專利名稱：用于藥物涂布的球囊的疏水性治療劑和固體乳化劑涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
所公開的主題涉及從可插入的醫(yī)療裝置遞送不溶性藥物。更具體地，所公開的主題涉及包括球囊(balloon)的醫(yī)療裝置，所述球囊具有治療劑和乳化劑的涂層，所述治療劑的水溶解度低，并且藥物與乳化劑比率低。發(fā)明背景 動脈粥樣硬化為影響動脈血管的綜合征。動脈粥樣硬化是在動脈壁中的慢性炎癥反應(yīng)，其很大部分是由于脂質(zhì)、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞的累積以及在動脈壁中形成斑所致。動脈粥樣硬化通常稱為動脈硬化，但疾病的病理生理學(xué)本身顯示從纖維化到充滿脂質(zhì)到鈣化的若干不同類型的損害。血管成形術(shù)為涉及使通常由動脈粥樣硬化引起的血管阻塞機(jī)械增寬的血管介入技術(shù)。在血管成形術(shù)期間，將具有緊密折疊的球囊的導(dǎo)管插入患者的脈管系統(tǒng)中，并通向血管的變窄位置，在此點(diǎn)使用充氣介質(zhì)(通常為不透射線的造影劑)將球囊充氣至期望的尺寸和壓力。經(jīng)皮冠脈介入(PCI)，通常稱為冠脈血管成形術(shù)，為用于治療通常為冠狀動脈疾病標(biāo)志的心臟冠狀動脈狹窄的治療方法。相比之下，外周血管成形術(shù)，通常稱為經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA)，是指利用血管而非冠狀動脈的機(jī)械增寬。PTA最通常用于治療腿動脈狹窄，尤其是，髂動脈、髂外動脈、股淺動脈和胭動脈狹窄。PTA也可治療靜脈和其它血管的狹窄。雖然通過血管成形術(shù)通常能成功地使血管變寬，但是有時經(jīng)治療的血管壁在球囊充氣或擴(kuò)張后經(jīng)歷血管痙攣或突然閉合，引起在球囊放氣后或之后不久血管坍縮。解決這種坍縮的一個方案是為血管提供支架(stent)以防止坍縮。支架為一種裝置，通常為金屬管或支架(scaffold)，在血管成形術(shù)之后或與之同時，將其插入血管中，以保持血管開放。雖然支架的出現(xiàn)消除了在血管成形術(shù)程序后血管突然閉合的許多并發(fā)癥，在提供支架約6個月內(nèi)，可形成血管的再狹窄，其為一種稱為再狹窄的病況。發(fā)現(xiàn)再狹窄是對血管成形術(shù)程序的損傷的響應(yīng)，并且其特征為平滑肌細(xì)胞的生長一與在損傷上的傷疤形成類似。作為一種方案，開發(fā)了藥物洗脫支架來解決血管狹窄的再次發(fā)生。藥物洗脫支架的一個實(shí)例為金屬支架，該金屬支架已涂布有已知干涉再狹窄過程的藥物。某些藥物洗脫支架的潛在缺點(diǎn)稱為后支架血栓形成，這是血液在支架內(nèi)凝結(jié)成塊的事件。認(rèn)為藥物遞送球囊在治療動脈粥樣硬化中是對藥物洗脫支架的可行的備選。在評價用藥物洗脫球囊和藥物洗脫支架治療的患者中再狹窄和主要不良心臟事件(例如心臟病發(fā)作、分流術(shù)、重復(fù)狹窄或死亡)比率的研究中，與使用藥物洗脫支架治療的患者(其中再狹窄為20. 8%并且MACE比率為22. 0%)相比，使用藥物洗脫球囊治療的患者僅經(jīng)歷3. 7%再狹窄和4. 8% MACE (主要不良冠脈事件)。(參見，PEPCAD II研究，Rotenburg,德國)。
雖然藥物洗脫球囊為可行的備選，并且由PEPCAD II研究提出，在一些情況下所述球囊可具有比藥物洗脫支架更大的功效，但藥物遞送球囊呈現(xiàn)獨(dú)特的挑戰(zhàn)。特別是，藥物需要從球囊表面釋放，或者當(dāng)球囊在血管內(nèi)膨脹時涂層需要轉(zhuǎn)移至血管壁。對于冠脈程序，球囊通常充氣小于I分鐘，通常約30秒。對于外周程序，球囊能膨脹更長的時間，然而，通常即使對于外周程序，球囊膨脹也小于5分鐘。由于藥物涂布的球囊表面與血管壁的接觸持續(xù)時間非常短，球囊涂層必須在充氣期間呈現(xiàn)治療劑轉(zhuǎn)移效率和/或有效的藥物釋放，所述充氣在數(shù)分鐘內(nèi)。此外，需要將釋放進(jìn)入體循環(huán)的藥物的量最小化。因?yàn)樾枰痰某錃鈺r間，藥物或涂層轉(zhuǎn)移所需要的時間也因此較短，因此，存在對于 經(jīng)由藥物涂布的(或藥物洗脫)球囊進(jìn)行的藥物遞送所特有的挑戰(zhàn)一藥物洗脫支架未呈現(xiàn)的挑戰(zhàn)，藥物洗脫支架一旦植入就保留在患者的脈管系統(tǒng)中。發(fā)明概述
所公開的主題包括藥物遞送球囊，所述球囊改進(jìn)向血管壁的涂層轉(zhuǎn)移效率和/或提高對進(jìn)入血管壁的高度不溶于水的治療劑的吸收。通常，本文公開的球囊具有施用于至少一定長度的球囊表面的涂層。所述涂層包括治療劑和乳化劑，所述治療劑的水溶解度低，例如，在水溶液(例如磷酸鹽緩沖鹽水)中溶解度小于約15 μ g/ml的治療劑。乳化劑在環(huán)境溫度下具有固體性質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，治療劑與乳化劑的比率為3:1或小于3:1。已確定具有這種涂層的藥物遞送球囊呈現(xiàn)某些改進(jìn)，包括治療劑的涂層完整性增強(qiáng)的吸收和向血管壁的轉(zhuǎn)移效率。對于球囊涂層，涂層完整性是指在藥物遞送球囊經(jīng)受所需的程序期間在球囊上保留的涂層。這種方法包括涂布球囊的折疊、壓和覆蓋。在這些方法中，球囊涂層是干燥的，并且期望涂層留在球囊上。接著，當(dāng)醫(yī)師使用時，將藥物遞送球囊拔出，通過止血閥，通過導(dǎo)入器(introducer)或引導(dǎo)鞘(guide sheath),隨后通過脈管系統(tǒng)追蹤至期望的治療部位。在所有這些方法中，大多數(shù)為體內(nèi)，良好涂層完整性可表現(xiàn)為留在球囊上的涂層，使得當(dāng)球囊到達(dá)病灶時，仍存在顯著的碎片。此外，當(dāng)體內(nèi)放置時，在涂層中的治療劑具有改進(jìn)的溶解度。這么做，意味著治療劑在球囊充氣的時間范圍內(nèi)(通常為約30-約60秒或更少)體內(nèi)增溶，并且向目的血管組織區(qū)域的藥物遞送出現(xiàn)改進(jìn)。所公開的主題的治療劑具有疏水性，并且在溶液中具有小于約15 μ g/ml的相對低水溶解度。在一個實(shí)施方案中，治療劑為細(xì)胞抑制藥物。例如，并且不是限制，治療劑包括唑羅莫司(zotarolimus)、依維莫司、西羅莫司、biolimus、novolimus、myolimus、坦羅莫司(temsirolimus)、deforolimus、紫杉醇、多西他賽或protaxel,或它們的任何組合。乳化劑在環(huán)境溫度下具有固體性質(zhì)。例如，并且不是限制，乳化劑包括吐溫60、維生素E、普流羅尼克(Pluronic) F68、普流羅尼克F127、泊洛沙姆(Poloxamer) 407、甘油單硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯卵磷脂、蛋黃、磷脂、磷脂酰膽堿、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺綴合物或它們的組合。乳化劑的其它實(shí)例包括PEG-磷脂綴合物，例如1，2_ 二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-350] (mPEG350 PE) 18:0 二硬脂?；@鹽；1，2-二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000] (mPEGlOOOPE) 18:0 二硬脂?；?，銨鹽；1，2_ 二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] OnPEG 2000 PE) 18:0 二硬脂?；?，銨鹽；1，2-二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (mPEG 2000 PE) 16:0 二棕櫚?；?，銨鹽；1，2-二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000] (mPEG3000 PE) 18:0 二硬脂?；?，銨鹽；和1，2- 二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](mPEG 2000 PE) 18:0 二硬脂酰基，鈉鹽。根據(jù)所公開的主題的其它方面，涂層包括增塑劑。例如，增塑劑在環(huán)境溫度下具有液體性質(zhì)。增塑劑的一些非限制性實(shí)例包括聚山梨醇酯例如吐溫20或吐溫80、油例如但不限于大豆油、花生油、紅花油、罌粟籽油、植物油、棉籽油、蓖麻油和杏仁油。其它增塑劑包括芐醇、DMS0、NMP、甘油、丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、維生素E、生育酚、乳酸乙酯或液體PEG。增塑劑優(yōu)選不多于涂層固體的約20%重量。優(yōu)選，已涂布的球囊在導(dǎo)管主體上布置，用于向患者的脈管系統(tǒng)插入藥物遞送球囊。導(dǎo)管可包括伸長的管狀構(gòu)件，其具有近側(cè)端、遠(yuǎn)側(cè)端和之間的管腔。在一個實(shí)施方案中，導(dǎo)管具有在導(dǎo)線之上(over-the-wire)的構(gòu)型。在另一個實(shí)施方案中，導(dǎo)管具有快速交換構(gòu)型。
根據(jù)所公開的主題的另一方面，已涂布的球囊包括在其上布置的支架。在一個實(shí)施方案中，涂層的厚度為約O. 5-約20 Mm。在所公開的主題的另一方面，提供了制造藥物遞送球囊的方法。關(guān)于這一點(diǎn)，提供包括可膨脹的球囊構(gòu)件的導(dǎo)管，并且將包含疏水性治療劑和乳化劑的溶液施用于球囊構(gòu)件，所述疏水性治療劑的水溶解度小于約15.0 ug/ml，所述乳化劑在環(huán)境溫度下具有固體性質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，以膨脹狀態(tài)將溶液施用于球囊。關(guān)于這一點(diǎn)，在約O. 2大氣壓-約9大氣壓的低壓力下使球囊膨脹?；蛘撸蚰铱稍谄浞艢鉅顟B(tài)下用溶液涂布。在將治療劑溶液施用于球囊以限定已涂布的球囊期間，球囊可折疊或伸展。在施用治療劑溶液以在球囊構(gòu)件的表面上形成具有期望厚度的涂層期間，球囊構(gòu)件可旋轉(zhuǎn)和/或平移。或者，球囊保持固定或僅旋轉(zhuǎn)，而涂層施用器相對于球囊移動。隨后可加熱球囊，以從涂層除去剩余的溶劑。加熱可包括例如在約30°C -約110°C的溫度下烘烤球囊，更優(yōu)選約40°C -約80°C，例如，大于或約50°C。通常，將球囊加熱約15-約60分鐘或足夠的時間，以從涂層蒸發(fā)剩余的溶劑。可在強(qiáng)制空氣對流烘箱、重力對流烘箱或真空烘箱中烘烤球囊。球囊可通過將其放置在加熱的空氣、氮?dú)?、氬氣或其它惰性氣體流中而干燥。其它技術(shù)包括通過紅外輻射加熱干燥、微波干燥或在流化床中干燥。如果期望，可將增塑劑加入到溶液中，使得涂層具有較少脆性。在一個實(shí)施方案中，所述方法包括向至少一定長度的可膨脹構(gòu)件施用涂層，以限定約O. 5-約20 μ m、并優(yōu)選約2-約10 μ m的厚度，以及在導(dǎo)管上布置可膨脹構(gòu)件。所述方法可進(jìn)一步包括制備預(yù)涂布混合物，例如如下進(jìn)行將治療劑和乳化劑混合，和調(diào)節(jié)預(yù)涂層，以通過轉(zhuǎn)相技術(shù)形成多孔涂層。此外，或者備選，所述方法可包括產(chǎn)生涂層，向其中加入致孔劑(porogen)，以限定用于施用于球囊的多孔涂層。例如，通過轉(zhuǎn)相技術(shù)可產(chǎn)生多孔涂層。在另一個實(shí)施方案中，通過向包括待施用于遞送裝置的治療劑的混合物引入致孔劑，產(chǎn)生多孔涂層。在另一個實(shí)施方案中，在將涂層施用于遞送裝置之前，將致孔劑從涂層移除。應(yīng)理解的是，前述描述為示例性的，并且旨在為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供所要求保護(hù)的公開主題的進(jìn)一步說明。包括附圖以說明所公開的主題的各種實(shí)施方案，以提供對所公開的主題的進(jìn)一步理解。所公開主題的示例性實(shí)施方案并非意欲限制權(quán)利要求的范圍。附圖簡述
圖I描述所公開主題的醫(yī)療裝置的代表性實(shí)施方案，其顯示作為具有球囊的導(dǎo)管，用于說明并且不是限制。圖2是說明來自豬冠狀動脈和乳房動脈藥代動力學(xué)模型中，藥物遞送球囊和在球囊上剩余的藥物百分比的對比研究的結(jié)果圖，其中針對球囊劑量百分比(X-軸)測量球囊上的唑羅莫司(yg)的量(y_軸)。圖3是說明使用所公開主題的實(shí)施方案，在豬冠狀和乳房藥代動力學(xué)模型中，在遞送后，在組織中剩余的治療劑和初始球囊劑量百分比的圖。
圖4是說明由在豬髂股動脈藥代動力學(xué)模型中，藥物遞送球囊和在球囊上剩余的藥物百分比的對比研究的結(jié)果圖。圖5為1/2重量比的唑羅莫司/吐溫20的載玻片涂層的50倍放大的光學(xué)顯微照片。圖6為1/2重量比的唑羅莫司/PEG-PE的載玻片涂層的50倍放大的光學(xué)顯微照片。圖7為2/1重量比的唑羅莫司/維生素E TGPS的載玻片涂層的50倍放大的光學(xué)顯微照片。實(shí)施方案詳述
現(xiàn)在詳細(xì)提及所公開主題的本發(fā)明實(shí)施方案，在附圖中說明其中的某些實(shí)例。所公開的主題將結(jié)合裝置的詳細(xì)說明來描述。提供本文描述的具體實(shí)施方案作為舉例說明所公開的主題，并且不是限制。應(yīng)注意術(shù)語“一個”實(shí)體或“一種”實(shí)體是指一個或多個該實(shí)體。例如，一種蛋白是指一種或多種蛋白或至少一種蛋白。因此，術(shù)語“一個”、“一種”、“一種或多種”和“至少一種”在本文中可互換使用。術(shù)語“包含”、“包括”和“具有”也可互換使用。此外，術(shù)語“量”和“水平”也可互換，并且可用于描述濃度或具體的量。此外，術(shù)語“選自”是指在后面所列的組中的一個或多個成員，包括兩個或更多個成員的混合物(即，組合)。術(shù)語“約”或“大約”是指對于由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的具體值，在可接受的誤差范圍內(nèi)，其部分取決于該值如何測量或確定，即，測量系統(tǒng)的限度。例如，根據(jù)本領(lǐng)域的實(shí)踐，“約”可指在3個或多于3個標(biāo)準(zhǔn)偏差內(nèi)?；蛘?，“約”可指給定值的最多+/-20%的范圍，優(yōu)選最多+/_10%，更優(yōu)選最多+/_5%，還更優(yōu)選最多+/-1%。或者，具體關(guān)于生物學(xué)系統(tǒng)或過程，該術(shù)語可指在數(shù)值的數(shù)量級內(nèi)，優(yōu)選在5倍內(nèi)，更優(yōu)選在2倍內(nèi)。對于藥物組合物，術(shù)語“約”是指這樣的的范圍，其對于由監(jiān)管局批準(zhǔn)的產(chǎn)品的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)為可接受的。所公開主題的裝置和方法可用于在患者的管腔內(nèi)遞送和/或用于治療患者的管腔。特別是，所公開主題特別適用于在相對短的時間(例如在約60秒以下)通過藥物遞送醫(yī)療球囊治療患者的心血管系統(tǒng)(例如血管成形術(shù)的表現(xiàn))和/或遞送治療劑。按需或如果期望，可采用更長的施用。不局限于所公開的主題，將藥物遞送至血管壁的一種理論提出存在溶解機(jī)理，通過該機(jī)理，治療劑從涂布的球囊溶解，并且治療劑分子擴(kuò)散至血管壁，隨后滲透進(jìn)入血管壁。使用Stokes-Einstein方程式作為簡單模型，擴(kuò)散系數(shù)與物質(zhì)的分子量的-1/3冪大致成比例。因此，低分子量的單個分子或微團(tuán)傾向于比更高分子量的微球體或納米顆粒擴(kuò)散得更快速。因此，有利的是，開發(fā)一旦釋放則呈現(xiàn)高溶解度的涂層制劑。在使用高度不溶于水的治療劑配制必須具有快速治療劑釋放(數(shù)秒)的藥物遞送球囊中存在困難，所述治療劑例如水溶解度僅為O. 5 μ g/ml的唑羅莫司和具有類似的低水溶解度的紫杉醇。
已確定具有液體乳化劑的球囊涂層制劑可遭受某些缺點(diǎn)。關(guān)于這一點(diǎn)，通過液體乳化劑對具有低水溶解度的治療劑的有效增溶需要乳化劑與藥物的比率大于一(即，大于1:1)。因此，需要若干分子的液體乳化劑圍繞高度不溶于水的治療劑并使其增溶。與此相反，液體乳化劑需要高比率的藥物與乳化劑，以避免太多的流體留在球囊表面上。不利地，較低比率的藥物與液體乳化劑提供呈現(xiàn)發(fā)粘或粘滯行為的涂層，由于已涂布的球囊粘附于加工設(shè)備和/或粘附于其自身折疊和/或粘附于保護(hù)性鞘而存在問題。根據(jù)所公開主題的一方面，提供了用于遞送高度不溶于水的治療劑的球囊。球囊包括主體和施用于至少一定長度的球囊的涂層，所述主體具有在球囊的遠(yuǎn)側(cè)和近側(cè)端之間(例如在第一和第二圓錐體部分之間)布置的工作長度。參考

圖1，為了說明的目的并且不是限制，提供了具有藥物遞送球囊的裝置，所述球囊呈現(xiàn)改進(jìn)的從球囊的涂層轉(zhuǎn)移。在導(dǎo)管上布置的示例性球囊示于圖I。如在圖I中所描述的，裝置為包括導(dǎo)管軸15和球囊20的導(dǎo)管10。球囊20具有遠(yuǎn)側(cè)端22、近側(cè)端24和之間的工作長度“I”。導(dǎo)管包括伸長的軸，其具有近側(cè)端、遠(yuǎn)側(cè)端和之間的至少一個管腔。優(yōu)選，導(dǎo)管包括多管腔軸，例如充氣管腔和導(dǎo)線管腔。關(guān)于這一點(diǎn)，多管腔可以共軸或并排構(gòu)型排列。此外，導(dǎo)管可設(shè)置為快速交換導(dǎo)管或?qū)Ь€之上(over-the-wire)導(dǎo)管?？蓳?jù)此使用各種各樣的球囊形狀、尺寸和結(jié)構(gòu)材料。以下進(jìn)一步詳細(xì)描述可能的材料和結(jié)構(gòu)。本文使用的短語“高度不溶于水”或“低水溶解度”是指在水中的溶解度小于約15.0 μ g/ml的試劑。術(shù)語“疏水性”涉及高度不溶于水或具有低水溶解度的治療劑。本文公開的涂層包括具有低水溶解度的治療劑和用于溶解治療劑的乳化劑。乳化劑在環(huán)境溫度下具有固體性質(zhì)。治療劑和乳化劑形成使治療劑在水溶液中增溶的微團(tuán)。已確定利用適當(dāng)比率的固態(tài)乳化劑提供改進(jìn)的涂層，其當(dāng)干燥時呈現(xiàn)改進(jìn)的涂層完整性，體內(nèi)增溶治療劑(這與呈現(xiàn)藥物破碎成為碎塊和/或厚片相對)，增強(qiáng)治療劑吸收，以及通過使治療劑增溶因而其可擴(kuò)散進(jìn)入血管壁，增強(qiáng)轉(zhuǎn)移效率。在一個實(shí)施方案中，涂層的厚度在約O. 5 Mm-約20 Mm之間,還更優(yōu)選,厚度為約2 Mm-約10 Mm。如本文所公開的，治療劑與乳化劑的比率為約3:1，或小于3:1。治療劑可為任何疏水性治療劑。然而，優(yōu)選，治療劑為抗增殖藥物或細(xì)胞抑制藥物。本文使用的術(shù)語“細(xì)胞抑制”是指減輕細(xì)胞增殖但是允許細(xì)胞遷移的藥物。本文使用的術(shù)語“抗增殖”是指用于抑制細(xì)胞生長的藥物，例如化療藥物。在涂層中可使用具有低水溶解度的各種治療劑。為了說明的目的并且不是限制，治療劑可包括唑羅莫司、依維莫司、西羅莫司、biolimus、novolimus、myolimus、坦羅莫司、deforolimus、紫杉醇、多西他賽、protaxel,或它們的組合。乳化劑可選自在環(huán)境條件下具有固體物質(zhì)性質(zhì)的各種乳化劑。例如，合適的乳化劑包括吐溫60、維生素E、普流羅尼克F68、普流羅尼克F127、泊洛沙姆407、甘油單硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯卵磷脂、蛋黃、磷脂、磷脂酰膽堿、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺綴合物或它們的組合。乳化劑的其它實(shí)例包括PEG-磷脂綴合物，例如1，2- 二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-350] (mPEG350 PE) 18:0 二硬脂?；?，銨鹽；1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-1000] (mPEGlOOO PE) 18:0 二硬脂?；?，銨鹽；1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (mPEG2000 PE) 18:0 二硬脂?；@鹽；1，2-二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (mPEG 2000 PE) 16:0 二棕櫚酰基，銨鹽；1，2- 二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N_[甲氧基(聚乙二醇)-3000] (mPEG3000 PE) 18:0 二硬脂?；?，銨鹽；和1，2_ 二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (mPEG 2000 PE) 18:0 二硬脂?；c鹽。如本文所公開的，涂層還包括增塑劑。增塑劑可為低分子量溶劑、油或第二液體乳化劑或表面活性劑。不局限于所公開的主題，增塑劑可包括芐醇、苯甲酸芐酯、乙醇、DMSO、NMP、甘油、丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、維生素E、生育酚、乳酸乙酯、大豆油、花生油、液體PEG、罌粟籽油、紅花油、植物油、棉籽油、蓖麻油、杏仁油、吐溫20或吐溫80。增塑劑優(yōu)選不多于涂層固體的約20%重量。根據(jù)所公開的主題，通過以下方法可將涂層施用于醫(yī)療裝置，例如浸涂、移液 涂布(pipette coating)、注射器涂布、空氣輔助的噴涂、靜電噴涂、壓電噴涂、電旋涂(electrospinning)、直接流體施用或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它手段。涂層可含有均質(zhì)溶解或包封在顆粒中的藥物。涂層可在至少一定長度的或整個球囊或醫(yī)療裝置之上施用。作為舉例，并且不是限制，可與本發(fā)明公開的主題一起使用的某些涂布方法描述于Hansen的美國專利號6，669，980 ；fforsham的美國專利號7，241，344 ;和Stenzel的美國公布號2004/0234748，其整個公開內(nèi)容通過引用以其整體結(jié)合到本文中。根據(jù)所公開主題的一個實(shí)施方案，醫(yī)療裝置為球囊，其中涂層可以以折疊或充氣狀態(tài)施用于球囊。涂層特性受到過程變量的影響。例如，對于浸涂方法，涂層品質(zhì)和厚度可隨著變量的影響而變化，所述變量例如浸潰次數(shù)、取出速率、浸潰深度以及干燥時間和溫度。在所公開主題的另一方面，并且如以下進(jìn)一步描述的，提供了涂布醫(yī)療球囊的方法。所述方法包括(i)提供包括可膨脹的球囊構(gòu)件的導(dǎo)管；(ii)和向可膨脹的球囊構(gòu)件施用包含疏水性治療劑和乳化劑的溶液，所述疏水性治療劑的水溶解度小于約15. O yg/ml，所述乳化劑在環(huán)境溫度下具有固體性質(zhì)；和(iii)加熱球囊，以除去溶劑。用于說明并且不是限制，現(xiàn)在根據(jù)所公開的主題提及某些示例性實(shí)施方案。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，可配制包含I. O gm唑羅莫司、I. O gm吐溫60、13. 6 gm丙酮和2. 4gm乙醇的涂層，并施用于球囊。在將涂層制劑的成分混合后，通過直接分配方法可將所得到的溶液施用于由尼龍聚合物制成的球囊，例如6X40 mm Agiltrac球囊導(dǎo)管(AbbottVascular, Santa Clara, CA)。球囊可充氣至2大氣壓壓力，并且可在固定分配管下通過，同時旋轉(zhuǎn)和平移。通過施用0.0573 ml的溶液，可實(shí)現(xiàn)300 μ g/cm2的劑量密度。在施用涂層溶液后，球囊可在50°C溫度下烘烤約60分鐘，以除去剩余的溶劑。在第二實(shí)施方案中，可配制包含2. O gm依維莫司、L O gm維生素E TPGS.5. 95 gm丙酮和I. 05 gm乙醇的涂層，并施用于球囊。在將涂層制劑的成分混合后，通過直接分配方法可將所得到的溶液施用于由尼龍聚合物制成的球囊，例如6X 100 mm Agiltrac球囊導(dǎo)管(Abbott Vascular, Santa Clara, CA)。球囊可充氣至2大氣壓壓力，并且可在固定分配管下通過，同時旋轉(zhuǎn)和平移。通過施用0. 119 ml的溶液，可實(shí)現(xiàn)100 μ g/cm2的劑量密度。在施用涂層溶液后，球囊可在50°C溫度下烘烤約30分鐘，以除去剩余的溶劑。在第三實(shí)施方案中，可配制包含O. 5 gm紫杉醇、O. 25 gm吐溫60、0. 075 gm聚氧乙烯蓖麻油、7. 8 gm丙酮和1.375 gm乙醇的涂層，并施用于球囊。在將涂層制劑的成分混合后，通過直接分配方法可將所得到的溶液施用于由尼龍聚合物制成的球囊，例如6X100 mmAgiltrac球囊導(dǎo)管(Abbott Vascular, Santa Clara, CA)。球囊可充氣至2大氣壓壓力，并且可在固定分配管下通過，同時旋轉(zhuǎn)和平移。通過施用O. 143 ml的溶液，可實(shí)現(xiàn)300 μ g/cm2的劑量密度。在施用涂層溶液后，球囊可在溫度50°C下烘烤約60分鐘，以除去剩余的溶劑。在第四實(shí)施方案中，配制包含O. 25 gm唑羅莫司、0.25 gm 1，2_ 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](銨鹽)(18:0 PEG 2000PE), 2. 25 gm甲醇和2. 25 gm丙酮的涂層，并施用于球囊。在將涂層制劑的成分混合后，通過直接分配方法將所得到的溶液施用于6X40 mm Agiltrac球囊導(dǎo)管(Abbott Vascular, Santa Clara, CA)。球囊充氣至2大氣壓壓力，并且在固定分配管下通過，同時旋轉(zhuǎn)和平移。通過施用64. 5 μ I的溶液，實(shí)現(xiàn)300 μ g/cm2的劑量密度。在施用涂層溶液后，將球囊在50°C溫度下烘烤約60分鐘，以除去剩余的溶劑。在所公開主題的另一方面，在遞送至受試者的管腔后，小于10%的涂層保留在球囊或醫(yī)療裝置上。也就是，至少90%的涂層從球囊或醫(yī)療裝置遞送至管腔壁。在另一個實(shí)施方案中，在受試者的管腔中充氣和放氣后，小于30%的涂層保留在球囊上。在又一個實(shí)施方案中，從受試者的管腔移出球囊或醫(yī)療裝置后，小于30%的涂層保留在球囊或可膨脹的醫(yī)療裝置上。因此，多于約70%的涂層從球囊轉(zhuǎn)移至受試者。優(yōu)選，遞送后、充氣和放氣后和/或從受試者的管腔移出后，小于20%的涂層保留在球囊或醫(yī)療裝置上。更優(yōu)選，遞送后、充氣和放氣后和/或從受試者的管腔移出后，小于10%的涂層保留在球囊或醫(yī)療裝置上。圖2顯示對比研究的結(jié)果，其中在藥代動力學(xué)模型中將六種不同的涂布球囊遞送至健康的豬冠狀動脈或乳房動脈。將涂層制劑在表I中制表。
I
+球衰《 彳『治巧 ·!的《 I
I..... .................................................................................np[.;..................^Tr......................................*W,!irc) r....................................................................I
I 2mi..: pvp. α:ι: .4|
I 3唑fn PVP: If ； al 4 f-fi&t15 pg/c rI I 4.生 F 莫 δ] ； PVP； it A 12:1114 ..f — IKJ : 15< ,t I 架 > |
P...................................................................................... rPi.............................................................................................................................................................................................................................................j
i吐 Ψ ii 45 EI pgicmI所有的涂層包括治療劑。大多數(shù)涂層制劑包括賦形劑或不同劑量的治療劑，以實(shí)現(xiàn)改進(jìn)的從球囊的藥物遞送效率。在冠狀動脈和乳房動脈豬動物模型中，在所需的壓力(基于球囊柔度)下將藥物遞送球囊插入并充氣30秒，以I. 2:1的球囊與動脈比率使球囊充氣。隨后，將藥物遞送球囊取出，隨后計(jì)算在球囊表面上剩余的初始藥物劑量的百分比。如下測定在每一個球囊上剩余的藥物在有機(jī)溶劑混合物中提取球囊，接著使用高效液相色譜(HPLC)分析，結(jié)果示于圖2。
在圖2中，第I組至第4組(從左到右的計(jì)數(shù)條)包括各自包含唑羅莫司、PVP和甘油的涂層制劑。在第I組中，唑羅莫司的劑量為88 Pg/cm2，并且藥物PVP:甘油的比率為2:1:0. 4。相比之下，第5組包括僅含唑羅莫司的制劑，唑羅莫司的劑量同樣為88 μδ/cm2。當(dāng)處理(充氣)后將在球囊上剩余的藥物定量時，與單獨(dú)的唑羅莫司相比，對于唑羅莫司PVP:甘油制劑，觀察到所遞送的唑羅莫司的量顯著更高。在所公開主題的另一方面，提供藥物遞送球囊，其呈現(xiàn)改進(jìn)的對治療劑的組織吸收。圖3顯示在豬冠狀動脈和乳房動脈藥代動力學(xué)模型中對比研究的結(jié)果，其中插入具有表I的制劑的各種藥物遞送球囊并進(jìn)行充氣。藥物遞送球囊經(jīng)由股骨入口插入，并且在所需的壓力(基于球囊柔度)下遞送至LCX、LAD、RCA、LIMA或RIMA動脈進(jìn)行30秒充氣，以
1.2:1的球囊與動脈比率使球囊充氣。在球囊充氣后30分鐘，唑羅莫司劑量/轉(zhuǎn)移至組織的初始球囊劑量的百分比在圖3的圖中描述。在圖3中，第I組包括包含唑羅莫司、PVP和甘油的涂層制劑。在第I組中，唑羅莫司的劑量為88 Pg/cm2，并且藥物PVP:甘油的比率為2:1:0. 4。相比之下，第5組包括 僅含唑羅莫司的制劑，唑羅莫司的劑量同樣為88 Pg/cm2。當(dāng)將充氣后30分鐘轉(zhuǎn)移至動脈組織的球囊劑量的百分比定量時，與單獨(dú)的唑羅莫司相比，對于唑羅莫司PVP:甘油制劑，觀察到顯著更高百分比的唑羅莫司轉(zhuǎn)移。此外,如圖3所示,確定當(dāng)藥物遞送球囊包括在球囊上卷曲的支架時,組織吸收具有更大的改進(jìn)。關(guān)于這一點(diǎn)，比較第I組和第2組，它們各自具有相同的涂層制劑，呈現(xiàn)不同的進(jìn)入血管壁組織的藥物吸收。特別是，第I組(其包括在遞送期間在球囊上卷曲的裸露的金屬支架)所呈現(xiàn)的唑羅莫司組織吸收比第2組(不具有在藥物遞送球囊上布置的支架)提高大于6倍。同樣在圖3中，第3組和第4組各自包括相同的涂層制劑，只是第3組還包括在球囊上布置的裸露的金屬支架，而第5組無支架。如圖3所示，與第4組的球囊相比，在第3組中包括在球囊上卷曲的支架導(dǎo)致組織的唑羅莫司吸收提高大于兩倍。因此，包括在藥物遞送球囊上布置的裸露的金屬支架改進(jìn)治療劑的組織吸收。因此，在所公開主題的另一方面，提供藥物遞送球囊，其在所公開主題的一方面中呈現(xiàn)改進(jìn)的對治療劑的組織吸收。藥物遞送球囊包括施用于至少一定長度的球囊表面的涂層和在球囊上布置的支架。關(guān)于這一點(diǎn)，支架可為裸露的金屬支架、涂布的支架或藥物洗脫支架。圖4顯示對比研究的結(jié)果，其中在藥代動力學(xué)模型中將三種不同的涂布球囊遞送至健康的豬髂股動脈(髂動脈、股動脈和股深動脈)。將涂層制劑在表2中制表。
權(quán)利要求
1.一種用于將治療劑遞送至血管壁的球囊，所述球囊包含 主體，其具有在其遠(yuǎn)側(cè)端和近側(cè)端之間布置的工作長度；和 施用于至少一定長度的主體的涂層，其中所述涂層包括疏水性治療劑和乳化劑，所述疏水性治療劑的水溶解度小于約15. O μ g/ml，其中所述乳化劑在環(huán)境溫度下為固體。
2.權(quán)利要求I的球囊，其中所述涂層具有約3:1的疏水性治療劑與乳化劑重量比。
3.權(quán)利要求I的球囊，其中所述涂層具有小于3:1的疏水性治療劑與乳化劑重量比。
4.權(quán)利要求I的球囊，其中所述疏水性治療劑為細(xì)胞抑制藥物。
5.權(quán)利要求I的球囊，其中所述疏水性治療劑選自唑羅莫司、依維莫司、西羅莫司或其衍生物、bio Iimus、novo limus、myo Iimus、坦羅莫司、deforolimus、紫杉醇或其衍生物、多西他賽、protaxel、和紫杉燒類。
6.權(quán)利要求I的球囊，其中所述乳化劑選自吐溫60、維生素ETPGS、普流羅尼克F68、普流羅尼克F127、泊洛沙姆407、聚(乙烯基吡咯烷酮)、抗壞血酸棕櫚酸酯卵磷脂、蛋黃磷月旨、磷脂酰膽堿、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺綴合物或它們的組合。
7.權(quán)利要求I的球囊，其中所述乳化劑為PEG-磷脂綴合物。
8.權(quán)利要求I的球囊，其中所述涂層還包括增塑劑。
9.權(quán)利要求8的球囊，其中所述增塑劑在環(huán)境溫度下為液體。
10.權(quán)利要求9的球囊，其中所述增塑劑為聚山梨醇酯。
11.權(quán)利要求10的球囊，其中所述聚山梨醇酯為吐溫20或吐溫80。
12.權(quán)利要求9的球囊，其中所述增塑劑為油。
13.權(quán)利要求12的球囊，其中所述油選自大豆油、花生油、紅花油、罌粟籽油、植物油、棉籽油、蓖麻油和杏仁油。
14.權(quán)利要求9的球囊，其中所述增塑劑選自芐醇、DMS0、NMP、甘油、丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、維生素E、生育酚、乳酸乙酯和液體PEG。
15.權(quán)利要求9的球囊，其中所述增塑劑不多于涂層總固體的約20%重量。
16.權(quán)利要求I的球囊，其中所述疏水性治療劑為紫杉醇，并且所述乳化劑為吐溫60。
17.權(quán)利要求16的球囊，其中所述涂層還包含增塑劑，而且其中所述增塑劑為聚氧乙烯蓖麻油。
18.權(quán)利要求I的球囊，其中所述治療劑為唑羅莫司，并且所述乳化劑為18:0PEG2000 PE0
19.權(quán)利要求I的球囊，其中所述治療劑為依維莫司，并且所述乳化劑為維生素ETPGS。
20.權(quán)利要求I的球囊，其中所述治療劑為唑羅莫司，并且所述乳化劑為聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺綴合物。
21.權(quán)利要求I的球囊導(dǎo)管，其中將支架布置在球囊上。
22.—種藥物涂布的球囊，所述球囊包含 主體，其具有在其遠(yuǎn)側(cè)端和近側(cè)端之間布置的工作長度；和 施用于至少一定長度的主體的涂層，其中所述涂層包括細(xì)胞抑制治療劑和乳化劑，所述細(xì)胞抑制治療劑的水溶解度小于約15. O μ g/ml，其中所述乳化劑在環(huán)境溫度下為固體，而且其中所述細(xì)胞抑制治療劑與乳化劑的比率小于3:1。
23.一種制造藥物遞送球囊的方法，所述方法包括 提供包括可膨脹的球囊構(gòu)件的導(dǎo)管；和 向可膨脹的球囊構(gòu)件施用包含疏水性治療劑和乳化劑的溶液，所述疏水性治療劑的水溶解度小于15. O μ g/ml，所述乳化劑在環(huán)境溫度下具有固體性質(zhì)；和加熱球囊，以除去溶劑。
24.權(quán)利要求23的方法，其中將所述球囊充氣至約O.2-約9大氣壓的低壓力。
25.權(quán)利要求23的方法，其中加熱包括在大于約50°C的溫度下烘烤球囊。
26.權(quán)利要求23的方法，其中在施用所述溶液的同時，將所述球囊旋轉(zhuǎn)和平移。
27.權(quán)利要求23的方法，其中加熱進(jìn)行約30-約60分鐘。
28.權(quán)利要求23的方法，其中所述溶液還含有增塑劑，其中所述增塑劑在環(huán)境溫度下為液體。
29.權(quán)利要求23的方法，所述方法還包括使在可膨脹的球囊構(gòu)件上的支架卷曲。
全文摘要
所公開的主題涉及涂布的醫(yī)療裝置例如球囊或支架以及制造所述裝置的方法，其中所述裝置具有在其遠(yuǎn)側(cè)端和近側(cè)端之間布置的工作長度；和施用于至少一定長度的主體的涂層。所述涂層包括疏水性治療劑和乳化劑，所述疏水性治療劑的水溶解度小于約15.0μg/ml，所述乳化劑在環(huán)境溫度下為固體。
文檔編號A61L29/16GK102791302SQ201080063571
公開日2012年11月21日 申請日期2010年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月11日
發(fā)明者J.J.斯坦庫斯, S.佩斯蒂 申請人:雅培心血管系統(tǒng)有限公司