專利名稱：C型肝炎病毒復(fù)制的新型抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文所述的實施方案涉及化合物、其合成方法、組合物和用于所述化合物的諸如治療C型肝炎病毒(HCV)感染的治療用途的方法。相關(guān)領(lǐng)域描述C型肝炎病毒(HCV)感染是美國最常見的慢性血源性感染。盡管新的感染數(shù)量已經(jīng)下降，但是慢性感染的負(fù)擔(dān)仍然是大量的，據(jù)疾病控制中心估計，美國存在三百九十萬感染者(1.8%)。慢性肝病在美國成人死亡誘因中排第十位，并且每年引起約25，000人死亡，或為全部死亡的約1%。研究表明40%的慢性肝病與HCV有關(guān)，估計每年導(dǎo)致8，000-10，000人死亡。HCV-相關(guān)的末期肝病是成年人中最常見的肝移植指征。在過去的十年內(nèi)，慢性C型肝病的抗病毒治療已經(jīng)快速發(fā)展，從治療效果中已看出有顯著的改善。然而，即使使用聚乙二醇修飾的(pegylated) IFN-a加三唑核苷進(jìn)行聯(lián)合治療，也有40%至50%的患者治療失敗，即，他們是無應(yīng)答者或復(fù)發(fā)者。這些患者目前沒有有效的治療替換方案。特別地，在肝活組織檢查上患有晚期纖維化或肝硬化的患者處于發(fā)展晚期肝病并發(fā)癥的巨大危險中，以及處于肝細(xì)胞癌的顯著增加的危險中，其中所述并發(fā)癥包括腹水、黃疸、靜脈曲張破裂出血、腦病變和漸進(jìn)性肝衰竭。慢性HCV感染的高度流行對美國慢性肝病的未來負(fù)擔(dān)具有重要的公共健康影響。來自國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANES III)的數(shù)據(jù)表明，從20世紀(jì)60年代末期到20世紀(jì)80年代早期，新的HCV感染發(fā)生比率大幅增加，特別是在20至40歲的人群中。估計具有20年或更長的長期HCV感染的人數(shù)從1990到2015會增加四倍以上，即從750，000增加至超過3百萬。感染30或40年的患者的比例增加量甚至將更大。由于HCV相關(guān)的慢性肝病的危險與感染持續(xù)時間相關(guān)，并且感染超過20年的患者的肝硬化危險逐漸增加，因此這將導(dǎo)致在1965-1985年感染的患者中，肝硬化相關(guān)的發(fā)病率和死亡率大幅度增加。HCV是黃病毒科的被膜正鏈RNA病毒。認(rèn)為單鏈HCV RNA基因組長度為約9500個核苷酸，并且具有單一開放閱讀框(ORF)，所述單一開放閱讀框編碼具有約3000個氨基酸的單個大多聚蛋白。在感染的細(xì)胞中，認(rèn)為細(xì)胞和病毒蛋白酶在多個位點裂解這種多聚蛋白以產(chǎn)生病毒的結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。對于HCV，認(rèn)為兩種病毒蛋白酶影響成熟非結(jié)構(gòu)蛋白(吧2、吧3、吧4、吧4六、吧48、吧5六和吧58)的產(chǎn)生。認(rèn)為第一病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3連接處裂解。認(rèn)為第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端區(qū)內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(本文稱為“NS3蛋白酶”)。認(rèn)為NS3蛋白酶在相對于多聚蛋白的NS3位置下游的位點(即位于NS3的C-端與多聚蛋白的C-端之間的位點)處介導(dǎo)所有的后續(xù)裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位點表現(xiàn)出順式活性，并且相反地，在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點表現(xiàn)出反式活性。NS4A蛋白被認(rèn)為提供多種功能，充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，并且可能促進(jìn)NS3和其他病毒復(fù)制酶成分的膜定位。顯然地，NS3和NS4A之間的復(fù)合體形成可能是NS3-介導(dǎo)的加工事件所必須的，并且提高了在NS3識別的所有位點的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也可能表現(xiàn)出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。認(rèn)為NS5B是參與HCV RNA復(fù)制的RNA-依賴性RNA聚合酶。另外，在病毒復(fù)制中抑制NS5A作用的化合物可能對治療HCV是有用的。發(fā)明概述 某些實施方案包括具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥物可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥物可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的化合物， 其中 每一 R1分別選自氫和RlaC (=0)-以及RlaC (=S)-； 每一 Rla分別選自-C (R2a) 2NR3aR3b、烷氧基烷基、CV6烷基OC (=0)、(^_6烷基OC (=0) C1^6烷基、C1^6烷基C (=0) CV6烷基、芳基、芳基(CH=CH) m-、芳基烷基O-、芳基烷基、芳基O烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)(CH=CH)m-、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烷基O烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(CH=CH)m、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基O烷基、羥基烷基、RcRdN-, (RcRdN) (CH=CH)m-, (RcRdN)烷基、(RcRdN) C(=0)-、被多至5個鹵素任選取代的C^6烷氧基以及被多至5個鹵素任選取代的CV6燒基; 分別選擇每一 ReRdN,其中Rc^P Rd各自分別選自氫、烷氧基C (=0) -、(^_6烷基、C^6烷基C(=0) -、CV6烷基磺?；?、芳基烷基OC (=0)-、芳基烷基、芳基烷基C (=0)-、芳基C(=0)-、芳基磺?；?、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基C(=0)-、雜環(huán)基C(=0) -、(ReRfN)烷基、(R6RfN)烷基C(=0)-和(ReRfN)C(=0)-，其中芳基烷基、芳基烷基C(=0) _、雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基烷基C(=0)-的烷基部分各自被一個ReRfN-基團(tuán)任選取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=0)-、芳基C(=0)-和芳基磺?；姆蓟糠?，以及雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基C(=0)-和雜環(huán)基C(=0)-的雜環(huán)基部分各自被多至三個取代基任選取代，所述取代基各自獨立地選自氰基、鹵素、硝基、被多至5個鹵素任選取代的C^6烷氧基和被多至5個鹵素任選取代的C1^6烷基； 每一 R2a分別選自氫、CV6烷基、芳基(CH2)n-和雜芳基(CH2)n-； 每一 R3a分別選自氫和Cu燒基；每一 R3b 分別選自 CV6 烷基、-(CH2) nC (=0) NR4aR4b、- (CH2) nC (=0) OR5a 和-(CH2) nC (=0) R6a ； 分別選擇每一 R4aR4bN,其中R4a和R4b各自分別選自氫、CV6烷基和芳基(CH2)n -；每一 R5a分別選自CV6烷基和芳基(CH2)n-； 每一 R6a分別選自CV6烷基和芳基(CH2)n-； X1為C (R2)2，或者X1不存在； Y1選自0(氧)、S(硫)、S(0)、S02和C(R2)2，條件是當(dāng)X1不存在時，Y1為C(R2)2 ； X2為C (R2)2，或者X2不存在； Y2選自0(氧)、S(硫)、S(O)、SO2和C(R2)2，條件是當(dāng)X2不存在時，Y2為C(R2)2 ； 每一 X3分別選自ΝΗ、0(氧)和S(硫)； 分別選擇每一 R2，其中R2選自氫、C^6烷氧基、C^6烷基、芳基、鹵素、羥基、RaRbN-和被多至5個鹵素任選取代的Cu烷基，或者任意兩個鄰近的R2和與它們連接的碳一起形成稠合的被多至兩個Cu烷基任選取代的三元至六元碳環(huán)； 每一 L1分別選自
3.如權(quán)利要求I所述的化合物， 其中 φθ選自
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中每一Z不存在。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式Ia的結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式Ib的結(jié)構(gòu)
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中每一R1為RlaC (=0)-。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中每一Rla為-CHR2aNHR'
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中每一R2a為CV6烷基；每一 R3b 為-C (=0) OR5 ;以及每一 R5為C1^烷基。
10.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有下列結(jié)構(gòu)
11.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式Ic的結(jié)構(gòu)
12.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式Id的結(jié)構(gòu)
13.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式Ie的結(jié)構(gòu)
14.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式If的結(jié)構(gòu)
15.具有通式II結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥物可接受的鹽
16.如權(quán)利要求15所述的化合物， 其中 每一 Rla 分別選自-C (R2a) 2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1^6 烷基 OC (=0) -、C1^6 烷基 OC (=0) C1^6烷基、CV6烷基C(ZO)Ch烷基、芳基、芳基(CH=CH)m-、芳基烷基O-、芳基烷基、芳基O烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)(CH=CH)m-、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烷基O烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(CH=CH)m-、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基O烷基、羥基烷基、ITRdN' (RcRdN) (CH=CH)m-, (RcRdN)烷基、(irRdN)C(=0)-、被多至5個鹵素任選取代的CV6烷氧基和被多至5個鹵素任選取代的C1^6烷基； 分別選擇每一 RciRdN,其中Rc^P Rd各自獨立地選自氫、烷氧基C (=0) -、(^_6烷基、C^6烷基C(=0) - ,C1^6烷基磺?；?、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基C (=0)-、雜環(huán)基C(=0) -、(ReRfN)烷 基、(ReRfN)烷基C(=0)-和(ReRfN)C(=0)-，其中芳基烷基、芳基烷基C(=0)-、雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基烷基C(=0)-的烷基部分各自被一個ReRfN-基團(tuán)任選取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基c(=o)-、芳基c(=o)-和芳基磺?；姆蓟糠?，以及雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基c(=0)-和雜環(huán)基C(=0)-的雜環(huán)基部分各自被多至三個取代基任選取代，所述取代基各自獨立地選自氰基、鹵素、硝基、被多至5個鹵素任選取代的CV6烷氧基和被多至5個鹵素任選取代的Cu烷基； 每一 R2a分別選自氫、CV6烷基、芳基(CH2)n-和雜芳基(CH2)n-； 每一 R3a分別選自氫和Cu燒基；每一 R3b 分別選自 CV6 烷基、-(CH2) nC (=0) NR4aR4b、- (CH2) nC (=0) OR5a 和-(CH2) nC (=0) R6a ；分別選擇每一 R4aR4bN,其中R4a和R4b各自分別選自氫、CV6烷基和芳基(CH2)n -； 每一 R5a分別選自CV6烷基和芳基(CH2)n-； 每一 R6a分別選自CV6烷基和芳基(CH2)n-； X1為C (R2)2，或者X1不存在； Y1選自0(氧)、S(硫)、S(0)、S02和C(R2)2，條件是當(dāng)X1不存在時，Y1為C(R2)2 ； X2為C (R2)2，或者X2不存在； Y2選自0(氧)、S(硫)、S(O)、SO2和C(R2)2，條件是當(dāng)X2不存在時，Y2為C(R2)2 ； 每一 X3分別選自ΝΗ、0(氧)和S(硫)； 分別選擇每一 R2，其中R2選自氫、C^6烷氧基、C^6烷基、芳基、鹵素、羥基、RaRbN-和被多至5個鹵素任選取代的Cu烷基，或者任意兩個相鄰的R2和與它們連接的碳一起形成稠合的被多至兩個Cu烷基任選取代的三元至六元碳環(huán)；每一 L1分別選自^;
17.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式IIa的結(jié)構(gòu)
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中每一Z不存在。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式IIb的結(jié)構(gòu)
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中每一R1為RlaC(=0)-。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中每一Rla為-CHR2aNHR'
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中每一R2a為CV6烷基；每一 R3b 為-C (=0) OR5 ;以及每一 R5為C1^烷基。
23.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有結(jié)構(gòu)
24.具有通式III結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥物可接受的鹽，
25.如權(quán)利要求24所述的化合物， 其中每一 Rla 分別選自-C (R2a) 2NR3aR3b、烷氧基烷基、C^6 烷基 OC (=0) -、(^_6 烷基 OC (=0) C1^6烷基、CV6烷基C(=0)CV6烷基、芳基、芳基(CH=CH)m-、芳基烷基O -、芳基烷基、芳基O烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)(CH=CH)m-、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烷基O烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(CH=CH)m-、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基O烷基、羥基烷基、RcRdN -、(RcRdN) (CH=CH)m-、(RcRdN)烷基、(irRdN)C(=0)-、被多至5個鹵素任選取代的C^6烷氧基和被多至5個鹵素任選取代的Cu燒基； 分別選擇每一 ReRdN,其中Re和Rd各自分別選自氫、烷氧基C(=0) -、C^6烷基、CV6烷基C(=0)-、烷基磺?；?、芳基烷基OC (=0)-、芳基烷基、芳基烷基C (=0)-、芳基C(=0)-、芳基磺酰基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基C(=0)-、雜環(huán)基C(=0) -、(ReRfN)烷基、(R6RfN)烷基C(=0)-以及(ReRfN)C(=0)-，其中芳基烷基、芳基烷基C(=0) _、雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基烷基C(=0)-的烷基部分各自被一個ReRfN-基團(tuán)任選取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=0)-、芳基C(=0)-和芳基磺?；姆蓟糠?，以及雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基C(=0)-和雜環(huán)基C (=0)-的雜環(huán)基部分各自被多至三個取代基任選取代，所述取代基各自獨立地選自氰基、鹵素、硝基、被多至5個鹵素任選取代的CV6烷氧基和被多至5個鹵素任選取代的C1^6烷基； 每一 R2a分別選自氫、CV6烷基、芳基(CH2)n-和雜芳基(CH2)n-； 每一 R3a分別選自氫和Cu燒基；每一 R3b 分別選自 CV6 烷基、-(CH2) nC (=0) NR4aR4b、- (CH2) nC (=0) OR5a 和-(CH2) nC (=0) R6a ；分別選擇每一 R4aR4bN,其中R4a和R4b各自分別選自氫、CV6烷基和芳基(CH2)n-； 每一 R5a分別選自任選取代的Cu烷基和芳基(CH2)n-； 每一 R6a分別選自任選取代的Cu烷基和芳基(CH2)n-； X1為C (R2)2，或者X1不存在； Y1選自0(氧)、S(硫)、S(0)、S02以及C(R2)2，條件是當(dāng)X1不存在時，Y1為C(R2)2 ； X2為C (R2)2，或者X2不存在； Y2選自0(氧)、S(硫)、S(0)、S02以及C(R2)2，條件是當(dāng)X2不存在時，Y2為C(R2)2 ； 每一 X3分別選自ΝΗ、0(氧)以及S(硫)； 分別選擇每一 R2，其中R2選自氫、C^6烷氧基、CV6烷基、芳基、鹵素、羥基、RaRbN-和被多至5個鹵素任選取代的Cu烷基，或者任意兩個鄰近的R2和與它們連接的碳一起形成稠
26.如權(quán)利要求24所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式IIIa的結(jié)構(gòu)
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中每一Z不存在。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式IIIb的結(jié)構(gòu)
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中每一R1為RlaC(=0)-。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中每一Rla為-CHR2aNHR'
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中每一R2a為CV6烷基； 每一 R3b 為-C (=0) OR5 ;以及 每一 R5為C1^烷基。
32.如權(quán)利要求24所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有結(jié)構(gòu)
33.具有通式IV結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥物可接受的鹽
34.如權(quán)利要求33所述的化合物， 其中 每一 R1分別選自氫和RlaC (=0)-以及RlaC (=S)-；每一 Rla分別選自-C (R2a)2NR3aR'烷氧基烷基、C1^6烷基OC (=0) -、C1^6烷基OC (=0)CV6烷基、C^6烷基C(=0) CV6烷基、芳基、芳基(CH2)n-、芳基(CH2)nO-、芳基(CH=CH)m-、芳基烷基O -、芳基烷基、芳基O烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)(CH=CH)m -、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烷基O烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(CH=CH)m -、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基O烷基、羥基烷基、RcRdN-, RcRdN(CH2)n-, (RcRdN) (CH=CH)m-, (RcRdN)烷基、(ReRdN)C(=0)-、被多至 9 個鹵素任選取代的Cu烷氧基和被多至9個鹵素任選取代的CV6烷基，所述芳基和雜芳基各自被氰基、鹵素、硝基、羥基、被多至9個鹵素任選取代的C^6烷氧基和被多至9個鹵素任選取代的CV6燒基任選取代； 分別選擇每一 ReRdN,其中Re和#各自分別選自氫、烷氧基C(=0)-、C^6烷基、Cm烷基C (=0) -、C1^6烷基磺酰基、芳基烷基OC (=0)-、芳基烷基、芳基烷基C (=0)-、芳基C (=0)-、芳基磺?；?、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基C (=0)-、雜環(huán)基C (=0)-、(ReRfN)烷基、(R6RfN)烷基C (=0)-和(R6RfN) C (=0)-，其中芳基烷基、芳基烷基C (=0)-、雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基烷基C (=0)-的烷基部分各自被一個ReRfN-基團(tuán)任選取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C (=0)-、芳基c(=o)-和芳基磺?；姆蓟糠?，以及雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基c(=o)-和雜環(huán)基c(=0)-的雜環(huán)基部分各自被多至三個取代基任選取代，所述取代基各自獨立地選自氰基、鹵素、硝基、被多至9個鹵素任選取代的Cu烷氧基和被多至9個鹵素任選取代的Cu烷基；分別選擇每一 ReRfN，其中Re和Rf各自分別選自氫、CV6烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、(RxRyN)烷基以及(RxRyN)C(=0)-; 分別選擇每一 RxRyN,其中Rx和Ry各自分別選自氫、CV6烷基0C(=0) -、C1^6烷基、C^6烷基C(=0)-、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基以及雜環(huán)基； 分別選擇每一 C (R2a)2,其中每一 R2a分別選自氫、被多至9個鹵素任選取代的C^6烷基、芳基(CH2)n-以及雜芳基(CH2)n-，所述芳基和雜芳基各自被氰基、鹵素、硝基、羥基、被多至9個鹵素任選取代的Cu烷氧基和被多至9個鹵素任選取代的CV6烷基任選取代，或者C(R'為'義義 每一 R3a分別選自氫和任選取代的Cu燒基；每一 R3b分別選自任選取代的Cu烷基、雜芳基、-(CH2) nC(=0) NR4aR4b、-(CH2) nC(=0) OR5a和-(CH2) nC (=0) R6a,所述雜芳基被氰基、鹵素、硝基、羥基、被多至9個鹵素任選取代的CV6烷氧基和被多至9個鹵素任選取代的Cu烷基任選取代； 分別選擇每一 R4aR4bN,其中R4a和R4b各自分別選自氫、任選取代的Cp6烷基和芳基(CH2)η每一 R5a分別選自任選取代的Cu烷基和芳基(CH2)n-； 每一 R6a分別選自任選取代的Cu烷基和芳基(CH2)n-；U7Jp X1為(C(R2)2)q,或者X1 不存在； ΛΓ ， Y1選擇O (氧)、S (硫)、S (O)、SO2, NR2和C (R2)2,條件是當(dāng)X1不存在時，Y1為C (R2) 2 ； X2為(c(r2)丄、或者X2不存在; ΛΓ ，Y2選自O(shè) (氧)、S (硫)、S (O)、SO2, NR2和C (R2)2,條件是當(dāng)X2不存在時，Y2為C (R2) 2 ；分別選擇每一 R2，其中R2選自氫、C^6烷氧基、CV6烷基、芳基、鹵素、羥基、RaRbN-和被多至9個鹵素任選取代的Cu烷基，或者任意兩個鄰近的R2和與它們連接的碳一起形成稠合的被多至兩個Cu烷基任選取代的三元至六元碳環(huán)； 分別選擇每一 RaRbN,其中Ra和Rb各自分別選自氫、C2_6烯基和Cu烷基； 分別選擇每一 Z，其中Z選自0(氧)和CH2，或者Z不存在； 每一 A分別選自CR3和N (氮)；
35.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中每一Z不存在。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有下列通式，
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中每一R1為RlaC(=0)-。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中每一Rla為-CHR2aNHR'
39.如權(quán)利要求38所述的化合物，其中每一R2a為CV6烷基；每一 R3b 為-C (=0) OR5 ;以及每一 R5為C1^烷基。
40.如權(quán)利要求33所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有下列結(jié)構(gòu)
41.具有通式V結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥物可接受的鹽
42.如權(quán)利要求41所述的化合物， 其中每一 Rla 分別選自-C (R2a) 2NR3aR3b、CV6 烷基 OC^6 烷基、C1^6 烷基 OC (=0) -、C1^6 烷基0((=0)(ν6烷基、CV6烷基C(ZO)Ch烷基、芳基、芳基(CH=CH)m-、芳基烷基O-、芳基烷基、芳基O燒基、環(huán)燒基、(環(huán)燒基)(CH=CH)m -、{環(huán)燒基)燒基、環(huán)燒基O燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(CH=CH)m-、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基O烷基、羥基烷基、RcRdN -、(RcRdN) (CH=CH)m -、(RcRdN)烷基、(RcRdN) C(=0)-、被多至5個鹵素任選取代的C^6烷氧基以及被多至5個鹵素任選取代的Cu烷基；分別選擇每一 ReRdN,其中Rc^P Rd各自分別選自氫、烷氧基C (=0) -、(^_6烷基、C^6烷基C(=0) -、CV6烷基磺?；?、芳基烷基OC (=0)-、芳基烷基、芳基烷基C (=0)-、芳基C(=0)-、芳基磺酰基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基C(=0)-、雜環(huán)基C(=0) -、(ReRfN)烷基、(R6RfN)烷基C(=0)-以及(ReRfN)C(=0)-、其中芳基烷基、芳基烷基C(=0) _、雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基烷基C(=0)-的烷基部分各自被一個ReRfN-基團(tuán)任選取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=0)-、芳基C(=0)-和芳基磺?；姆蓟糠?，以及雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基C(=0)-和雜環(huán)基C(=0)-的雜環(huán)基部分被多至三個取代基任選取代，所述取代基各自獨立地選自氰基、鹵素、硝基、被多至5個鹵素任選取代的CV6烷基以及被多至5個鹵素任選取代的C^6烷基; 每一 R2a分別選自氫、CV6烷基、芳基(CH2)n-以及雜芳基(CH2)n-； 每一 R3a分別選自氫和Cu燒基；每一 R3b 分別選自 CV6 烷基、-(CH2)nC(=0) NR4aR' - (CH2)nC (=0) OR5a 以及-(CH2)nC(=0)R6a ； 分別選擇每一 R4aR4bN,其中#和R4b各自分別選自氫、CV6烷基以及芳基(CH2)n-； 每一 R5a分別選自CV6烷基和芳基(CH2)n-； 每一 R6a分別選自CV6烷基和芳基(CH2)n-； X1為C (R2)2，或者X1不存在； Y1選自0(氧)、S(硫)、S(0)、S02以及C(R2)2，條件是當(dāng)X1不存在時，Y1為C(R2)2 ； X2為C (R2)2，或者X2不存在； Y2選自0(氧)、S(硫)、S(0)、S02以及C(R2)2，條件是當(dāng)X2不存在時，Y2為C(R2)2 ； 每一 X3分別選自ΝΗ、0(氧)以及S(硫)； 分別選擇每一 R2，其中R2選自氫、C1^6烷氧基、CV6烷基、芳基、鹵素、羥基、RaRbN -以及被多至5個鹵素任選取代的C^6烷基，或者任意兩個鄰近的R2和與它們連接的碳一起形成稠合的被多至兩個Cu烷基任選取代的三元至六元碳環(huán)；每一 L1分別選自
43.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中每一R1為RlaC (=0)-。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中每一Rla為-CHR2aNHR'
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中每一R2a為CV6烷基；每一 R3b 為-C (=0) OR5 ;以及每一 R5為C16烷基。
46.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中L4為
47.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中L4為
48.如權(quán)利要求4I所述的化合物，其中L4為H
49.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中L4為
50.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中L4為
51.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中L4為
52.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中L4為
53.如權(quán)利要求46至52中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中L5為
54.如權(quán)利要求46至52中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中L5為
55.如權(quán)利要求46至52中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中L5為-(CH=CH)-。
56.如權(quán)利要求46至52中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一 L1為
57.如權(quán)利要求41或56所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有下列通式
58.如權(quán)利要求41或56所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有下列通式
59.如權(quán)利要求41或56所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有下列通式
60.如權(quán)利要求41所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有下列通式
61.如權(quán)利要求41所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有通式Vf的結(jié)構(gòu)
62.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中L^sJT ；Q
63.如權(quán)利要求46至52或62中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一L1為 kl 聲 N*^/KX1 O
64.如權(quán)利要求46至52或62中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一L1為 N-^Yx A^9
65.如權(quán)利要求46至52或62中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中一個L1為KxXJ"瓶另 ，α
66.如權(quán)利要求46至52或62中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中L5為 Γ^Τ^ I八一 α
67.如權(quán)利要求41所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有下列結(jié)構(gòu) IICy^O 人 HN^Ws^OOx^tNΓΛΓΛ ΟγΝΟγΝ ^xNHM==\Mm=Ia rm\CL V'"\mVn^V-nX^
68.藥物組合物，其包含藥物可接受的賦形劑和前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物。
69.治療個體的HCV感染的方法，所述方法包括對所述個體給予有效量的權(quán)利要求I至.67中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求68所述的組合物。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其還包括鑒別患有C型肝炎感染的個體。
71.治療個體的肝纖維化的方法，所述方法包括對所述個體給予有效量的權(quán)利要求I至67中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求68所述的組合物。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其還包括鑒別患有C型肝炎感染的個體。
73.增加患有C型肝炎病毒感染的個體的肝功能的方法，所述方法包括對所述個體給予有效量的權(quán)利要求I至67中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求68所述的組合物。
74.如權(quán)利要求73所述的方法，其還包括鑒別患有C型肝炎感染的個體。
全文摘要
實施方案提供了通式I、II、III、IV或V的化合物以及包括包含題述化合物的藥物組合物在內(nèi)的組合物。實施方案還提供了治療方法，其包括治療C型肝炎病毒感染的方法和治療肝纖維化的方法，所述方法通常包括給予有需要的個體有效量的題述化合物或組合物。
文檔編號A61K31/517GK102791687SQ201080062479
公開日2012年11月21日 申請日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者布萊德·巴克曼, 弗拉迪米爾·塞勒布萊恩尼, 斯科特·D·塞沃特, 約翰·B·尼古拉斯 申請人:英特穆恩公司