專利名稱：：包含純奧利司他的預(yù)混合物的具有抗肥胖活性的藥物組合物和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗肥胖活性的藥物組合物，該藥物組合物在外周起作用并且包含預(yù)混合物以及必要的增稠劑、調(diào)味劑和著色劑，該預(yù)混合物由作為活性成分的純奧利司他(orlistat)和其它成分構(gòu)成，所述其它成分賦予該預(yù)混合物穩(wěn)定性和適宜的物理性質(zhì)，以用于簡單地制備具有便利的劑量靈活性的口服組合物。本發(fā)明還涉及制備所述組合物的方法。
背景技術(shù)：
：在20歲至70歲之間的美國人中，大約三分之一被認為是肥胖的，并且此年齡組別內(nèi)的美國人口的大約一半被認為超重。在其它工業(yè)化國家和在大量的人受西方影響而習慣于富含卡路里的膳食的新興國家，肥胖同樣被認為是日益增長的問題。據(jù)估計，肥胖在西方社會中在高達50%的慢性疾病中起作用，并且在美國對70%的可預(yù)見的死亡負有責任。肥胖和肥胖引起的失調(diào)，造成美國和全世界常見的嚴重的健康問題。身體腹部的肥胖是2型糖尿病最重要的已知風險因素，并且在心血管疾病中代表重要的風險因素。月巴胖是高血壓、動脈硬化、充血性心機能不全、腦血管意外、膽囊炎、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠無呼吸綜合征、諸如多囊卵巢綜合征的生殖失調(diào)、乳癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的公認風險因素，并且肥胖也是一般麻醉后并發(fā)癥的更高發(fā)病率的公認風險因素。同樣，由于上述病變并且對于諸如感染、靜脈曲張、黑棘皮癥、濕疹、運動不耐性、胰島素抵抗、高血壓、高膽固醇血癥、膽結(jié)石、矯形外科損傷和血栓栓塞疾病的變更，肥胖包括共病(comorbility)的嚴重風險。肥胖也是稱為“胰島素抵抗綜合征”或“X綜合征”的這類疾病的風險因素。與肥胖相關(guān)的醫(yī)療服務(wù)的成本是相當可觀的。由于這些因素，對用于設(shè)法減肥的組合物的開發(fā)是具有重大商業(yè)利益的主題。一些體重控制方法包括食欲抑制劑、降低卡路里的飲食、運動計劃、手術(shù)操作等等。已開發(fā)出多種體重控制組合物；這些產(chǎn)品所期望的特性包括無不期望的副作用、高效率、便利的劑量率和低成本。所開發(fā)的用于治療肥胖的藥物可能具有不期望的副作用，僅在醫(yī)學監(jiān)督下可得，并且會相對昂貴。諸如那些具有高纖維含量的其它產(chǎn)品可能為了有效而需要大而不便的劑量。抑制膳食中脂類的消化和/或代謝的一種方法已是給予易于聯(lián)結(jié)脂類或綁架(kidnapping)脂類的非吸收性物質(zhì)。抑制膳食脂類的消化和/或代謝的另一方法是使用抑制脂類消化所必需的某些酶的活性的化合物。抑制胰脂肪酶的作用的聚合物描述于專利US3.923.976中。其它脂肪酶抑制劑包括利普司他汀(Iipstatin)和奧利司他(orlistat)。后者又名(-)四氫化利普司他汀或THL,并且它是毒三素鏈霉菌(Streptomycestoxytricini)所分泌的天然產(chǎn)物的衍生物。已發(fā)現(xiàn)，此類化合物兼具抵抗諸如舌脂肪酶、胰脂肪酶、胃脂肪酶和羧基酯脂肪酶的不同脂肪酶的體外活性和體內(nèi)活性。被定義為胰脂肪酶抑制劑和抗肥胖藥劑(默克索引XIII版)的(_)四氫化利普司他汀或奧利司他(96829-58-2)已在若干專利中被提及,包括授予HoffmanLaRoche的歐洲專利EP129748(US4.598.089/1986)，其等同于阿根廷專利NAR233.709;美國專利US6.004.996，其等同于阿根廷專利AR10.704B2;及其它。奧利司他的治療效果通過在胃脂肪酶和胰脂肪酶內(nèi)的絲氨酸的活性位點上形成共價鍵而發(fā)生在胃脘內(nèi)和小腸內(nèi)，所述共價鍵的形成阻斷易吸收的脂肪或游離脂肪酸和甘油單酯的水解。已證明，奧利司他的吸收是極小值，并且該效果是局部性而非全身性的。已推薦伴隨每一頓主餐(包括早餐)120mg劑量的奧利司他。還已推薦使其與提供小于30%的源自脂肪的總卡路里的膳食聯(lián)合，以便減少不利的胃腸效應(yīng)。觀察到的不利的胃腸效應(yīng)與㈠四氫化利普司他汀阻止脂肪吸收的能力相關(guān)。這些特別包括與脂肪含量攝入相關(guān)聯(lián)的脂肪排泄物和大便失禁。此類繼發(fā)效應(yīng)經(jīng)常導(dǎo)致患者中止治療。特別是當藥物形式不能被分份并且醫(yī)生被阻止提供另一更靈活的替代劑量時。自奧利司他的發(fā)現(xiàn)以來，僅存在一種口服藥物形式，即膠囊，并且僅有對于其在人類醫(yī)藥中的治療應(yīng)用可用的120mg的一種商品化濃度。在2007年，F(xiàn)DA批準了同樣是膠囊形式的第一個藥物產(chǎn)品，其組成包括60mg奧利司他，并且其在根據(jù)每個患者的情況和攝食習慣靈活調(diào)整他們所需的劑量方面代表重要的進展。在2009年，膠囊形式的60mg奧利司他也被批準為OTC產(chǎn)品。已經(jīng)證明，生產(chǎn)以丸劑的形式包含奧利司他的口服藥物形式并不容易，并且技術(shù)文獻中強調(diào)了這一點。僅存在含有120或60mg奧利司他的膠囊。此情況也會限制某些患者可能需要的劑量靈活性。在技術(shù)上，文獻提及(_)四氫化利普司他汀的一些特征，所述特征產(chǎn)生用于制備其它口服藥物形式的實際缺點。a)(-)四氫化利普司他汀是具有低熔點43°C的物質(zhì)(默克索引XIII版)。b)(-)其易受水解和熱降解的影響。特別是在濕潤環(huán)境中和在高于35°C的溫度下，包括在干燥環(huán)境中(US6.004.996)。c)文獻US6.004.996強調(diào)，由于在片劑的制備過程中或在封裝過程中的粘附問題，所以不能利用常規(guī)的濕法造粒法容易地形成片劑或膠囊。因此，技術(shù)解決方案已優(yōu)選地針對特異地制備膠囊。專利US6.004.996描述了含有奧利司他連同其它可接受成分的顆粒劑或丸劑的制備，以用于獲得可用于制備膠囊的O.25mm至2mm的顆粒。所述的可選方案有可能克服奧利司他的穩(wěn)定性的難題。然而，觀察到以下事實i)利用文獻US6.004.996中所述的方法獲得丸劑需要7步操作和在必須低于35°C的溫度下在帶有進氣口的流化床(AeromaticMP-I)上的干燥階段。ii)其僅允許制備單劑量膠囊型藥物組合物，而對于患者和處方醫(yī)生而言具有低的劑量靈活性。iii)制備丸劑涉及工業(yè)方法，這意味著利用不同于正常用于制備藥物形式的那些設(shè)備的各種特定的設(shè)備。iv)因為制備丸劑需要不同的階段和特殊的設(shè)備，其產(chǎn)生除藥物形式的工業(yè)制備之外的額外成本。另一種試圖減少現(xiàn)有技術(shù)的缺陷的方法描述于授予HoffmannLaRoche的專利US6.703.369(9-3-2004)(等同于阿根廷申請AR025609A1(4-12-2002))中，其中提供包含奧利司他和至少一種多元醇脂肪酸酯的藥物組合物，該多元醇脂肪酸酯具有高于37°C的熔點并且其中該脂肪酸具有十二個或更多的原子。該組合物包含對應(yīng)于甘油三月桂酸酯(PF46-47°C)、甘油三十四酸酯(PF56-57°C)、甘油三棕櫚酸酯((PF68°C)、甘油三硬脂酸酯(PF71-73°C)的組的至少一種多元醇的重酸酯，或諸如甘油一月桂酸酯(PF63°C)、甘油單肉豆蘧酸酯(PF69-70°C)、甘油一棕櫚酸酯(PF63-680C)的甘油單酯。由于所提及的組分的性質(zhì)，在適當時候，所主張的組合物的制備需要以下類型的操作-加熱至57-63°C-隨后冷卻至室溫。-加熱至39°C不少于4小時-在惰性環(huán)境中操作。-(在_80°C下)使用干冰或氮冷研磨換言之，若干階段需要超過50°C的高溫。然而，根據(jù)由此專利的相同作者公開的文獻內(nèi)容，奧利司他在超過35°C時發(fā)生水解和熱降解(US專利6.004.996；StalderHenri,SchneiderPierre,GottfriedOesterhelt;iiTetrahydrolipstatin:ThermalandHydrolyticDegradation(四氫化利普司他汀:熱降解和水解)”，HelveticaChimicaActa;73(1990);1022-1035頁)。因此，仍然需要制備用于治療肥胖的藥物組合物，從而有可能調(diào)節(jié)奧利司他的給藥劑量，并且其也是通過簡單和經(jīng)濟的方法制備的，而不經(jīng)由活性奧利司他化合物的降解而產(chǎn)生損失。發(fā)明概述本發(fā)明的主要目的是提供預(yù)混合物，其含有作為活性成分的純奧利司他(非丸齊IJ)和使得有可能制備針對調(diào)節(jié)奧利司他的給藥劑量的藥物組合物的其它成分。藥物組合物可以是包含總共120mg或60mg奧利司他并且具有單槽或雙槽的一類片劑，或是以藥囊或雙室藥囊形式提供的用于口服懸浮液的粉末。這兩種藥物組合物均可選擇地提供根據(jù)患者的需要和/或被咨詢的醫(yī)生的建議而給予可變劑量的(_)四氫化利普司他汀的可能性。這兩種組合物(片劑和用于口服懸浮液的粉末)均易于由所提及的預(yù)混合物制備。本發(fā)明的目的是提供具有劑量靈活性的藥物組合物，該藥物組合物有可能容易地調(diào)整劑量以適應(yīng)患者，從而使通常與膠囊形式的奧利司他丸劑的使用相關(guān)聯(lián)的副作用(胃腸脹氣、脂肪痢等等)減至最小。在很多情況下的負作用使患者有必要中斷治療。這樣的劑量靈活性是包含固定劑量的奧利司他丸劑的膠囊所缺少的。本發(fā)明的另一目的是提供用于工業(yè)應(yīng)用的簡單方法，其不需要用于相當不可溶的活性成分的工業(yè)包衣的任何特殊設(shè)備或工廠。該方法有可能獲得具有令人滿意的藥學技術(shù)特性的預(yù)混合物以用于后續(xù)制備片劑甚至用于口服用途的其它藥物形式。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及刻槽片劑(groovedtablets)或含有用于懸浮液的粉末的藥囊形式的口服藥物組合物，其包含(_)四氫化利普司他汀或奧利司他，并且其允許醫(yī)生或患者根據(jù)每一個體的獨特情況和攝食習慣采用更靈活的劑量，這與市售的膠囊型藥物形式相反，市售的膠囊型藥物形式僅允許提供存在于其中的(_)四氫化利普司他汀的所含總量，而非分份的劑量。已在實驗的基礎(chǔ)上證明，有可能特別制備如相應(yīng)實施例中所述地包含奧利司他的片劑、刻槽片劑和含有用于懸浮液的粉末的藥囊，而無需在制備藥物組合物之前使用工業(yè)操作，所述工業(yè)操作意味著包衣、造粒和/或擠出所述片劑和藥囊中所含的活性成分(奧利司他)。迄今為止，商業(yè)化的藥物形式(膠囊)必須按照它們所包含的活性成分((_)四氫化利普司他汀)的便利的造粒、擠出或包衣來制備。通常，如技術(shù)文獻(包括專利文獻)中所提及的，包衣或造粒操作的特征在于以下方面a)它們針對活性成分進行。它們已在不同的專利(US6.004.996)中被提及；b)它們需要特定的設(shè)備和工廠；c)它們意味著不同的工業(yè)階段。隨后，由被包衣的奧利司他或奧利司他丸劑開始，通常使用制藥工業(yè)典型的標準設(shè)備和工廠來制備用于治療應(yīng)用的藥物產(chǎn)品(膠囊)。然而，本發(fā)明的藥物組合物是通過簡單的工業(yè)應(yīng)用方法制備的，該方法不需要用于相當不可溶的活性成分的工業(yè)包衣的任何特殊設(shè)備和工廠。該方法有可能獲得令人滿意的藥學技術(shù)特性的預(yù)混合物以用于后續(xù)制備片劑乃至用于口服用途的其它藥物形式。同樣，用于制備包含奧利司他和其它成分的預(yù)混合物的該方法快得多并且經(jīng)濟得多。有可能由本發(fā)明的預(yù)混合物無差別地制備片劑和用于懸浮液的粉末兩者。作為本發(fā)明的目的的藥物組合物可含有60mg或120mg奧利司他，并且其是可分份的。由本發(fā)明的藥物組合物提供的劑量靈活性是新的，并且對醫(yī)生特別有用，因為它可以容易地調(diào)節(jié)每個患者需要的劑量。對患者而言，它是經(jīng)濟方便的，因為利用刻槽的多劑量片劑型的一種單一的藥物組合物，患者可以實現(xiàn)醫(yī)生所指示的劑量變化，這是患者可能需要的，以便將通常與奧利司他的使用相關(guān)聯(lián)的副作用減至最小。此靈活性在市售的單劑量膠囊中不明顯。因此,例如:I)利用包含120mg奧利司他的片劑，其為:a)單刻槽(sinRleRrooved):患者有2個劑量選擇120和60mg。b)雙刻槽(doubleRrooved):患者有3個劑量選擇120、80和40mg。2)利用包含60mg奧利司他的片劑，其為:a)單刻槽:患者有2個劑量選擇60和30mg。b)雙刻槽:患者有3個劑量選擇60、40和20mg。3)含有包含60或120mg奧利司他的用于口服懸浮液的粉末的藥囊也允許在水中懸浮后分份。同樣，此類藥囊可以分室，從而有助于擴展劑量靈活性；例如，含有120mg奧利司他的分室藥囊允許2個劑量，每個60mg;包含60mg的分室藥囊允許2個劑量，每個30mg，或一個60mg劑量。令人驚訝的是，已在實驗基礎(chǔ)上驗證，含有純活性成分形式(非丸劑)的奧利司他的特定的預(yù)混合物有可能以刻槽片劑以及用于懸浮液的粉末的形式簡單地制備用于口服用途的單劑量或多劑量藥物組合物。利用此預(yù)混合物，足以接著添加現(xiàn)有技術(shù)中已知的成分以制備每一種藥物形式。例如包衣和著色成分用于片劑或懸浮液，著色和調(diào)味劑用于口服懸浮液粉末藥物形式。遠非限制性的，本發(fā)明優(yōu)選的特定預(yù)混合物含有以下成分純活性成分形式的奧利司他；微晶纖維素型的稀釋劑物質(zhì)；用于改善粉末混合物的流動乳糖一水合物型的的物質(zhì)；十二烷基硫酸鈉型的表面活性劑物質(zhì)；用于促進預(yù)混合物的成分的混合的膠態(tài)無水二氧化硅型的物質(zhì)；硬脂酰延胡索酸鈉型的潤滑物質(zhì)；用于在水的存在下幫助最終藥物組合物的成分的破碎和分散的羧甲基淀粉型的物質(zhì)；通過在其中并入增稠劑、調(diào)味劑和著色劑而賦予預(yù)混合物適宜的物理性質(zhì)以用于簡單地制備用于口服用途的藥物組合物的成分。優(yōu)選地，微晶纖維素型的稀釋劑物質(zhì)選自包括微晶纖維素、粉末纖維素、改性纖維素、網(wǎng)狀羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、共處理微晶纖維素的組。優(yōu)選地，用于改善粉末混合物的流動的乳糖一水合物型的物質(zhì)選自包括乳糖、乳糖一水合物、共處理乳糖的組。優(yōu)選地，十二烷基硫酸鈉型的表面活性劑物質(zhì)選自包括十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉的組。優(yōu)選地，用于促進預(yù)混合物的成分的混合的膠態(tài)無水二氧化硅型的物質(zhì)選自包括膠態(tài)無水二氧化硅、疏水膠態(tài)二氧化硅的組。優(yōu)選地，用于在水的存在下幫助最終藥物組合物的成分的破碎和分散的羧甲基淀粉型的物質(zhì)選自包括羧甲基淀粉、淀粉和改性淀粉的組。優(yōu)選地，硬脂酰延胡索酸鈉型的潤滑物質(zhì)選自包括硬脂酰延胡索酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸的組。優(yōu)選地，除了純活性成分形式的奧利司他之外，預(yù)混合物還包含-總預(yù)混合物的大約27重量％至47重量％的微晶纖維素；-總預(yù)混合物的大約30重量％至50重量％的乳糖一水合物；-總預(yù)混合物的大約O.5重量％至3重量％的十二烷基硫酸鈉；-總預(yù)混合物的大約O.5重量％至3重量％的膠態(tài)無水二氧化硅；-總預(yù)混合物的大約I重量％至4重量％的羧甲基淀粉；-總預(yù)混合物的大約O.5重量％至3重量％的硬脂酰延胡索酸鈉。更優(yōu)選地，除了純活性成分形式的奧利司他之外，預(yù)混合物還包含-預(yù)混合物的總量的大約37.5重量％的微晶纖維素；-預(yù)混合物的總量的大約40.75重量％的乳糖一水合物；-預(yù)混合物的總量的大約I.5重量％的十二烷基硫酸鈉；-預(yù)混合物的總量的大約I.25重量％的膠態(tài)無水二氧化硅；-預(yù)混合物的總量的大約2.5重量％的羧甲基淀粉；-預(yù)混合物的總量的大約I.5%的硬脂酰延胡索酸鈉。除了預(yù)混合物之外，藥物組合物還包含增稠劑、調(diào)味劑和防腐劑、類似糖精鈉的甜味劑和諸如喹啉黃和食用綠S(Sgreen)的必要的著色劑；以及包衣劑。以下香精可被用作調(diào)味劑薄荷、櫻桃或洋茴香、香草、蘋果和檸檬。以上所提及的固體混合物中的每一種成分的特有性質(zhì)是制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
公知的，諸如稀釋劑、結(jié)合劑、崩解劑、表面活性劑等等。然而，因為混合物作為整體產(chǎn)生具有適宜和便利的物理性質(zhì)以用于制備所主張的口服藥物組合物的純奧利司他的混合物，因此該混合物提供新穎性和實用的優(yōu)點。本發(fā)明還涉及用于制備包含純奧利司他的預(yù)混合物的組合物的方法。預(yù)混合物的制備需要優(yōu)選地通過813微米的篩網(wǎng)預(yù)先篩分各成分——微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、純奧利司他、噴霧干燥的乳糖、膠態(tài)無水二氧化硅和羧甲基淀粉，并且在相對濕度水平低于40%的環(huán)境中，在合適的混合器中將它們混合30至60分鐘。通過813微米篩網(wǎng)篩分硬脂酰延胡索酸鈉并且將它和其它成分一起添加至混合器?；旌现辽?分鐘以獲得預(yù)混合物，其中后者的物理性質(zhì)實際上缺少純奧利司他特有的鋪展性。優(yōu)選地，在相對濕度水平低于40%的環(huán)境中并在低于35°C的溫度下干法制備該預(yù)混合物。最終，可將預(yù)混合物保存在氣密容器中，直到后來制備相應(yīng)的藥物組合物。通過預(yù)混合物的組合物，有可能制備片劑和用于口服懸浮液的粉末。在片劑的情況下，將包含純奧利司他的散裝預(yù)混合物在合適的壓縮機中壓縮，以便獲得片劑，并且隨后將片劑用期望顏色的包衣懸浮液進行包衣。在用于口服懸浮液的粉末的情況下，向預(yù)混合物添加預(yù)先篩分的調(diào)味劑和甜味齊U，并且制備藥囊劑量。還已確定，以下條件是優(yōu)選的I)純奧利司他的含量優(yōu)選小于預(yù)混合物總重量的20重量％，并且最優(yōu)選在12%與17%之間；2)操作優(yōu)選在最高為35°C的溫度下進行，最優(yōu)選低于30°C；3)組分的混合物優(yōu)選在干燥環(huán)境中制備。由于水的存在會需要后續(xù)的干燥，這會影響活性成分的穩(wěn)定性和預(yù)混合物的物理特性。用于制備本發(fā)明的組合物的方法提供以下優(yōu)于其它已知方法的優(yōu)點I)它使用純活性成分形式的奧利司他；2)它克服了由用于制備口服組合物的奧利司他的低熔點和粘附性引起的技術(shù)缺陷；3)它比需要預(yù)先將活性成分轉(zhuǎn)化成丸劑或?qū)ζ溥M行包衣的其它選擇更經(jīng)濟，并且包含更少的步驟，因而不那么昂貴；4)在工業(yè)水平上，它不需要用于造粒、擠出或包衣奧利司他的工廠的特殊設(shè)備；5)藥物組合物是利用在整個制藥工業(yè)中已經(jīng)存在的簡單的設(shè)備和工廠制備的；6)所有操作都在低于奧利司他的熔點的溫度下進行，從而避免它的部分水解和可能的熱降解；7)對于患者而言，由包含奧利司他的預(yù)混合物制備的組合物比包含為一個單劑量而設(shè)計的奧利司他丸劑的膠囊提供更大的劑量靈活性。總而言之，利用以上提及的預(yù)混合物，有可能制備用于口服用途的藥物組合物，其具有工藝簡單形式的便利的劑量靈活性，例如用于口服懸浮液的單劑量或多劑量粉末，或者，在其組成中包含60mg或120mg純奧利司他的刻槽片劑。這些組合物滿足含量均勻性和穩(wěn)定性的必需的要求。利用包含奧利司他的預(yù)混合物制備膠囊也是可行的；但是，由于它對于患者而言缺乏劑量靈活性，所以較少被關(guān)注。以下實施例(絕非限制性的)例示如何將本發(fā)明投入實踐。實施例實施例I:用于制備每單位包含60mR奧利司他的藥物組合物的預(yù)混合物的制備步驟:A)使用813微米篩網(wǎng)，在QuadroComillMod197S錐形篩磨機等等中篩分以下成分微晶纖維素375.00g十二烷基硫酸鈉15.00g奧利司他150.00g乳糖一水合物407.50g膠態(tài)無水二氧化硅12.50g羧甲基淀粉25.00g添加至帶有FGS型附屬設(shè)備和同等的錐形混合機的ErwekaAMD電動機型5V1M回轉(zhuǎn)篩。B)混合30分鐘。C)在相同條件下篩分并且向錐形混合機加入硬脂酰延胡索酸鈉(PRUV)15.OOgD)混合5分鐘。E)將混合物保存在氣密容器中。-以上提及的奧利司他的量(如有必要)必須根據(jù)活性成分的名稱(title)而調(diào)難iF.O-獲得Ikg的預(yù)混合物。-獲得的散裝預(yù)混合物(Ikg)可以無差別地應(yīng)用于制備刻槽的、包衣的片劑或用于口服懸浮液的粉末。-可制備大約2500單位，每一單位包含60mg奧利司他。實施例2:包含60mg奧利司他的刻槽的、包衣的片劑的制備步驟:A)肓接壓縮將實施例I中制備的奧利司他和其它成分的散裝混合物在裝有6個沖孔工具并且?guī)в蠥utosetHITECH的RivaPiccolaModelB_2旋轉(zhuǎn)式壓縮機或類似的壓縮機中壓縮至400mg的理論重量。-獲得具有以下特性的片劑a)重量:>平均重量=4OOmg(39O-4IOmg)>測量設(shè)備帶有LCP45打印機的MettlerToledoAB204-S天平b)硬度15_25Sc測量設(shè)備ERWEKA型TBH30MD硬度計c)脆度小于O.5%測量設(shè)備藥物脆度設(shè)備d)崩解37°C下在水中小于10分鐘。測量設(shè)備AVIC崩解設(shè)備>在合適的容器中整理篩分的片劑。B)包衣I)彩色包衣懸浮液的制備將以下物質(zhì)添加至具有合適的容量并且裝有Heidolph型RZRI機械攪拌器的不銹鋼容器或類似容器中純水330.OOg在確保形成渦流的速度下開始攪拌。添加以下物質(zhì)，并且在使漂浮的粉末最小化且確保分散的速度下在渦流內(nèi)部持續(xù)攪拌乳糖一水合物18.00g羥丙甲纖維素18.00g二乙酸甘油釀4.50g二氧化鈦4.50g維持有力的攪拌5分鐘。降低攪拌速度直到消除渦流。維持攪拌直到分散完全。懸浮液必須在被制備的24小時以內(nèi)使用。2)核包衣然后使用Binks460噴槍在RamaCotamodelNR18盤涂層系統(tǒng)或類似系統(tǒng)中對核進行包衣。在片劑上涂敷彩色包衣懸浮液。在整個操作過程中，核的溫度不應(yīng)超過35°C。在帶有聚乙烯袋的合適的容器中整理片劑。C)糖理將片劑放置在以下類型的泡罩包裝中PVC250微米/PVDC60g/m2-鋁獲得大約2500個片劑，每個片劑包含60mg奧利司他。實施例3:每單位含有60mg奧利司他的單劑暈藥囊中的用于口服懸浮液的粉末的制備步驟:I)根據(jù)實施例I制備包含以下成分的散裝預(yù)混合物或奧利司他微晶纖維素37,00g十二烷基硫酸鈉15.00g奧利司他150.00g乳糖一水合物407.50g膠態(tài)無水二氧化桂12.50g羧甲基淀粉25.00g硬脂酰延胡索酸鈉15.00g2)使用813微米篩網(wǎng)在QuadroComill197S錐形篩磨機中分別篩分糖精鈉125.00g海藻酸鈉625.00g蘋果香精75.00g酸橙香精81.75g喹啉黃2.50g食用綠S0.125g顆粒狀甘露醇6840.625g將來自步驟I和步驟2的兩種粉末混合物均添加至帶有FGS型附屬設(shè)備和錐形混合機的ErwekaAMD電動機型5V1M回轉(zhuǎn)篩或類似的裝置。3)混合20分鐘。4)單劑暈藥囊的分份和包裝:在適當溫度下的潮濕環(huán)境中，使用以下物質(zhì)在配比計量機中將Rovema型藥囊等分份等箔83g/m2+Pe40μ晶體(三倍箔)然后根據(jù)以下規(guī)格進行包裝-理論填充重量3500mg-最大容許個體重量3675mg-最小容許個體重量3325mg獲得大約2500個單劑量藥囊以用于口服懸浮液，每個藥囊包含60mg奧利司他。實施例4:用于制備每單位包含120mR的奧利司他的藥物形式的預(yù)混合物的制備-根據(jù)實施例I制備預(yù)混合物。-根據(jù)名稱修正奧利司他的量。-獲得Ikg的預(yù)混合物。-獲得的預(yù)混合物可無差別地應(yīng)用于制備刻槽的、包衣的片劑或用于懸浮液的粉末。-獲得大約1250單位，每單位含有120mg奧利司他。_7]實施例5:包含120mR奧利司他的刻槽、包衣片劑的制備步驟:I)官梓壓縮:將根據(jù)實施例4和I的奧利司他和其它成分的預(yù)混合物在裝有6個沖孔元件并且?guī)в蠥utosetHITECH等等的RivaPiccolaModelB-2旋轉(zhuǎn)式壓縮機中壓縮至800mg的理論重量。獲得具有以下參數(shù)的刻槽片劑a)重量:>平均重量800mg(780-820mg)測量設(shè)備帶有LCP4打印機的MettlerToledoAB204-S天平b)硬度22_28Sc測量設(shè)備ERWEKA型TBH30MD硬度計c)脆度小于O.5%測量設(shè)備藥物脆度設(shè)備d)崩解37°C下在水中少于10分鐘。測量設(shè)備AVIC崩解設(shè)備。在帶有聚乙烯袋的合適的容器中整理篩分的片劑。2)彩色包衣懸浮液的制備將以下物質(zhì)添加至具有合適的容量并且裝有Heidolph型RZRI機械攪拌器的不銹鋼容器或類似容器中純水330.OOg在確保形成渦流的速度下攪拌的同時添加以下物質(zhì)，以減少漂浮的粉末并且確保其均勻分散乳糖一水合物18.00g羥丙甲纖維素18.00g三乙酰甘油酯4.50g二氧化鈦4.50g維持有力的攪拌5分鐘。然后降低攪拌并且保持直至全部分散。包衣懸浮液在被制備的24小時以內(nèi)使用。3)包衣所得片劑:使用Binks460噴槍在盤涂層系統(tǒng)(RamaCotamodelNR18)中進行包衣。制備待包衣的片劑并且將其保存在低于35°C的溫度下。4)將獲得的包衣片劑包裝在由250微米PVC箔/PVDC60g/m2鋁制成的泡罩中。獲得大約1250個刻槽片劑，其具有800mg的平均重量和120mg奧利司他的含量。溶解譜的評價在獲得的含有120mg奧利司他的刻槽片劑(E-007)和一批用作基準的膠囊(賽尼可(Xenical)膠囊批次M1255-到期日08/2008)之間測定溶解譜。測定是根據(jù)標題為“藥物產(chǎn)品的溶解方法”-FDA的指南進行的。材料與方法儀器2(葉片，USP);75rpm介質(zhì)緩沖液pH=6.0;900ml取樣時間10、20、30、45和60分鐘取樣體積IOml(采用靜止介質(zhì))定量HPLC結(jié)果:奧利司他120mgCoRE-007_時間(分鐘)_%溶解_CV%_10612.320772.03084I945901.660931.3賽尼可CpsL-M1255_時間(分鐘)_%溶解_CV%_10487.120722.830821.945901.860941.9實施例6:在每個藥囊中包含120mg奧利司他的單劑量藥囊中的用于口服懸浮液的粉末的制備步驟:I)制備總共8.750kg的根據(jù)實施例3的奧利司他和其它成分的混合物，該混合物含有150g奧利司他。2)在單劑量藥囊中分份和包裝在受控的溫度和濕度環(huán)境中，在配比計量機中將以下原料以藥囊形式分份(Rovema)箔86g/m2+Pe40μ晶體(三倍箔)獲得總共1250個單劑量藥囊，每個藥囊含有120mg奧利司他。實施例7雙室藥囊中的用于口服懸浮液的粉末的制備它們以與實施例3和6相似的方式制備，各含有總共60mg和120mg奧利司他。在這兩種情況下，在由與各個實施例中所提及相同的原料制成的雙室藥囊中將獲得的粉末混合物分份和包裝。獲得的雙室藥囊分別提供選擇采用60或30mg劑量、或120或60mg劑量的奧利司他的可能性。實施例8根據(jù)實施例3和6的方法，其中更換在各情況下提及的調(diào)味劑，并且每一單劑量藥囊包含39.92mg的三氯鹿糖、50mg的草莓香精、37.5mg的薄荷香精和15mg的掩蓋性調(diào)味料。實施例9根據(jù)實施例3和6的方法，其中更換在各情況下提及的調(diào)味劑，并且每一單劑量藥囊包含93.Omg的巧克力香精；199mg的奶油香精和307.8mg的可可。實施例10:用于口服懸浮液的多劑量粉末的制備將根據(jù)實施例6制備并且具有600mg奧利司他的當量含量的35g的粉末混合物包裝在300ml容量的聚丙烯瓶中。當隨后用250ml水重組并且保存在低溫下時，其被證明具有適宜的藥物穩(wěn)定性和便利的劑量靈活性。其中，每12.5ml包含30mg當量的奧利司他。試驗對先前已接受膠囊中的奧利司他丸劑的治療為8個月的平均時間的55位男女患者進行研究。隨后并且根據(jù)每種情況利用120和240mg/天的劑量的純奧利司他片劑治療所述患者。結(jié)果顯示，63%的患者具有與利用奧利司他膠囊的治療相等的耐受性，而37%顯示對奧利司他片劑的更大耐受性。同樣63%的患者更愿意選擇片劑而不是膠囊。在本文中，已在說明書中描述了本發(fā)明的原理、優(yōu)選的類型和做法。然而，不應(yīng)認為本文主張保護的本發(fā)明限于所描述的特殊形式，因為它們應(yīng)當被認為是說明性而非限制性的。在不脫離本發(fā)明的精神的情況下，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員做出變化和更改。權(quán)利要求1.在外周起作用的具有抗肥胖活性的藥物組合物，其特征在于，其包含低粘附力的預(yù)混合物，所述預(yù)混合物由以下物質(zhì)構(gòu)成純活性成分形式的奧利司他；微晶纖維素型的稀釋劑物質(zhì)；用于改善粉末混合物的流動的乳糖一水合物型的物質(zhì)；十二烷基硫酸納型的表面活性劑物質(zhì)；用于促進預(yù)混合物的成分的混合的膠態(tài)硅酐型的物質(zhì)；延胡索酸硬脂酰鈉型的潤滑物質(zhì)；用于在水的存在下幫助最終藥物組合物的成分的破碎和分散的羧甲基淀粉型的物質(zhì)；通過在其中并入增稠劑、調(diào)味劑和著色劑而賦予預(yù)混合物適宜的物理性質(zhì)以用于簡單地制備用于口服用途的藥物組合物的成分。2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，其以刻槽片劑或用于懸浮液的粉末的形式提供劑量靈活性。3.如權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述微晶纖維素型的稀釋劑物質(zhì)選自包括微晶纖維素、粉末纖維素、改性纖維素、網(wǎng)狀羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素和共處理微晶纖維素的組。4.如權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述用于改善粉末流動的乳糖一水合物型的物質(zhì)選自包括乳糖、乳糖一水合物和共處理乳糖的組。5.如權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述十二烷基硫酸鈉型的表面活性劑物質(zhì)選自包括十二烷基硫酸鈉和多庫酯鈉的組。6.如權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述用于促進預(yù)混合物的成分的混合的膠態(tài)無水二氧化硅型的物質(zhì)選自包括膠態(tài)無水二氧化硅和疏水膠態(tài)二氧化硅的組。7.如權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述用于在水的存在下幫助最終藥物組合物的成分的破碎和分散的羧甲基淀粉型的物質(zhì)選自包括羧甲基淀粉、淀粉和改性淀粉的組。8.如權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述硬脂酰延胡索酸鈉型的潤滑劑物質(zhì)選自包括硬脂酰延胡索酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅和硬脂酸的組。9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其包含純活性成分形式的奧利司他；微晶纖維素；乳糖一水合物；十_■燒基硫酸納；膠態(tài)無水二氧化硅；竣甲基淀粉；和硬脂酰延胡索酸鈉。10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，除了純活性成分形式的奧利司他之夕卜，所述預(yù)混合物還包含所述預(yù)混合物的總量的大約27重量％至47重量％的微晶纖維素；所述預(yù)混合物的總量的大約30重量％至50重量％的乳糖一水合物；所述預(yù)混合物的總量的大約O.5重量％至3重量％的十二烷基硫酸鈉；所述預(yù)混合物的總量的大約O.5重量％至3重量％的膠態(tài)無水二氧化硅；所述預(yù)混合物的總量的大約I重量％至4重量％的羧甲基淀粉；所述預(yù)混合物的總量的大約O.5%至3%的硬脂酰延胡索酸鈉。11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，除了純奧利司他之外，所述預(yù)混合物還包含所述預(yù)混合物的總量的大約37.5重量％的微晶纖維素；所述預(yù)混合物的總量的大約40.75重量％的乳糖一水合物；所述預(yù)混合物的總量的大約I.5重量％的十二烷基硫酸鈉；所述預(yù)混合物的總量的大約I.25重量％的膠態(tài)無水二氧化硅；所述預(yù)混合物的總量的大約2.5重量％的羧甲基淀粉；和所述預(yù)混合物的總量的大約I.5%的硬脂酰延胡索酸鈉。12.如前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，除了所述預(yù)混合物之外，其還包含選自海藻酸鈉、黃原膠、阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、瓜爾膠、甲基纖維素的增稠和懸浮劑；甘露醇纖維素衍生物作為稀釋劑；選自糖精、環(huán)拉酸鹽(cyclamate)、丁磺氨鉀(acesulfamepotassium)、三氯鹿糖、脫苦劑(debitter)、索馬甜(taumatine)、山梨糖醇、乳糖醇、蘋果香精、酸橙香精、檸檬香精、檸檬酸、巧克力和奶油香精的調(diào)味劑；以及選自喹啉黃、食用綠S、亮藍和誘惑紅的著色劑。13.如前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述預(yù)混合物中的奧利司他含量小于物質(zhì)的總重量的20%，優(yōu)選在12%至17%之間。14.如權(quán)利要求I至11中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其是包含120mg奧利司他的刻槽片劑的形式。15.如權(quán)利要求I至11中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其是包含60mg奧利司他的刻槽片劑的形式。16.如權(quán)利要求I至11中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其是包含120mg奧利司他的雙刻槽片劑的形式。17.如權(quán)利要求I至11中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其是包含60mg奧利司他的雙刻槽片劑的形式。18.如權(quán)利要求I至12中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其是粉末的形式，所述粉末通過分散在水中而用于臨時制備，并且其組成為每單位劑量包含60mg奧利司他。19.如權(quán)利要求I至12中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，其是粉末的形式，所述粉末通過分散在水中而用于臨時制備懸浮液，并且其組成為每單位劑量包含120mg奧利司他。20.如權(quán)利要求18和19中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，用于懸浮液的粉末組合物被包裝在鋁-鋁雙室藥囊中，并且提供更大的劑量靈活性。21.如權(quán)利要求I至12中任一項所述的多劑量藥物組合物，其特征在于，其是粉末的形式，所述粉末通過分散在水中而用于制備懸浮液，所述懸浮液包含多個含有60mg奧利司他的劑量單位。22.用于制備用于權(quán)利要求I至21中任一項所述的組合物的預(yù)混合物組合物的方法，其特征在于，其包含通過813微米篩網(wǎng)篩分并且向合適的混合器加入微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、奧利司他、噴霧干燥的乳糖、膠態(tài)無水二氧化硅和羧甲基淀粉；混合至少30分鐘；通過813微米篩網(wǎng)篩分硬脂酰延胡索酸鈉并且與其它成分一起加入至所述混合器；混合至少5分鐘；以獲得具有實際上缺乏純奧利司他的特有的鋪展性的物理性能的預(yù)混合物。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述預(yù)混合物是在相對濕度水平低于40%的環(huán)境中并且在低于35°C的溫度下干法制備的。24.用于制備刻槽包衣片劑的方法，其特征在于，將通過權(quán)利要求22和23所述的方法獲得的所述預(yù)混合物直接壓縮；并且隨后對獲得的片劑進行包衣。25.用于制備用于口服用途的粉末的形式的組合物的方法，其特征在于，向通過如權(quán)利要求22和23所述的方法獲得的預(yù)混合物添加調(diào)味劑、增稠劑、著色劑和香精；在相對濕度水平低于40%的環(huán)境中并且在低于35°C的溫度下將其分份和包裝。全文摘要本發(fā)明提供在外周起作用的具有抗肥胖活性的藥物組合物，其包含預(yù)混合物和任選地必要的增稠劑、調(diào)味劑和著色劑，所述預(yù)混合物由作為活性成分的純奧利司他(orlistat)和其它成分構(gòu)成，所述其它成分賦予所述預(yù)混合物穩(wěn)定性和適宜的物理性質(zhì)，以用于簡單地制備具有便利的劑量靈活性的用于口服用途的組合物。本發(fā)明還提供用于制備所述組合物的方法。所述預(yù)混合物中的奧利司他含量小于物質(zhì)的總重量的20%，優(yōu)選在12%至17%之間。所述藥物組合物可由所述預(yù)混合物無差別地配制成刻槽片劑和用于懸浮液的粉末兩者。文檔編號A61K9/16GK102740831SQ201080062683公開日2012年10月17日申請日期2010年2月1日優(yōu)先權(quán)日2010年2月1日發(fā)明者馬里奧·阿蒂略·洛斯申請人:伊斯特布蘭德控股有限公司,萊博瑞特瑞歐斯巴戈公司