專利名稱：用于治療肝細胞癌的抗腫瘤劑或手術后輔助化學治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種為了治療實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者而使用的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑。詳細而言，涉及一種可對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者于實施手術后2周內(nèi)給藥的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑。
背景技術：
肝細胞癌的治療方法包括外科切除、肝動脈栓塞手術(以下記為“TAE”)、經(jīng)皮局部療法(經(jīng)皮乙醇注入療法、經(jīng)皮無線電波燒灼療法等)、化學療法、放射線療法、肝移植等多種方法。TAE是指向肝細胞癌患者的肝動脈中注入明膠海綿等栓塞物質(zhì)而阻塞營養(yǎng)動脈，由此選擇性地誘導肝細胞癌壞死的外科治療方法。TAE也包括在外科處置時將抗腫瘤劑給藥于患部的肝動脈化學栓塞療法(以下記為“TACE”)。TAE是初次治療例或復發(fā)例中使用最多的治療方法，特別是推薦對外科切除或經(jīng)皮局部療法的非適應例或復發(fā)病例實施手 術，其發(fā)揮的作用較大(非專利文獻I)。作為TAE的課題，可以舉出在治療后腫瘤達到完全壞死的情況稀少，大多情況下在邊緣部殘留腫瘤，這導致在數(shù)月后復發(fā)或轉移。因此，一般認為只要可抑制該復發(fā)或轉移，則可更有助于生命預后的延長。另外，迄今為止，以肝細胞癌作為對象，嘗試有各種抗腫瘤劑的開發(fā)。例如蒽環(huán)類抗腫瘤劑、鉬型抗腫瘤劑、生物堿類抗腫瘤劑、核酸代謝拮抗劑等。但是，治療原則上并不推薦這些抗腫瘤劑的給藥(非專利文獻I、非專利文獻2)。這些也可用作TACE中所使用的化學治療劑，但也存在尚未發(fā)現(xiàn)可作為TACE用所特別推薦的優(yōu)異的藥劑，并且，TAE和TACE在抗腫瘤效果方面沒有顯著差異的報告(非專利文獻3)。進而，近年來，根據(jù)關于癌的分子生物學水平的闡明而創(chuàng)造有以癌中發(fā)現(xiàn)的血管新生相關因子或者細胞增殖相關因子等特定的分子作為標靶的各種分子標靶抗腫瘤劑，這些分子標靶抗腫瘤劑與以往的抗腫瘤劑的作用機理或毒性方面不同，因此有可能有助于肝細胞癌的治療，故備受關注。作為分子標靶抗腫瘤劑之一的(Z) _5-[ (1，2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚_3_亞基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸(以下記為“TSU-68”)是通過阻礙作為血管內(nèi)皮生長因子(以下記為“VEGF”)受體的FIK-1(也稱為“KDR”)的酪氨酸的磷酸化，抑制腫瘤組織中的血管的新生而切斷氧和營養(yǎng)的供給，抑制腫瘤的增殖和轉移的低分子化合物。另外，由體外可確認除VEGF受體以外，也阻礙參與細胞內(nèi)信號傳導的源自血小板的生長因子(以下記為“TOGF”)受體、FGF受體等的酪氨酸的磷酸化。對皮下移植有各種人體癌細胞株的裸小鼠體內(nèi)模型中的TSU-68單獨口服給藥時的抗腫瘤效果的結果進行研究，結果對肺癌、大腸癌、子宮癌等確認到腫瘤增殖抑制效果(非專利文獻4)。報告有TSU-68在臨床試驗中對肝細胞癌等癌種具有治療效果(非專利文獻5)。與TSU-68同樣地，作為VEGF受體抑制劑，已知有舒尼替尼、索拉非尼，雖然已嘗試將這些用于實施TAE后的輔助治療的臨床試驗，但迄今為止完全沒有確認到治療效果的報告(非專利文獻6)。
報告有肝細胞癌在實施TAE第二天開始暫時的VEGF等血管新生因子的表達進一步亢進(非專利文獻7、非專利文獻8、非專利文獻9)。這是伴隨TAE的腫瘤壞死引起的低氧應答，一般認為這些血管新生因子的上升是轉移復發(fā)的主要原因之一。但是，對TAE而言，可期待對癌細胞的效果，另一方面，也已知有影響肝功能。與實施TAE前相比，在實施TAE后，除膽紅素、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)等肝損傷標記以外，報告有作為肝功能損傷的綜合判定指標的Child-pugh分級也進一步顯著上升(非專利文獻10、非專利文獻1/1)。索拉非尼在以無法切除的肝細胞癌患者作為對象的索拉非尼的臨床試驗中，分別在32%、45%的患者中產(chǎn)生等級3以上的膽紅素上升、AST上升，并且肝功能降低(非專利文獻12)。因此，實施TAE后早期的抗腫瘤劑給藥進一步關系到肝功能降低，擔心副作用表達率的上升，故不優(yōu)選。如上所述,對肝細胞癌的治療體系而言，可作為標準療法的治療方法尚未確立，另夕卜，未確立實施TAE后的輔助化療方法的有效性，因此，特別期待可在實施TAE后早期給藥的藥劑。 非專利文獻非專利文獻 I :National Comprehensive Cancer Network Clinical PracticeGuidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v. 2,2009.非專利文獻2:Ann Surg Oncol 15 :1008,2008.非專利文獻3 :Expert Rev Anticancer Ther 8 1623, 2008.非專利文獻4 :Cancer Res 60 :4152,2008.非專利文獻5:Euro J Cancer Suppl6(12) 17#43,2008.非專利文獻6 BMC Cancer 8 :349,2008.非專利文獻7:Lnt J Oncol 14 :1087-1090，1999.非專利文獻8 J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 27 :58,2007非專利文獻9 :Cancer Sci 99 :2037,2008.非專利文獻10 :Radiology 215 :123,2000.非專利文獻11 :Hepatogastroenterology 54 :1499, 2007.非專利文獻12 :Cancer 115 :428,2009.

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供一種為了治療實施TAE后的肝細胞癌患者而使用的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑。用于解決課題的方法本發(fā)明人等為了進一步開發(fā)有助于患者的治療效果、特別對延長壽命效果的癌癥治療方法進行了反復研究，結果發(fā)現(xiàn)，在肝細胞癌患者的治療中，實施TAE后早期的TSU-68給藥發(fā)揮優(yōu)異的治療效果，直至完成本發(fā)明。即本發(fā)明涉及以下的⑴ (12)。[I] 一種抗腫瘤劑，含有(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其特征在于，為了對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者進行治療，以對該肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥(Z)-5-[(l，
2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的方式進行使用。[2]如[I]所述的抗腫瘤劑，其中，肝動脈栓塞手術為肝動脈化學栓塞手術。[3] 一種藥盒，其包括記載有對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥(Z) _5_[ (I, 2-二氫-2-氧代-3H-口引哚-3-亞基)甲基]2,4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的使用說明書，且含有[I]或[2]所述的抗腫瘤劑。[4] 一種手術后的輔助化學治療劑，含有(Z)-5_[(l，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其特征在于，為了對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者進行治療，以對該肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周 內(nèi)開始給藥(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的方式進行使用。[5]如[4]所述的手術后的輔助化學治療劑，其中，肝動脈栓塞手術為肝動脈化學栓塞手術。[6] 一種藥盒，其包括記載有對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者于肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的使用說明書，且含有[4]或[5]所述的手術后的輔助化學治療劑。[7] 一種治療針對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者的肝細胞癌的方法，其包括對該肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥含有(Z)-5-[(l，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的抗腫瘤劑。[8]如[7]所述的方法，其中，肝動脈栓塞手術為肝動脈化學栓塞手術。[9] 一種治療針對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者的肝細胞癌的方法，其包括對該肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥含有(Z)-5-[(l，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的手術后的輔助化學治療劑。[10]如[9]所述的方法，其中，肝動脈栓塞手術為肝動脈化學栓塞手術。[11] 一種⑵-5-[(1，2_ 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其在針對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者的肝細胞癌的治療中，對該肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)使用。[12]如[11]所述的(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，
4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其中，肝動脈栓塞手術為肝動脈化學栓塞手術。本說明書包括作為本申請的優(yōu)先權的基礎的日本專利申請2009-295909號的說明書和/或附圖
中所記載的內(nèi)容。發(fā)明效果對本發(fā)明而言，在未確立標準治療方法的實施TAE后肝細胞癌患者的治療中，帶來無惡化生存期的延長，另一方面，未伴隨副作用的增加，起到優(yōu)異的治療效果。進而，對本發(fā)明而言，可對實施TAE后的肝細胞癌患者于手術后早期給藥抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑，可有效地治療肝細胞癌或預防肝細胞癌的復發(fā)。
在實施TAE后的肝細胞癌患者的治療中，通過本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)治療持續(xù)性高、且治療效果高的抗腫瘤劑和手術后的輔助化學治療劑。
具體實施例方式本發(fā)明涉及一種含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑及手術后的輔助化學治療劑。所謂“抗腫瘤劑”是出于治療腫瘤的目的而給藥的化學治療劑。所謂“手術后的輔助化學治療齊U”是在通過手術等進行腫瘤患部的外科治療處置后，出于預防腫瘤的復發(fā)或轉移的目的而給藥的化學治療劑。所謂“TSU-68”是(Z)_5_[ (1，2_ 二氫 _2_ 氧代 _3H_ 吲哚 _3_ 亞基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-卩比咯-3-丙酸所不的公知的VEGF受:體等的抑制劑，已知有對肝癌、肺癌、大腸癌、子宮癌等實體癌產(chǎn)生腫瘤增殖抑制效果。TSU-68或其鹽可以通過公知的方法，例如日本特表2002-516310號公報中記載的方法來制造。作為TSU-68的鹽，只要為藥學上所容許的鹽就沒有特別限制，可例示通過與例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸或甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等有機酸的反應而得到的鹽。作為含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑的給藥形態(tài)沒有特別限定，可根據(jù)治療目的適宜選擇，具體而言，可例示口服劑(片劑、包衣片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等)、注射劑、栓劑、貼劑、軟膏劑等，優(yōu)選口服劑。含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑使用藥理學上所容許的載體，可通過通常公知的方法進行制備。作為這種載體，可例示通常的藥劑中所廣泛使用的各種載體，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、增溶劑、懸浮劑、張力調(diào)整劑、PH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等。作為賦形劑，例如可以舉出乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、麥芽糖、甘露醇、赤蘚醇、木糖醇、麥芽糖醇、肌醇、葡聚糖、山梨糖醇、白蛋白、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、硅酸、甲基纖維素、甘油、海藻酸鈉、阿拉伯樹膠及這些的混合物等。作為潤滑劑，例如可以舉出精制滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇及這些的混合物等。作為粘合劑，例如可以舉出單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基卩比咯烷酮、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、乙基纖維素、水、乙醇、磷酸鉀及這些的混合物等。作為崩解劑，例如可以舉出干燥淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖及這些的混合物等。作為稀釋齊U，例如可以舉出水、乙醇、聚已二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類及這些的混合物等。作為穩(wěn)定劑，例如可以舉出焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸、硫代乙醇酸、硫代乳酸及這些的混合物。作為張力調(diào)整劑，例如可以舉出氯化鈉、硼酸、葡萄糖、甘油及這些的混合物。作為PH調(diào)節(jié)劑及緩沖劑，例如可以舉出檸檬酸鈉、檸檬酸、醋酸鈉、磷酸鈉及這些的混合物等。作為鎮(zhèn)痛劑，例如可以舉出鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因及這些的混合物等。成為本發(fā)明對象的患者為經(jīng)歷實施TAE的肝細胞癌患者。TAE為向?qū)δ[瘤細胞 供給營養(yǎng)的肝動脈中注入明膠海綿等栓塞物質(zhì)而阻塞營養(yǎng)動脈，由此選擇性地誘導肝細胞癌壞死的夕卜科治療方法(National Comprehensive Cancer Network Clinical PracticeHuidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v. 2, 2009)。另外，本發(fā)明中的 TAE 包括同時進行抗腫瘤劑給藥的TACEJtS TACE，例如可以舉出在注入栓塞物質(zhì)前將碘化油等油性造影劑和抗腫瘤劑的混合物注入營養(yǎng)動脈中的方法或使用抗腫瘤劑溶出性微球代替抗腫瘤劑的方法(即 DEB-TACE) (J Hepatol. 2007 Mar ；46(3) :474-81)等。另外，作為TACE中使用的抗腫瘤劑，只要可用于肝細胞癌的物質(zhì)就沒有特別限制，可例示阿霉素、表阿霉素、順氯氨鉬等。成為本發(fā)明對象的患者優(yōu)選特別是肝儲備功能良好的患者。在此，肝儲備功能以例如谷草轉氨酶(也稱為“GOT”)、谷丙轉氨酶(也稱為“GPT”)、Y-谷氨酰轉肽酶(也稱為“ Y-GTP”)、堿性磷酸酶(也稱為“ALP”)、HBs抗原、總蛋白、白蛋白、麝香草酚濁度反應(也稱為“TTT”)、硫酸鋅渾濁試驗(也稱為“ZTT”)、肌酸磷酸激酶(也稱為“CPK”)、白蛋白/球蛋白比值(也稱為“A/G比”)、淀粉酶、膽堿酯酶、亮氨酸氨基肽酶(也稱為“LAP”)、乳酸脫氫酶(也稱為“LDH”)、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間(％)(也稱為“PT”)、腦病、營養(yǎng)狀態(tài)、腹水、昏睡度、吲哚氰綠(LCG)試驗等作為指標，可通過單獨或組合來評價。優(yōu)選通過 Child 分類(Saunders Philadelphia (III ed) S50,1965)或 Child-Pugh 分類(臨床、病理原發(fā)性肝癌處理章程第4版(2000年11月))進行評價，進一步優(yōu)選通過Child-pugh分 類進行評價。另外，作為肝儲備功能良好，例如通過Child-pugh應該分類優(yōu)選等級A或B，更優(yōu)選等級A。含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑通常單獨給藥，但也可以與其它的抗腫瘤劑并用給藥。與其它的抗腫瘤劑并用給藥時，作為配合劑(含有多成分的制劑)可以配制成單一劑型(I劑型制劑)的制劑，也可以為以同時或空開間隔分別使用的方式將上述有效成分作為單劑(含有單一有效成分的制劑)配制成多種劑型的制劑(多劑型制劑)。另外，含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑可以將每個上述制劑分別各自進行制造、包裝、流通，另外也可以將上述制劑的全部或一部分以適于并用給藥的單一包裝(藥盒制劑)進行制造、包裝、流通。另外，在配制成多種劑型時，該制劑可以為各自不同的給藥方式也可以為相同的給藥方式。含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑的給藥計劃根據(jù)患者的年齡、性別、體重、病期、有無轉移、治療史等條件適宜選擇，在實施TAE后約2周內(nèi)例如14天內(nèi)、10天內(nèi)、5天內(nèi)、3天內(nèi)、2天內(nèi)、I天內(nèi)開始給藥。或者，也可以在實施TAE的同時進行給藥。已知肝細胞癌患者血清中的VEGF量暫時的持續(xù)亢進至TAE后第2周，其VEGF量亢進幅度越大的患者其預后越不良。因此，更優(yōu)選在被認為VEGF亢進幅度大的期間內(nèi)(即，實施TAE后約2周內(nèi))開始給藥含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療齊U。目前，考慮到對于實施手術后的肝臟的負擔及伴隨其的副作用表達率的上升，無法在實施TAE后早期的階段(例如實施TAE后約一個月內(nèi)，優(yōu)選約3周內(nèi)，進一步優(yōu)選約2周內(nèi))進行給藥。另一方面，本發(fā)明中的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑如以下實施例中所詳細敘述那樣，可在實施TAE后早期的階段且不會產(chǎn)生副作用地進行給藥，可以有效地治療肝細胞癌和預防其的復發(fā)，故是有利的。含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑的給藥量可根據(jù)患者的年齡、性別、體重、病期、有無轉移、治療史其它的抗腫瘤劑的有無等條件適宜選擇，例如優(yōu)選100 3000mg/天，更優(yōu)選200 1600mg/天，特別優(yōu)選400 800mg/天。另外，該抗腫瘤劑的給藥時間可根據(jù)患者的年齡、體重、性別、病期、有無轉移、治療史等條件適宜選擇，例如優(yōu)選分成I天I次或2 4次而連日給藥。本發(fā)明還涉及一種用于治療經(jīng)歷實施TAE后的肝細胞癌患者的肝細胞癌的抗腫瘤劑藥盒。該抗腫瘤劑藥盒包括含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑及記載有在實施TAE后2周內(nèi)給藥含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑的使用說明書。本發(fā)明還涉及一種用于治療經(jīng)歷實施TAE后的肝細胞癌患者的肝細胞癌的手術后的輔助化學治療劑藥盒。該手術后的輔助化學治療劑藥盒包括含有TSU-68或其鹽的手術后化學治療劑和記載有在TAE后2周內(nèi)給藥含有TSU-68或其鹽的手術后的輔助化學治療劑的使用說明書。在此，所謂“使用說明書”只要是對TSU-68的給藥方法、給藥標準所記載的內(nèi)容就不論是否具有法律約束力，具體而言，可列示藥品說明書、小冊子等。另外，“使用說明書”可以印刷、添附在抗腫瘤劑藥盒或手術后的輔助化學治療劑藥盒的包裝上，也可以與抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑同時封裝在抗腫瘤劑藥盒或手術后的輔助化學治療劑藥盒的包裝中。本發(fā)明涉及一種通過在實施TAE后2周內(nèi)給藥含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑來 治療經(jīng)歷實施TAE后的肝細胞癌患者的肝細胞癌的方法。本發(fā)明還涉及一種通過在實施TAE后2周內(nèi)給藥含有TSU-68或其鹽的手術后的輔助化學治療劑來預防經(jīng)歷實施TAE后的肝細胞癌患者的肝細胞癌的復發(fā)或轉移。實施例以下，示出實施例對本發(fā)明進行更詳細的說明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。以實施TACE后的肝細胞癌患者作為對象的TSU-68治療方法除外肝儲備功能以Child-pugh分類診斷為C的病例以外，以無法適應肝切除術及經(jīng)皮局部療法而經(jīng)實施TACE的病例作為對象，實施TSU-68給藥組和非給藥組的比較臨床試驗。在此，TACE中使用的抗腫瘤劑為表阿霉素。將對象病例隨機分配成TSU-68給藥組和非給藥組。分配成TSU-68給藥組的病例在實施TACE后2周內(nèi)開始給藥TSU-68。TSU-68的給藥是I次200mg，在早飯后和晚飯后I天2次進行連日口服。非給藥組是在實施TACE后，不進行進一步的治療而進行過程觀察。無惡化生存期間是設為自實施TACE日作為起算日，直至確認到如下所示的情況之日中的最早之日的期間。I、用最佳綜合效果的判定確認疾病惡化(以下記為“PD”)之日(檢查日)。2、由于各種原因?qū)е率茉囌咚劳龅那闆r(死亡日)。3、即使用最佳綜合效果的判定未確認到PD，臨床上也判斷為明顯的惡化或需要施行后期治療的情況(判斷日)。最佳綜合效果是通過New Guideline to Evaluate the Response to Treatmentin Solid Tumor (評價對實體腫瘤的治療的應答的新指引)(以下記為“RECIST”)(J NatlCancer Inst 92 :205，2000)，利用CT測定腫瘤直徑并測定腫瘤標記(AFP、PIVKA-II和AFP-L3分級)來進行評價。將該試驗中的實施TACE后的肝細胞癌患者的TSU-68給藥組、非給藥組的治療效果不于表I。表I
實施TACE后肝細胞癌患者的TSU-68給藥組和非給藥組的治療效果
權利要求
1.一種抗腫瘤劑，含有(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其特征在于，為了對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者進行治療，以對該肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥(Z)-5-[(l，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的方式進行使用。
2.如權利要求I所述的抗腫瘤劑，其中，肝動脈栓塞手術為肝動脈化學栓塞手術。
3.一種藥盒，其包括記載有對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥(Z) -5-[ (I，2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的使用說明書，且含有權利要求I或2所述的抗腫瘤劑。
4.一種手術后的輔助化學治療劑,含有(Z)-5-[(I，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其特征在于，為了對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者進行治療，以對該肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的方式進行使用。
5.如權利要4所述的手術后的輔助化學治療劑，其中，肝動脈栓塞手術為肝動脈化學栓塞手術。
6.一種藥盒，其包括記載有對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者于肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥(Z)-5-[(1,2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的使用說明書，且含有權利要求⑷或(5)所述的手術后輔助化學治療劑。
7.一種治療針對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者的肝細胞癌的方法，其包括對該肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥含有(Z)-5-[(l，2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的抗腫瘤劑。
8.如權利要求7所述的方法，其中，肝動脈栓塞手術為肝動脈化學栓塞手術。
9.一種治療針對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者的肝細胞癌的方法，其包括對該肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)開始給藥含有(Z) -5- [ (I，2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的手術后的輔助化學治療劑。
10.如權利要求9所述的方法，其中，肝動脈栓塞手術為肝動脈化學栓塞手術。
11.一種(Z)-5-[(l，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其在針對實施肝動脈栓塞手術后的肝細胞癌患者的肝細胞癌的治療中，對該肝細胞癌患者于實施肝動脈栓塞手術后2周內(nèi)使用。
12.如權利要求11所述的(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其中，肝動脈栓塞手術為肝動脈化學栓塞手術。
全文摘要
本發(fā)明提供一種針對經(jīng)歷實施肝動脈栓塞手術的肝細胞癌患者的抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑。所述抗腫瘤劑或手術后的輔助化學治療劑含有可對經(jīng)歷實施肝動脈栓塞手術的肝細胞癌患者于實施手術后2周以內(nèi)給藥的TSU-68或其鹽。
文檔編號A61K31/404GK102781444SQ20108006299
公開日2012年11月14日 申請日期2010年12月24日 優(yōu)先權日2009年12月25日
發(fā)明者岡俊范 申請人:大鵬藥品工業(yè)株式會社