專利名稱：半胱氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組織蛋白酶S的抑制劑和它們在治療涉及組織蛋白酶S的紊亂，諸如自身免疫紊亂、過敏反應(yīng)和慢性疼痛病癥的方法中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族廣泛分布于不同物種，包括哺乳動物、無脊椎動物、原生動物、植物和細(xì)菌中。大量的哺乳動物組織蛋白酶類，包括組織蛋白酶B、F、H、K、L、O、S和W已經(jīng)歸屬于該超家族，且它們的活性的不適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)已經(jīng)涉及許多代謝紊亂，包括關(guān)節(jié)炎、肌肉萎縮癥、炎癥、腎小球腎炎和腫瘤侵入。病原性組織蛋白酶樣酶類，包括細(xì)菌性半胱氨酸蛋白酶(bacterial gingipains)、痕疾性半胱氨酸蛋白酶(malarialfalcipains) I、II、III 等和來自卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、克氏維蟲 (Trypanosoma cruzei)、短膜蟲(Crithidia fusiculata)、血吸蟲亞種(Schistosoma spp)的半胱氨酸蛋白酶。在WO 97/40066中，描述了對抗組織蛋白酶S的抑制劑的應(yīng)用。提示對該酶的抑制作用可預(yù)防或治療由蛋白酶活性引起的疾病。組織蛋白酶S是高度活性的半胱氨酸蛋白酶，屬于木瓜蛋白酶超家族。其一級結(jié)構(gòu)與人組織蛋白酶L和H以及植物半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶的相似度分別為57 %、41 %和45 %，雖然僅有31 %與組織蛋白酶B相似。已發(fā)現(xiàn)主要在B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，且此有限的存在提示在退變性疾病的發(fā)病機(jī)理中可能涉及該酶。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過蛋白水解破壞Ii對于MHC II類分子結(jié)合抗原肽和將得到的復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面是必需的。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，組織蛋白酶S在B細(xì)胞中對于必需呈遞II類分子勝任結(jié)合肽的有效的Ii蛋白水解是重要的。因此，抑制該酶可用于調(diào)制II類限制的免疫反應(yīng)(W0 97/40066)。其他涉及組織蛋白酶S的紊亂為哮喘、慢性阻塞性肺病、子宮內(nèi)膜異位和慢性疼痛。發(fā)明簡沭
依據(jù)本發(fā)明的第一方面，本文提供式I化合物
權(quán)利要求
1.ー種式I化合物
2.依據(jù)權(quán)利要求I化合物，其中Rlb是甲基、環(huán)丙基、I-苯基こ基，或含1-3個氮原子和O或I個硫原子的5或6元雜環(huán)，所述環(huán)丙基、苯基或雜環(huán)任選被獨(dú)立選自以下的至多3個取代基取代=C1-C4烷基、鹵代、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、胺、C1-C4烷基胺、C1-C4- ニ烷基胺、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基磺?；被?、氨基羰基、氨基磺?；?、RxOOC-Cci-C2亞烷基(此處Rx是H或C1-C4烷基)或C3-C6環(huán)烷基Ctl-C2亞烷基或芐基(所述環(huán)烷基，或芐基的苯基環(huán)任選被選自C1-C4烷基、南代、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基的1-3個取代基取代)。
3.依據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中的雜環(huán)是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻ニ唑基，其中任一基團(tuán)任選被C1-C4烷基、齒代、C1-C4齒代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烷基甲基取代。
4.依據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中的雜環(huán)是吡唑-I-基，其任選被C1-C4烷基、鹵代、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或環(huán)丙基取代。
5.依據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中的吡唑基被諸如こ基或甲基的C1-C4烷基N-取代。
6.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任ー項(xiàng)的化合物，其中R2a和R2b均為F。
7.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任ー項(xiàng)的化合物，其中R2a和R2b之ー是H，而另ー個是Cl、F、F3C或 MeO。
8.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任ー項(xiàng)的化合物，其中R2a和R2b均為H。
9.依據(jù)權(quán)利要求1-8中任ー項(xiàng)的化合物，其中R3是叔-丁基甲基、環(huán)丁基甲基、I-甲基環(huán)丁基甲基或I-甲基環(huán)戊基甲基，它們中的任一個任選被ー個或兩個F或MeO取代。
10.依據(jù)權(quán)利要求1-8中任ー項(xiàng)的化合物，其中R3是I-甲基環(huán)戊基甲基或I-氟代環(huán)戍基甲基。
11.依據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物，其中R4是C1-C6烷基，尤其是甲基或こ基。
12.依據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項(xiàng)的化合物，其中R4是C1-C6鹵代烷基，尤其是氯代烷基或氟代烷基。
13.ー種藥用組合物，其包含依據(jù)前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)的化合物和其藥學(xué)上可接受的媒介物。
14.如在權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的化合物在預(yù)防或治療以組織蛋白酶S的不適當(dāng)表達(dá)或激活為特征的紊亂中的用途。
15.依據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中的紊亂選自 a)銀屑??； b)自身免疫適應(yīng)癥，包括特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化癥(MS)、重癥肌無カ(MG)、干燥性綜合征、Grave’s病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE);或 c)非自身免疫適應(yīng)癥，包括過敏性鼻炎、哮喘、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。
16.ー種用于預(yù)防或治療以組織蛋白酶S的不適當(dāng)表達(dá)或激活為特征的紊亂的方法，該方法包括給予罹患所述紊亂或處于所述紊亂風(fēng)險的人或動物以有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)定義的化合物。
17.依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中的紊亂是 a)銀屑??； b)自身免疫適應(yīng)癥，其選自特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化癥(MS)、重癥肌無カ(MG)、干燥性綜合征、Grave’s病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；或 c)非自身免疫適應(yīng)癥，其選自過敏性鼻炎、哮喘、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。
18.依據(jù)權(quán)利要求1-12中任ー項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
19.依據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其用于預(yù)防或治療以組織蛋白酶S的不適當(dāng)表達(dá)或激活為特征的紊亂。
全文摘要
式(I)化合物，其中R1a是H；和R1b是C1-C6烷基、碳環(huán)基或Het；或R1a和R1b共同限定具有3-6個環(huán)原子的飽和環(huán)胺；R2a和R2b獨(dú)立為H、鹵代、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基，或R2a和R2b與它們連接的碳原子一起共同形成C3-C6環(huán)烷基；R3是支鏈C5-C10烷基鏈、C2-C4鹵代烷基或-CH2C3-C7環(huán)烷基；R4'是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基，用于預(yù)防或治療以組織蛋白酶S的不適當(dāng)表達(dá)或激活為特征的紊亂。
文檔編號A61K31/16GK102858751SQ201080063567
公開日2013年1月2日 申請日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者S.阿耶薩, P.卡爾奎斯特, K.埃斯馬克, U.格拉博夫斯卡, E.赫威特, D.約恩森, P.卡恩貝格, B.克拉森, P.林德, L.奧登, K.帕克斯, D.維克特柳斯 申請人:美迪維爾英國有限公司