF-α產(chǎn)生。
6.權(quán)利要求I的方法，其中所述方法用于減少氧化氮產(chǎn)成。
7.權(quán)利要求I的方法，其中所述方法用于降低TNF-amRNA穩(wěn)定性。
8.權(quán)利要求I的方法，其中所述方法用于治療選自以下的病癥感染、由環(huán)境毒素引起的炎癥、自身免疫病癥、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、腦血管疾病、腸炎癥、感染后相關(guān)的神經(jīng)學(xué)上的神經(jīng)痛、帶狀皰疹、慢性疲乏綜合征、由并發(fā)感染或?qū)Σ≡w侵襲的免疫過度反應(yīng)引起的炎癥、變態(tài)反應(yīng)、移植物排斥、病理性免疫細(xì)胞增殖或活性，以及呼吸道炎癥。
9.權(quán)利要求I的方法，其中所述方法用于治療選自以下的病癥缺血性中風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、心血管疾病、腦血管疾病、炎性腸病、感染性休克、移植物抗宿主排斥、水痘帶狀皰疹感染、單純皰疹感染、巨細(xì)胞病毒感染、單純皰疹病毒-8感染、神經(jīng)痛，以及與帶狀皰疹再活化相關(guān)的神經(jīng)衰弱。
10.一種治療患有與TNF-α過量產(chǎn)生相關(guān)的病癥的受試者的方法，其中所述方法包含對需要該治療的受試者給予有效量的具有下式的分離的化合物
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述受試者是人。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物選自
13.一種治療受試者以減少炎癥和/或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的方法，其中所述方法包含 (a)測定所述受試者中一種或多種免疫系統(tǒng)標(biāo)記物的存在情況和/或水平；和(b)對需要該治療的受試者給予有效量的具有下式的分離的化合物
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述標(biāo)記物的存在情況和/或水平是在所述受試者的體液樣品中測定。
15.權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包含步驟(c):在步驟(b)之后測定所述受試者中一種或多種免疫系統(tǒng)標(biāo)記物的存在情況和/或水平。
16.權(quán)利要求15的方法，其中步驟(c)隨著時間重復(fù)進(jìn)行。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述受試者是人。
18.權(quán)利要求14的方法，其中所述化合物選自
19.權(quán)利要求13的方法，用于治療選自以下的病癥感染、由環(huán)境毒素引起的炎癥、自身免疫病癥、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、腦血管疾病、腸炎癥、感染后相關(guān)的神經(jīng)學(xué)上的神經(jīng)痛、帶狀皰疹、慢性疲乏綜合征、由并發(fā)感染或?qū)Σ≡w侵襲的免疫過度反應(yīng)引起的炎癥、變態(tài)反應(yīng)、移植物排斥、病理性免疫細(xì)胞增殖或活性，以及呼吸道炎癥。
20.權(quán)利要求13的方法，用于治療選自以下的病癥缺血性中風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、心血管疾病、腦血管疾病、炎性腸病、感染性休克、移植物抗宿主排斥、水痘帶狀皰疹感染、單純皰疹感染、巨細(xì)胞病毒感染、單純皰疹病毒-8感染、神經(jīng)痛，以及與帶狀皰疹再活化相關(guān)的神經(jīng)衰弱。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過調(diào)節(jié)TNF-α和氧化氮產(chǎn)生而治療炎癥和免疫病癥的方法。所述方法包含給予具有下式(I)的化合物
文檔編號A61P37/06GK102844027SQ201080062140
公開日2012年12月26日 申請日期2010年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月23日
發(fā)明者A·S·劉, L·H·C·楊, C·T·歐, H·Y·羅 申請人:培力(香港)健康產(chǎn)品有限公司, 港大科橋有限公司