專利名稱：新的(雜環(huán)/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(雜環(huán)/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍 ...的制作方法
新的(雜環(huán)/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(雜環(huán)/
稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作為P75抑
制劑的用途本發(fā)明的主題為(雜環(huán)-稠合的哌啶)-(哌嗪基)-l-烷酮衍生物和(雜環(huán)-稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-I-烷酮衍生物，它們的制備及其治療用途。本發(fā)明的化合物對p75N 神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體具有親和性。
神經(jīng)營養(yǎng)蛋白屬于其生物學(xué)作用尤其為細(xì)胞存活和分化的蛋白家族。p75NTE受體(其為所有神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的受體)為腫瘤壞死因子(TNF)受體家族的跨膜糖蛋白(ff. J. Friedman and L. A. Greene, Exp. Cell. Res.，1999，253，131-142)。p75NTE受體表達(dá)于一些細(xì)胞類型，已經(jīng)將某些生物功能歸因于所述受體首先，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白對受體酪氨酸激酶(trk)的親和性；其次，在沒有trk的存在下，通過凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的信號。此外，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白前體(神經(jīng)營養(yǎng)前體蛋白)能夠以高親和性結(jié)合至P75NTK，且被認(rèn)為是神經(jīng)元和某些細(xì)胞系中P75NTK-依賴性凋亡的強(qiáng)有力的誘導(dǎo)物。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水平，很多研究顯示在某些病理學(xué)疾病中涉及凋亡，例如肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病和朊病毒病。 75-也已知在多種類型的神經(jīng)變性疾病中過表達(dá)，例如阿爾茨海默氏病和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS) (Longo F. M. et al. , Curr. Alzheimer Res. 2007 ；4 :503-506 ；Lowry K. S. etal. , Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001 ；2 :127-34)。結(jié)果表明p75■在導(dǎo)致缺血后細(xì)胞凋亡神經(jīng)元死亡的機(jī)理中起著重要作用(P. P. Roux et al. , J. Neurosci. , 1999, 19, 6887-6896)。結(jié)果(V.Della-Bianca et al. , J. Biol. Chem. , 2001, 276 :38929-33), (S.Rabizadeh et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994，91，10703-10706)支持了 p75 在傳染性朊病毒蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡(傳染性海綿狀腦病)或￠-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡(阿爾茨海默氏病)中起重要作用的假說。p75NTE受體還與Nogo受體相關(guān)，并參與這些髓磷脂蛋白在軸突生長方面的抑制作用的信號傳導(dǎo)。結(jié)果，P75N 受體在調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性以及在神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)相互作用中起著重要作用，并因此代表選擇促進(jìn)神經(jīng)再生所的治療靶標(biāo)。除神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)變性疾病外，已經(jīng)表明P75 在心血管疾病中起重要作用，例如動(dòng)脈粥樣硬化和心肌缺血(M. L. Bochaton-Pialat et al. , Am. J. Pathol. , 1995, 146, 1-6 ；H Perlman, Circulation, 1997，95，981-987)。最近的研究顯示p75 和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的表達(dá)增加，以及在動(dòng)脈粥樣硬化損傷中大量凋亡。一些研究還表明 P75■為炎性調(diào)節(jié)子(Rihl M. et al. , Ann. Rheum. Dis. 2005 ；64(11) :1542-9 ;Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004；146 :433-7, TokuokaS. et al. , Br. J. Pharmacol. 2001, 134 1580-1586)。還描述到p75N 在炎性疼痛中起著重要作用。具體地，神經(jīng)損傷似乎選擇性增加p75NTE的表達(dá)和軸突運(yùn)輸，涉及于神經(jīng)性疼痛的誘導(dǎo)。此外，利用能夠體內(nèi)阻斷受體的活性的p75NTK-特異性抗體或反義寡聚脫氧核苷酸似乎能夠逆轉(zhuǎn)L5脊柱神經(jīng)損傷后大鼠中誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛(熱和冷痛覺過敏和機(jī)械性異常疼痛)(Obata K. et al.，J. Neurosci. 2006 ；26 :11974-11986)?？?p75NTK中和抗體在小鼠中以及在小鼠坐骨神經(jīng)壓傷的模型中很大地降低了炎性疼痛(通過將助劑注射至足弓誘導(dǎo))(Watanabe T. et al.，J. Neurosci.Res. 2008 ；86 :3566-357 ；Fukui Y. et al. J Orthop Res. 2010 ；28 (3) :279-83)。p75■的表達(dá)還在慢性胰腺炎中描述到，涉及于外分泌和內(nèi)分泌胰腺的凋亡過程中(Zhu Z.et al. ,Dig. Dis. Sci. 2003 ；48(4) :717-25)。其他的報(bào)道也已經(jīng)描述了 p75N 在肝纖維變性的發(fā)展中的重要性(Kendal IT. J. et al. , Hepatology. 2009 ；49 (3) :901-10)。p75NTE還在腫瘤生物學(xué)中起著重要作用。已知很多化合物與trkA/NGF/p75N 系統(tǒng)相互作用或具有NGF-型(神經(jīng)生長因子)活性。因此，專利申請WO 00/59893描述了取代的嘧啶衍生物，其具有NGF-型活性和/或增加NGF對PC12細(xì)胞的活性。本發(fā)明的主題為式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物 其中 -A表示基團(tuán)
2.權(quán)利要求I的化合物，其中 -W為選自下式的基團(tuán)
3.權(quán)利要求I或2的化合物，其中n表示I; 以堿的形式或與酸的加成鹽的形式。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中 _R2表不:
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Y表示氮原子或單鍵或雙鍵； 以堿的形式或與酸的加成鹽的形式。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中X、X1和X2表示碳、氮或硫原子，應(yīng)該理解X、X1和X2中至少一個(gè)不為碳原子； 以堿的形式或與酸的加成鹽的形式。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中 -位于任一可以的位置上的R和Rl獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子或(C1-C4)烷基； 或者 Rl表不基團(tuán)
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其選自 -化合物 No. I I-(6，7- 二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-2- [8- (5-氟嘧唳-2-基)-3, 8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]乙酮； -化合物No. 2 :2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 3 1-(2-氯-7，8- 二氫-5H-[1，6] 二氮雜萘-6-基)-2-[8-(5_ 氟嘧唳-2-基)-3, 8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]乙酮； -化合物No.4 :2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 5 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡啶-5-基)乙基]_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基}煙酸甲基酯； -化合物 No. 6 6-{ (3S, 5R) -3，5- 二甲基 ~4~[2~ 氧代-2-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸； -化合物 No. 7 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基}煙酸； -化合物 No. 8 6-{ (3S, 5R) -3，5- 二甲基 ~4~[2~ 氧代-2-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸； -化合物No. 9 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 10 2-[(2S, 6R)-2, 6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 11 :4_ [2-氧代-2-(2-苯基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡啶_5_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物 No. 12 :1_ (2-苯基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5, 4-c]吡啶 _5_ 基)-2_[4_ (5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]乙酮； -化合物No. 13 :1_ (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-2_[4_ (5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]乙酮； -化合物No. 14 :4_ [2-氧代-2-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物 No. 15 :2- [ (2S, 6R) -4- (5-氟嘧啶-2-基)-2，6- 二甲基哌嗪 _1_ 基]-I-(2-苯基_6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 16 2-((2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-I-基)-1-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 17 :2- [ (2S, 6R) -4- (5-氟嘧啶-2-基)-2，6- 二甲基哌嗪 _1_ 基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 18 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶_3_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 19 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛-8-基}煙酸甲基酯； -化合物No. 20 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶_3_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮；_ 化合物 No. 21 6~ {(3S, 5R) -3, 5- _■甲基-4- [2-氧代 _2_ (2-苯基-2，4, 6, 7-四氧批唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸； -化合物 No. 22 2-((2S, 6R)-2, 6- 二甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-I-基)-1-(2-苯基_6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 23 :6- {(3S, 5R) -3，5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸甲基酯； -化合物No. 24 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基}煙酸； -化合物 No. 25 :6_ {2-氧代-4- [2-氧代-2- (2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸甲基酯； -化合物No. 26 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(I-苯基-1，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 27 :1_(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-2-(4-吡啶-3-基[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)乙酮； -化合物No. 28 :1- (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)~2~ (8~吡唳_3_基-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)乙酮； -化合物No. 29 :1_ (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)_2-[8_ (5-三氟甲基卩比唳~2~基)-3, 8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]乙酮； -化合物No. 30 1-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶~5~基)-2-(4-吡啶-3-基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)乙酮； -化合物No. 31 :1_(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)-2-(8-嘧唳_5_基-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)乙酮； -化合物No. 32 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-甲基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮；-化合物No. 33 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-4，6- 二氫吡咯并[3，4_d]噻唑-5-基)乙基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛-8-基}煙酸甲基酯； -化合物No. 34 4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)_2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 35 4-{2-[2-(4-氟苯基)-2,4,6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 36 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-甲基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 37 :6-(3-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡 唳_5_基]-2_氧代乙基}_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-8-基)煙酸甲基酯； -化合物 No. 38 6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)_6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡唳_5_基]-2_氧代乙基}_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-8-基)煙酸甲基酯； -化合物No. 39 :6_ (3- {2-氧代-2- [2- (5-三氟甲基吡啶_2_基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基} _3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛_8_基)煙酸甲基酯； -化合物No. 40 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I- [2- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮； -化合物No. 41 :4_ [2-氧代-2-(2-苯基-7,8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶_6_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 42 :4_[2-氧代-2-(2-噻吩-3-基-6，7_ 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 43 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-[2-(4-甲氧基苯基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基]乙酮； -化合物 No. 44 :6_ {3- [2-氧代-2- (2-噻吩-3-基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基}煙酸； -化合物No. 45 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]_1-[1-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-5-基]乙酮； -化合物No. 46 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-[I-(4-甲氧基苯基)_1，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮； -化合物No. 47 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 48 6-{3-[2-氧代-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛-8-基}煙酸甲基酯； -化合物No. 49 6-{3-[2-氧代-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基}煙酸； -化合物No. 50 :1-(1-叔丁基-1，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡唳-5-基)-2- [8- (5-氟卩密唳-2-基)-3, 8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]乙酮； -化合物No.51氟苯基)-1，4，6，7_四氫吡唑并[4，3-c]吡唳-5-基]-2-[8-(5_氟卩密唳-2-基)_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]乙酮；-化合物 No. 52 6- {(2R, 5S) -2，5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙腈； -化合物 No. 53 :6- {(2R, 5S) -2，5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸； -化合物No. 54 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-4，7- 二氫-5H-呋喃并[2，3 -c]吡啶-6-基)乙酮； -化合物No. 55 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-1，4，5，7-四氫吡咯并[2，3-c]吡啶_6_基)乙酮； -化合物 No. 56 6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛-3-基}煙酸甲基酯； -化合物No. 57 6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛-3-基}煙酸甲基酯； -化合物No. 58 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噴唑并[4，5_c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 59 6-{(2R, 5S)-2, 5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6，7_ 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙腈； -化合物 No. 60 2-{8-[5-(5-甲基-[1，2，4]喝二唑 _3_ 基)吡啶 _2_ 基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}-I-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 61 6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}煙酸； -化合物 No. 62 6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}煙酸； -化合物 No. 63 6-{(2R, 5S)-2, 5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸； -化合物No. 64 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-吡啶-4-基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 65 4-{2-氧代-2-[2-(5-三氟甲基吡啶_2_基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基]乙基}-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 66 :4_ {2-氧代-2-[I- (2，2，2-三氟乙基)-I, 4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙基}-1-(5_三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 67 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-7，8- 二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)乙酮； -化合物 No. 68 :3- (6- {3- [2-氧代-2- (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[l，2，4] 二唑-5-酮； -化合 物No. 69 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-3，4，6，7-四氫咪唑并[4，5_c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 70 :3_(6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡唆-5-基)乙基]-3, 8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-8-基}卩比唳-3-基)-4H-[1, 2, 4] 11 惡二唑-5-酮； -化合物No. 71 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[4，5_c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 72 :2- {(3S, 5R) -3，5- 二甲基 ~4~ [2~ 氧代-2- (2-苯基 _6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}嘧啶-5-羧酸； -化合物No. 73 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-吡啶-3-基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 74 :1-(2-苯基-6,7- 二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡啶-5-基)-2- {8- [5- (1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}乙酮； -化合物 No. 75 :2- {(3S, 5R) -3，5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡 唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}嘧啶-5-羧酸； -化合物 No. 76 6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)_6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡唳_5_基]-2-氧代乙基} -3, 8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-8-基)煙臆； -化合物No. 77 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基}煙腈； -化合物No. 78 :4_ [2-氧代-2-(2-苯基-3，4，6，7-四氫咪唑并[4，5_c]吡啶_5_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物 No. 79 :6- {(3S, 5R) -3，5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸乙基酯； -化合物No. 80 :1_ [2-(4-氟苯基)-6,7- 二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡唳-5-基]-2-[8-(5_氟卩密唳-2-基)_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]乙酮； -化合物No. 81 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡啶_5_基]乙酮； -化合物No. 82 :4_ [2-氧代-2- (2-苯基-6，7- 二氫-4H-噻唑并[4，5_c]吡啶-5-基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 83 :4_ [2-氧代-2-(2-苯基-6，7-二氫-4H-P惡唑并[4，5_c]吡啶_5_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 84 :4_[2-氧代-2-(2-吡啶-3-基-6，7_ 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 85 2-{8-[5-(2-甲基-2H-四唑_5_基)吡啶_2_基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基}-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)乙酮；-化合物 No. 86 2-{(2S, 6R)-2，6-二甲基-4-[5-(I-甲基-IH-四唑-5-基)-吡啶-2-基]哌嗪-I-基}-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮；-化合物 No. 87 :2- {(2S, 6R) -2，6- 二甲基 ~4~ [5- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡 啶-2-基]哌嗪-I-基}-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮；-化合物No. 88 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-[I-(4-三氟甲基苯基)-1，4，6，7-四氫吡唑并[4, 3-c]批啶_5_基]乙酮；-化合物 No. 89 2-{(2S, 6R) -2，6- 二甲基-4- [5- (5-甲基[I，2，4] 惡二唑 _3_ 基)-吡啶-2-基]哌嗪-I-基}-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮；-化合物 No. 90 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基 _4-(5_[1，3，4]蘿惡二唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 91 :2- {(2S，6R) -2，6- 二甲基-4- [5- (3-甲基-[I，2，4]嗓二唑 _5_ 基)-吡啶-2-基]哌嗪-I-基}-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮；-化合物 No. 92 :6-{(3S，5R)-4-[2-(l-叔丁基-1，4，6，7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3，5-二甲基哌嗪-I-基}煙酸甲基酯； -化合物 No. 93 :6-{(3S，5R)-4-[2-(l-叔丁基-1，4，6，7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3，5-二甲基哌嗪-I-基}煙酸； -化合物 No. 94 :6_ {3-[2-(I-叔丁 基-1，4，6，7-四氫吡唑并[4，3_c]吡 唳-5-基)-2_氧代乙基]_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基}煙酸； -化合物No. 95 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)_3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-6，7- 二氫-4H- V惡唑并[5，4-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 96 :4_ [2-氧代-2-(2-苯基-6，7-二氫_4H_ 惡唑并[5，4_c]吡啶_5_基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 97 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-4，7- 二氫-5H-呋喃并[2，3-c]吡啶-6-基)乙酮； -化合物 No. 98 :6- {(3S, 5R) -3，5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸異丙基酯； -化合物No. 99 :1-(2-甲基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)_2-[8_ (5-三氟甲基卩比唳~2~基)-3, 8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]乙酮； -化合物No. 100 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-甲基_2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 101 1-(2-苯基-4,7- 二氫-5H-呋喃并[2，3_c]吡唳_6_基)_2_ [8-(5- 二氟甲基卩比唳-2-基)_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基]乙酮；-化合物 No. 102 6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)_6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡唳-5-基]_2_氧代乙基}_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基)煙酸； -化合物No. 103 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮； -化合物No. 104 2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-[2- (5-三氟甲基吡啶-2-基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮； -化合物 No. 105 :6-{(35，51 )-4-[2-(2-叔丁基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3，5-二甲基哌嗪-I-基}煙酸； -化合物 No. 106 :2_ (8-吡啶-3-基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)-I-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)_2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮； -化合物No. 107 2-[5-(6-三氟甲基噠嗪-3-基)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基]-I-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基]乙酮； -化合物 No. 108 :2_ (6’-氯-2，3，5,6-四氫[1，2，]聯(lián)吡嗪 _4_ 基)-1-[2-(5_ 三氟甲基吡啶-2-基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮； -化合物No. 109 :1_ (2-苯基-3，4，6，7-四氫咪唑并[4，5_c]吡啶_5_基)-2-[8-(5_三氟甲基卩比唳-2-基)-3, 8~ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]乙酮； -化合物No. 110 2-[(2S, 6R)-2, 6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-3，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙酮；-化合物 No. Ill :2-((3S，5R)-3，5- 二甲基-2，3，5，6-四氫[1，2’]聯(lián)批嗪-4-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮； -化合物 No. 112 :2-[(2S，6R)-4-(5-氯吡啶-2-基)_2，6_ 二甲基哌嗪-I-基]-I-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮； -化合物No. 113 :2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 114 :2_ [4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 115 1-(2-吡啶-4-基-6,7- 二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡唳_5_基)_2_ [8-(5- 二氟甲基卩比唳-2-基)_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基]乙酮；-化合物 No. 116 :6- {(3S, 5R) -3，5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-3，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸； -化合物No. 117 1-(2-吡啶-2-基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3_c]吡唳_5_基)_2_ [8-(5- 二氟甲基卩比唳-2-基)_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基]乙酮；-化合物No. 118 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)哌嗪-I-基]-I-(2-吡啶-2-基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)乙酮； -化合物No. 119 :4-[2_氧代-2-(2-吡啶-2-基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 120 4-{2-[2-(4-氟苯基)_3，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物No. 121 2-(8-吡啶-3-基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)-1-(2-吡啶-2-基_2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮；-化合物No. 122 :1_[2-(2，2，2-三氟乙基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡唳_5_基]-2-[8-(5_ 二氟甲基卩比唳-2-基)_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基]乙酮；-化合物No. 123 :1_ [2-(4-氟苯基)-3，4，6，7_四氫咪唑并[4，5_c]吡唳_5_基]-2-[8-(5_ 二氟甲基卩比唳-2-基)_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基]乙酮；-化合物No. 124 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-[2-(4-氟苯基)-3，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]乙酮； _化合物No. 125 -A- {2-氧代_2-[2-(2，2, 2- 二氣乙基)_2，4, 6, 7-四氧卩比唑并-化合物No. 126 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-l-[2-(2，2，2-三氟乙基)-2，4，6，7_四氫吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基]乙酮；-化合物No. 127 :1_(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)-2-[5-(5_三氟甲基卩比唳-2-基)-2, 5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基]乙酮； -化合物No. 128 6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-8-基}煙酸環(huán)丁基酯； -化合物 No. 129 :2- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基-4-喹啉-2-基哌嗪-I-基)-I- (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 130 6-{(3S, 5R)-3，5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸乙基酯； -化合物No. 131 2-[(2S, 6R)-4-(5-甲磺?；拎2_基)_2，6- 二甲基哌 嗪-I-基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 132 :2-[(2S，6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)_2，6_ 二甲基哌嗪-I-基]-I-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶_5_基]乙酮； -化合物No. 133 :1_[2-(4-甲氧基苯基)_6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. I]庚_2_基]乙酮；-化合物No. 134 :1-(2-苯基-6,7- 二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡啶-5-基)-2-{4-[5-(2H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-I-基}乙酮； -化合物 No. 135 2-[(2S, 6R)-2, 6- 二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 136 :1-(2-苯基-6,7- 二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡啶-5-基)-2-[8-(5_噻唑-2-基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛_3_基]乙酮； -化合物No. 137 2-[8-(5-[1,2,4] #惡二唑_3_基吡啶-2-基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)乙酮； -化合物No. 138 :1_ (2-乙基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)-2-[8-(5_三氟甲基卩比唳~2~基)-3, 8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基]乙酮； -化合物 No. 139 :2-[(25，61 )-2，6-二甲基-4-(5-[1，2，4]鳴唑 _5_ 基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 140 :6-{(3S，5R)-3，5- 二甲基 _4-[2_ 氧代-2-(2-吡啶-2-基_2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸； -化合物 No. 141:2-( (2S, 6R) -2，6- 二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-I-基)-I- (2-吡啶-4-基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物 No. 142 :2- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-I-基)-I-[2- (5-氟吡啶-2-基)-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮； -化合物 No. 143 :2- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基 ~4~ 吡啶-3-基哌嗪-I-基)-I- [2- (5-三氟甲基吡啶-2-基)_2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]乙酮； -化合物 No. 144 :6-{(3S，5R)-3，5- 二甲基 _4-[2_ 氧代-2-(2-吡啶-2-基_2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸甲基酯；-化合物 No. 145 2-((2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-I-基)-1-(2-苯基-3，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 146 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-噠嗪-3-基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 147 2-[(2S, 6R)-2，6- 二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基]-I-(2-乙基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙酮； -化合物No. 148 4-[2-(2-乙基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶_5_基)_2_氧代乙基]-I-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮； -化合物 No. 149 :6- {(3S, 5R) -3，5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2，4，6，7-四氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸； -化合物 No. 150 :6- {(3S, 5R) -3，5- 二甲基-4- [2-氧代-2- (2-苯基-2，4，6，7-四氫 吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-I-基}煙酸； 以堿的形式或與酸的加成鹽的形式。
9.制備權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)化合物與通式(III)化合物反應(yīng)
10.式(II)化合物
11.藥物，其特征在于其包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物或該化合物與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽。
12.藥物組合物，其特征在于其包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
13.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其作為藥物。
14.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其用于制備預(yù)防或治療下列疾病的藥物中樞和外周神經(jīng)變性疾病、老年性癡呆、癲癇、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、唐氏綜合征、朊病毒病、健忘癥、精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、心血管疾病、缺血后心肌損傷、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心肌缺血、腦梗死；外周神經(jīng)病、視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的損害、視網(wǎng)膜色素變性、青光眼、視網(wǎng)膜缺血、黃斑變性、脊髓損傷、顱損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄、瘢痕形成、脫發(fā)、胰腺炎、肝纖維變性、癌癥、腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移、白血病、呼吸系統(tǒng)疾病、肺部炎癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮膚、軀體、內(nèi)臟和神經(jīng)疼痛、慢性神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛、自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病、骨折、骨病和骨質(zhì)疏松。
15.權(quán)利要求14的化合物，其具有獨(dú)立于其配體抑制p75N 受體二聚的能力。
16.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防下列疾病的藥物中的用途中樞和外周神經(jīng)變性疾病、老年性癡呆、癲癇、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞 蹈病、唐氏綜合征、朊病毒病、健忘癥、精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、心血管疾病、缺血后心肌損傷、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心肌缺血、腦梗死；外周神經(jīng)病、視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的損害、視網(wǎng)膜色素變性、青光眼、視網(wǎng)膜缺血、黃斑變性、脊髓損傷、顱損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄、瘢痕形成、脫發(fā)、胰腺炎、肝纖維變性、癌癥、腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移、白血病、呼吸系統(tǒng)疾病、肺部炎癥、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮膚、軀體、內(nèi)臟和神經(jīng)疼痛、慢性神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛、自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病、骨折、骨病和骨質(zhì)疏松。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的(雜環(huán)/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(雜環(huán)/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物，其中A、W、n和R2如權(quán)利要求1所定義。本發(fā)明還涉及制備所述衍生物的方法以及所述衍生物的治療用途。
文檔編號A61K31/381GK102741248SQ201080062705
公開日2012年10月17日 申請日期2010年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月14日
發(fā)明者F.博諾, M.巴羅尼, S.德爾巴里-戈薩特, V.弗塞西 申請人:賽諾菲