專利名稱：Nestorone*/雌二醇透皮凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在育齡期女性避孕方法中應(yīng)用的、以透皮或透粘膜的組合物形式的、孕激素和雌激素的特定組合的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
孕激素(progestins)指的是合成的孕激素類藥物(synthetic progestogens),最 常用于荷爾蒙避孕(hormonal contraception)(單獨(dú)使用或者與雌激素一起使用)，以及在荷爾蒙替代療法(hormone replacement therapy)中，用于防止未有對(duì)抗的雌激素致使的子宮內(nèi)膜增生。在另一方面，雌激素，尤其是天然的雌激素17 3雌二醇(E2)，是類固醇化合物，最主要的機(jī)能是女性荷爾蒙，也可在特定的口服避孕藥及絕經(jīng)期女性的雌激素替代療法中應(yīng)用，以及在各種內(nèi)分泌條件的荷爾蒙替代療法中應(yīng)用。16-亞甲基-17 a -醋酸基-19-去甲孕留 ~4~ 烯-3, 20- 二酮(16-methylene_17a -acetoxy-19-norpregn-4-ene-3, 20-dione)是一種孕激素(也可通過(guò)商標(biāo)名 NESTORONE 來(lái)識(shí)別，在本申請(qǐng)中簡(jiǎn)稱NES),包含一種19-去孕酮衍生物(19-nor-progesteronederivative)，具有與生理上的孕酮荷爾蒙相近的結(jié)構(gòu)，在非口服形式的包括植入和陰道環(huán)的避孕中，對(duì)其進(jìn)行了廣泛的研究。它具有很強(qiáng)的抑制排卵和孕激素屬性，且在治療級(jí)別時(shí)不具備雄激素、雌激素或糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)(I)。鑒于其在給定系統(tǒng)中的高抑制排卵能力，據(jù)認(rèn)為，用于避孕功效僅需很小劑量的NES，因而可以在各種非口服遞送系統(tǒng)中應(yīng)用(2)。在對(duì)雌激素依賴性肝臟蛋白質(zhì)如凝血因子(clotting factors)的刺激作用方面，雌二醇(E2)不如乙炔雌二醇(Ethinyl estradiol)有效,且當(dāng)與孕激素結(jié)合用于避孕時(shí),具有作為較安全的雌激素的潛力。另外，當(dāng)給絕經(jīng)期女性給藥時(shí)，透皮給藥的雌二醇顯示出比口服的雌二醇發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)性更小(3)。NES被建議為應(yīng)透皮給藥，或者單獨(dú)地，或與雌激素如雌二醇結(jié)合。特別地，在一份2007年11月28日發(fā)出的新聞稿中，安塔雷斯制藥公司(Antares Pharma)和人口委員會(huì)(The Population Council)宣布了包含Nestorone 和雌二醇的避孕凝膠第一階段的研究結(jié)果。試驗(yàn)的目的是確定在安塔雷斯透皮凝膠系統(tǒng)(Antares transdermal gel system)中Nestorone 和雌二醇的吸收。新聞稿指出，數(shù)據(jù)顯示有效組合的劑量確定為，能恒定地遞送Nestorone ，且使血清水平能與期望達(dá)到的目標(biāo)范圍相匹配以提供有效避孕。據(jù)說(shuō)沒(méi)有嚴(yán)重不良事故的記錄，且大多數(shù)受試者沒(méi)有出現(xiàn)皮膚刺激現(xiàn)象。至于安塔雷斯凝膠系統(tǒng)本身，已被公開，例如在專利號(hào)為7470433美國(guó)專利中，其公開的內(nèi)容因參考而納入本文。發(fā)明概要根據(jù)本發(fā)明，公開了一種新型的包含用于女性避孕治療的透皮系統(tǒng)的避孕藥，該系統(tǒng)包含載體制劑，該制劑包括孕激素和雌二醇，該孕激素包含有16-亞甲基-17 a -醋酸基-19-去甲孕留-4-烯-3, 20- 二酮(16-methylene-17 a -acetoxy-19-norpregn-4-ene-3，20-dione)，孕激素的量足以為女性提供至少約300 U g孕激素的每日劑量的吸收，雌二醇的量足以為女性提供至少約IOOyg雌二醇的每日劑量的吸收，從而透皮系統(tǒng)有效地阻止女性排卵、防止卵泡發(fā)育和破裂，同時(shí)使不規(guī)則出血最小化。優(yōu)選地，透皮系統(tǒng)包括至少3mg的16-亞甲基-17 a -醋酸基-19-去甲孕甾-4-烯_3，20-二酮和至少Img的雌二醇，更優(yōu)選地，孕激素的量從約3mg至約4. 5mg,雌二醇的量從約Img至約I. 5mg。在皮膚上應(yīng)用這種量的這些荷爾蒙，結(jié)果是10%被吸收，因此對(duì)應(yīng)于每日約300 y g至450 u g孕激素及約IOOy g至150 y g雌激素的劑量。以不同方式進(jìn)行表述，其也可使這些荷爾蒙的吸收水平與病人相應(yīng)的血漿水平(plasma levels)相等同。在這點(diǎn)上，本發(fā)明透皮或透粘膜裝置所需的這些荷爾蒙的量，一般將致使血漿水平的孕激素(NES)的含量至少約250pmol/L，且雌激素(雌二醇)的含量為至少約300pmol/L (100p/ml)。 在本發(fā)明透皮系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施例中，載體包含凝膠。優(yōu)選地，凝膠提供一種水醇制劑(hydroalcoholic formulation),該水醇制劑包括至少一種在凝膠系統(tǒng)中用于活性劑的滲透促進(jìn)劑(penetration enhancer) 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，公開了一種女性避孕治療的方法，該方法包括提供每日劑量單位，該每日劑量單位包括以載體制劑形式的孕激素和雌二醇，孕激素包含16-亞甲基-17 a -醋酸基-19-去甲孕甾-4-烯-3，20- 二酮，載體制劑中包括的孕激素的量足以為女性提供至少約300 U g孕激素的每日劑量的吸收，雌二醇的量足以為女性提供至少約100 u g雌二醇的每日劑量的吸收。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法包括為女性提供該每日劑量單位，提供在每日一次的基礎(chǔ)上連續(xù)地持續(xù)三周，隨后一周沒(méi)有這種每日劑量單位的一個(gè)周期。根據(jù)另一實(shí)施例，該方法包括在每日一次的基礎(chǔ)上持續(xù)地為女性提供每日劑量單位。根據(jù)本發(fā)明方法的另一實(shí)施例，該方法包括提供至少約3mg的，優(yōu)選為從約3mg至4. 5mg的，16-亞甲基-17 a -醋酸基-19-去甲孕甾_4_烯-3, 20- 二酮,和至少約Img的，優(yōu)選為從約Img至I. 5mg的雌二醇。根據(jù)本發(fā)明方法的另一實(shí)施例，該避孕治療包括透皮避孕治療。優(yōu)選地，該每日劑量單位為以透皮凝膠的形式。根據(jù)本發(fā)明，公開了一種以透皮凝膠制劑形式的NES和雌二醇的特定組合。貫穿本說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)NES，意指16-亞甲基-17 a -醋酸基_19_去甲孕甾_4_烯_3，20- 二酮(16-methylene-17 a -acetoxy-19-norpregn-4-ene_3，20-dione),但還意指包括這種化合物的具有類似或更強(qiáng)效力的衍生物。這些物質(zhì)可包括,例如，13-乙基-Nestorone和其他這樣的衍生物。說(shuō)明書還指示了雌二醇的應(yīng)用。這種天然荷爾蒙的應(yīng)用是非常重要的，因?yàn)樗母甙踩砸蛩?，具有與雌二醇類似結(jié)構(gòu)的雌激素可連同本發(fā)明而應(yīng)用是適當(dāng)?shù)模@顯然不包括本文論述的乙炔雌二醇。然而，關(guān)于本發(fā)明，雌二醇自身是極優(yōu)選的，特別是因?yàn)槠浔憩F(xiàn)出的對(duì)靜脈血栓形成及類似疾病方面的安全性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種用于女性避孕治療的透皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含載體制劑，該載體制劑包括孕激素NES和雌二醇，孕激素NES的量足以為女性提供至少約300 ii g的NES的每日劑量的吸收，優(yōu)選地，NES吸收量從約300 u g至約450 y g，同時(shí)雌二醇的量足以為女性提供至少約100 Ug雌二醇的每日劑量的吸收，優(yōu)選地雌二醇的吸收量從約100 Ii g至約150 u go已發(fā)現(xiàn)在透皮系統(tǒng)情況下，載體制劑包括至少3mg的NES,優(yōu)選地NES量從約3mg至約4. 5mg,和至少Img的雌二醇,優(yōu)選地,雌二醇的量從約Img至約I. 5mg,包含該載體制劑的這種系統(tǒng)可為病人提供這些吸收量的孕激素和雌二醇，從而這種透皮系統(tǒng)能有效地阻止女性排卵、防止卵泡發(fā)育與破裂，同時(shí)使不規(guī)則出血最小化。在優(yōu)選的實(shí)施例中，載體包括凝膠，特別是一種水醇凝膠，并包括至少一種用于系統(tǒng)中活性劑的滲透促進(jìn)劑。根據(jù)本發(fā)明，在凝膠制劑內(nèi)的NES有效地透皮給藥，通過(guò)皮膚其被快速地吸收，致使其吸收量足以阻止排卵，并獲得本發(fā)明的其他重要成效，而沒(méi)有在先技術(shù)中的許多的潛在副作用。可利用的荷爾蒙方法基于合成的避孕類固醇，通常包括乙炔雌二醇(EE)，乙炔雌二醇是一種強(qiáng)效的合成雌激素。這些組合物，無(wú)論是口服給藥或是通過(guò)透皮路徑，引起在 肝臟蛋白質(zhì)，如低與高密度脂蛋白(low and high-density lipoproteins)和凝血因子(clotting factors),的合成方面與刺激反應(yīng)相關(guān)的代謝變化。凝血因子的變化被建議為一種可能與口服避孕使用者靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism) (VTE)的風(fēng)險(xiǎn)相聯(lián)系的機(jī)制(4，5)。與新的孕激素一起使用，無(wú)論是與比第二代孕激素(如左炔諾孕酮(Ievonorgestrel))雄激素更少的第三代孕激素(如廂炔諾酮(norgestimate)或依托孕烯(etonogestrel)),或是與更近期的沒(méi)有一點(diǎn)雄激素的孕激素(如屈螺酮(drospirenone)、曲美孕酮(trimegestone)或NES) —起(6),乙炔雌二醇對(duì)肝臟的沖擊是非“對(duì)抗的”,與含有較多雄激素的孕激素一起使用時(shí)一樣。因此，當(dāng)應(yīng)用第三代口服避孕藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)有較高水平的性荷爾蒙結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin) (SHBG)和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein) (HDL),但是就考慮到HDL變化而言,這被認(rèn)為是一個(gè)有利的方面。然而，雌激素依賴性的凝血因子也可能發(fā)生變化，且與第二代口服避孕藥相比，應(yīng)用這些組合物，一些凝血因子的變化是較高的。盡管目前還沒(méi)有認(rèn)定是真正的VTE風(fēng)險(xiǎn)替代標(biāo)記(surrogate marker),在第三代口服避孕藥的使用者與第二代口服避孕藥的使用者之間的VTE發(fā)病率差異的發(fā)現(xiàn)，意味著在調(diào)節(jié)止血(hemostasis)方面，EE具有較高且不受控的沖擊。在針對(duì)與生理上的荷爾蒙孕酮(progesterone)和雌二醇接近的類固醇而進(jìn)行的研究中，顯示出與口服雌二醇相比，透皮雌二醇使用者中的VTE風(fēng)險(xiǎn)性更低(3)。透皮雌二醇是一種比EE效力小的雌激素，且其對(duì)肝臟蛋白質(zhì)和凝血因子的沖擊是幾乎為零。因此,在透皮制劑中極有效的孕激素如具有中性新陳代謝(neutral metabolicprofile)的NES和雌二醇，而不是乙炔雌二醇，一起使用，是極具吸引力的，因?yàn)?I)其提高這些避孕藥的安全性；(2)其遞送與生理上的荷爾蒙17 0-雌二醇和孕酮接近的避孕荷爾
O本發(fā)明的基本概念是組合物的避孕效果只依靠孕激素，且作為反加療法(add-back therapy)而使用小劑量雌二醇。NES是非常有效的抑制排卵的藥物,且被證實(shí)當(dāng)應(yīng)用的劑量致使NES血清水平為250pmol/L時(shí)，能在超過(guò)95%的受試者體內(nèi)阻止排卵。具有這種劑量，卵泡發(fā)育受到抑制，但并不完全，所以將只需少量的E2作為反加療法，用以防止出現(xiàn)雌激素過(guò)少的跡象，并控制出血模式。為評(píng)價(jià)NES/E2透皮凝膠的遞送效果，以三種不同的劑量進(jìn)行遞送高(4. 5mgNES/1. 5mg E2)，中等(3. Omg NES/1. Omg E2)，低(I. 5mg NES/0. 5mg E2)，第二階段、劑量測(cè)定、交叉研究的最初發(fā)現(xiàn)顯示出，盡管這三種劑量藥物都可抑制排卵，但只有當(dāng)使用的劑量為至少3. Omg的NES和至少I. Omg的E2時(shí)，不僅能充分抑制排卵，而且能在高比例的受試者體內(nèi)防止卵泡生長(zhǎng)。內(nèi)源性E2的水平較低，因此，作為“反加”療法加入Img劑量的外源性E2是足夠的。事實(shí)上，這種特定的劑量水平是特別有用的，因?yàn)檫@種穩(wěn)定的E2水平達(dá)到了育齡期女性的卵泡早期階段的目標(biāo)范圍。然而中等和高劑量的凝膠制劑都能抑制多數(shù)卵泡的生長(zhǎng)使其不超過(guò)IOmm至15mm, IOmm至15mm為卵泡發(fā)育早期階段中發(fā)現(xiàn)的卵泡的大小，Img外源性劑量的E2的加入使血清水平達(dá)到卵泡中期階段范圍(約130pg/ml)，而高劑量使雌激素水平升至更高(約180pg/ml)。另外，在應(yīng)用高劑量E2時(shí)，血清水平的變化較大，而中等劑量則具有穩(wěn)定的遞送速率。這種穩(wěn)定的類固醇的遞送與相同雌激素的口服給藥中通常會(huì)發(fā)現(xiàn)的波峰和波谷形成了對(duì)比。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，這種NES和E2特別有益的劑量是以水醇凝膠的形式透皮應(yīng)用的，優(yōu)選地與至少一種滲透促進(jìn)劑一起應(yīng)用，最特別地是與滲透促進(jìn)劑的特定組合一起應(yīng)用。這種系統(tǒng)提供了應(yīng)用方便及表面上看不見的優(yōu)點(diǎn)，這預(yù)期會(huì)對(duì)女性具有相當(dāng)大的吸引力。進(jìn)一步地，本發(fā)明包括從同一凝膠制劑中同時(shí)遞送超過(guò)一種活性劑。在這種情況下，自然產(chǎn)生的雌激素雌二醇(E2)，與NES—起應(yīng)用。NES和E2的這種組合與女性生理上的荷爾蒙接近，由于不是口服給藥，將比大多數(shù)包含乙炔雌二醇(EE)的荷爾蒙避孕更安全，乙炔雌二醇(EE)是廣泛使用的強(qiáng)效的合成形式的雌激素。同時(shí)，E2將防止雌激素缺乏(hypoestrogenic)癥狀。具有本發(fā)明的適當(dāng)劑量，因此E2還可使不規(guī)則出血最小化，當(dāng)女性只應(yīng)用孕激素避孕時(shí)，有些時(shí)候會(huì)發(fā)生不規(guī)則出血，這是不滿意/不連續(xù)使用的主要原因。附圖
簡(jiǎn)要說(shuō)明
參照下文詳細(xì)說(shuō)明可能會(huì)更全面地理解本發(fā)明的本質(zhì)和細(xì)節(jié)，詳細(xì)說(shuō)明參照附圖如
下
圖I是不同劑量水平的NES使用21天的用藥反應(yīng)的圖示；
圖2是在治療周期的最后一天(第21天)的不同時(shí)間點(diǎn)時(shí)測(cè)量不同劑量水平的NES的血清水平的圖示；
圖3是使用21天不同劑量水平的雌二醇的圖示；
圖4是在治療周期的第21天的不同時(shí)間點(diǎn)時(shí)測(cè)量不同劑量水平的雌二醇的血清水平的圖示；
圖5是在不同劑量水平時(shí)排卵周期百分比的圖示；
圖6是適應(yīng)的受試者中不同劑量水平時(shí)排卵周期百分比的圖示；
圖7是在不同劑量水平時(shí)卵泡發(fā)育的圖示。發(fā)明詳述
本發(fā)明避孕制劑的第一個(gè)主要成分是孕激素NES。NES自身是一種19-去孕酮衍生物，其具有強(qiáng)效避孕和抗排卵作用，且在治療級(jí)別應(yīng)用時(shí)，不攜帶雄激素或雌激素或糖皮質(zhì)激素的作用。NES是16-亞甲基-17 a -醋酸基-19-去甲孕甾_4_烯_3，20- 二酮，當(dāng)在腸胃外用藥時(shí)，是一種已知的強(qiáng)效孕激素。然而，當(dāng)口服給藥時(shí)NES不起作用。本發(fā)明組合物的另一個(gè)關(guān)鍵成分為雌二醇。雌二醇(或17 0 -雌二醇)本身是一種雌性荷爾蒙，代表了人體內(nèi)最主要的雌激素。其可用于更年期癥狀的治療或作為雌激素缺乏的替代。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“透皮”的使用指的是，通過(guò)皮膚應(yīng)用活性劑或其他藥物組合物的應(yīng)用方式，包括通過(guò)凝膠、乳膏、洗劑、噴霧、貼片等等的方式。然而，在每種情況下，透皮組合物本身必須包括足量的NES以向使用者提供吸收量至少為約300 ii g的NES的每日劑量，及足量的雌二醇以向使用者提供吸收量至少為約IOOyg的雌二醇的每日劑量，尤其是在每種情況下，關(guān)于NES量與雌二醇量的吸收水平的比例應(yīng)為約3 :1。盡管本說(shuō)明書強(qiáng)調(diào)了用于本發(fā)明透皮系統(tǒng)中的凝膠制劑的特定應(yīng)用，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，事實(shí)上本發(fā)明制劑還可包括以噴霧、軟膏、氣霧劑、栓劑、陰道劑型的形式，及貼片、頰內(nèi)和舌下藥片的形式、或用于通過(guò)皮膚或粘膜表面吸收的其他被動(dòng)或主動(dòng)的透皮裝置。在所有這些情況的每個(gè)中，如本文已示出的，本申請(qǐng)所需的NES和雌二醇的比例和量能足以使每日劑量 產(chǎn)生的吸收量為，至少約300 u g的孕激素和至少約100 u g的雌二醇，這是與本發(fā)明相關(guān)的關(guān)鍵因素。因此，普通技術(shù)人員利用常規(guī)系統(tǒng)能生產(chǎn)出具有本發(fā)明特定活性成分的相對(duì)應(yīng)的噴霧、軟膏、氣霧劑等等。本發(fā)明也可應(yīng)用于透粘膜系統(tǒng)，其中載體組合物包含NES和雌二醇成分，應(yīng)用至粘膜(或者為陰道粘膜或者為口腔粘膜)上，在這種情況下，為獲得所需的血衆(zhòng)水平，即至少約250pmol/L的NES和至少約300pmol/L (100p/ml)的雌二醇,在適當(dāng)?shù)妮d體中會(huì)需要不同的這些成分的量。因此可意識(shí)到，用于透粘膜系統(tǒng)時(shí)，乙醇基的載體對(duì)于粘膜來(lái)說(shuō)不具備好的耐受性。而且，因?yàn)檎衬け憩F(xiàn)出較高的吸收性將只需很少量的這些荷爾蒙。因此，為達(dá)到必需的吸收量，將只需約200 ii g至300 ii g的NES，約80 ii g至100 ii g的雌二醇。為提供本發(fā)明所需吸收量和血漿水平，由一位本領(lǐng)域普通技術(shù)人員即可確定這些量。在本文中應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“DDU”指的是“每日劑量單位”，其中每日劑量單位包含在透皮制劑中。在本文中應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“避孕藥劑”指的是給藥以防止懷孕或降低懷孕可能性的藥物。本發(fā)明透皮系統(tǒng)用于提供避孕藥劑，特定地包含優(yōu)選地以凝膠的形式的載體制齊U，載體制劑包括至少3mg的NES和至少Img的雌二醇。已發(fā)現(xiàn)用這種方式，此透皮系統(tǒng)可發(fā)揮抑制排卵的功效，而且抑制全部卵泡，同樣地當(dāng)以透皮方式應(yīng)用時(shí)，內(nèi)含的雌二醇提供了 “加回”雌激素療效，其完全匹配未處理生育期女性正常的中期卵泡水平的雌二醇，并具有穩(wěn)定的遞送速度。因此，這種透皮系統(tǒng)既可抑制排卵又可在理想的中期卵泡階段范圍替代內(nèi)源性水平的雌激素。在本發(fā)明的DDU水平，應(yīng)用至少3mg的NES，優(yōu)選地為3mg至4. 5mg的NES，以透皮方式進(jìn)行，吸收率為大約10%，結(jié)果是每天約300 ii g至450 ii g的NES被吸收，同時(shí)應(yīng)用至少約Img的雌二醇，優(yōu)選地為Img至I. 5mg的雌二醇，在相同吸收率時(shí)，結(jié)果是每天約100 u g至150 ii g的雌二醇被吸收。具有NES和雌二醇組合的這種組合物的透皮應(yīng)用，如上文所述，優(yōu)選地以凝膠的形式應(yīng)用。特別地，這些凝膠可為清澈的、水可洗去的、觸感涼爽的、快干的、可涂開的、和/或非油膩的制劑。特別地，凝膠的成分主要包括多元醇、C2至C4烷醇、和至少一種滲透促進(jìn)劑。多元醇優(yōu)選為丙二醇、二丙二醇、或其混合物。多元醇優(yōu)選的存在量為占賦形劑(vehicle)總量的1%至30%的重量百分比，更優(yōu)選地為10%至20%的重量百分比。C2至C4烷醇優(yōu)選為C2至C4醇，如乙醇、異丙醇、正丙醇、或其混合物，且優(yōu)選地存在量為5%至85%的重量百分比，更優(yōu)選為約30%至60%的重量百分比。滲透促進(jìn)劑包括二甘醇的單烷基醚(monoalkyl ether of diethylene glycol),目的是促進(jìn)活性劑通過(guò)皮膚或粘膜表面的滲透。這種成分優(yōu)選地存在量占組合物總重的約1%至15%的重量百分比，更優(yōu)選的重量百分比在2. 5%至7. 5%之間。本發(fā)明制劑還可包括進(jìn)一步的滲透促進(jìn)劑，如一些文獻(xiàn)中闡述的，例如在1997年11月在《醫(yī)藥技術(shù)》(Pharmaceutical Technology)中出版的,奧斯本和亨克(Osborne andHenke)在“技術(shù)文獻(xiàn)中引用的皮膚滲透促進(jìn)劑(Skin Permeation Enhancers Cited in theTechnical Literature)”,其公開的內(nèi)容通過(guò)參考而納入本文。特別地,本發(fā)明制劑進(jìn)一步包括脂肪醇，目的是促進(jìn)更多地活性劑通過(guò)皮膚或粘膜表面滲透。這種成分優(yōu)選地存在量為占組合物總量的0. 1%至5%的重量百分比，更優(yōu)選的為約0. 5%至約2. 0%的重量百分比。最優(yōu)選地，脂肪醇為肉豆蘧醇(myristyl alcohol)和I-十四醇(1-tetradecanol)。 制劑進(jìn)一步包括增稠劑或膠凝劑，存在量足以改變制劑的粘度。膠凝劑可從下面的群組中選擇卡波姆(carbomer)、carboxyethylene或聚丙烯酸(polyacrylic acid),如聚羧乙烯(Carbopol) 980 或 940NF、981 或 941NF、5984 或 934NF、ETD2020、2050、934P NF、971P NF、974P NF、Noveon AA-I USP ;纖維素衍生物，如乙基纖維素(ethylcellulose)、輕丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose) (HPMC)>乙基輕乙基纖維素(ethyIhydroxyethyIceIlulose) (EHEC)、羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)(CMC)、輕基丙基纖維素(hydroxypropylcellulose) (HPC)(輕丙纖維素不同級(jí)別(Kluceldifferent grades))、輕乙基纖維素(hydroxyethylcellulose) (HEC)(纖維素輕乙基醚級(jí)別(Natrosol grades))、HPMCP55、甲基纖維素級(jí)別(Methocel grades);天然樹膠,如阿拉伯膠(arabic)、黃原膠(xanthan)、瓜爾豆膠(guar gums)、藻酸鹽(alginates);聚乙烯批咯燒酮衍生物(polyvinylpyrrolidone derivatives),如科利當(dāng)級(jí)別(Kollidon grades)；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(polyoxyethylene polyoxypropyIene copolymers), Lutrol F級(jí)別68，127 (Lutrol F grades 68, 127)。其他膠劑包括殼聚糖(chitosan)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohols)、果膠(pectins)、娃酸鎂招級(jí)別(veegum grades)。叔胺(tertiaryamine),如三輕乙基胺(triethanolamine)或三乙醇胺(trolamine),可被包括用以增稠及中和系統(tǒng)。丙烯酸的聚合物或共聚物，如卡波姆，用作形成凝膠，促進(jìn)親脂的活性劑和滲透促進(jìn)劑的釋放。優(yōu)選地，膠凝劑為L(zhǎng)utrol F級(jí)和聚羧乙烯(Carbopol)級(jí)。膠凝劑存在量為占制劑總量的從約0. 2%至約30. 0%的重量百分比，根據(jù)聚合體的類型而定。例如，對(duì)于聚丙烯酸來(lái)說(shuō)，膠凝劑優(yōu)選地存在量為約0. 5%至2%之間，對(duì)于纖維素來(lái)說(shuō)為約1%至5%。制劑中膠凝劑的量和類型可選擇為，能提供便于應(yīng)用至皮膚所需的產(chǎn)品稠度和/或粘度。制劑可進(jìn)一步包括防腐劑，例如但不限于，苯扎氯胺(benzalkonium chloride)及其衍生物、安息香酸(benzoic acid)、苯甲醇(benzyl alcohol)及其衍生物、溴硝丙二醇(bronopol)、對(duì)輕基苯甲酸酯(parabens)、溴棕三甲銨(centrimide)、雙氯苯雙胍乙燒(chlorhexidine)、甲酹(cresol)及其衍生物、咪脲(imidurea)、苯酹(phenol)、苯氧乙醇(phenoxyethanol)、苯乙酉享(phenylethyl alcohol)、苯萊鹽(phenylmercuric salts)、硫柳萊(thimerosal)、山梨酸(sorbic acid)及其衍生物。根據(jù)化合物的類型,防腐劑存在量為從約0. 01%至約10. 0%的重量百分比。制劑可選擇性地包括抗氧化劑，例如但不限于，生育酚(tocopherol)及其衍生物、抗壞血酸(ascorbic acid)及其衍生物、叔丁對(duì)甲氧酹(butylated hydroxyanisole)、二叔丁對(duì)甲酌'(butylated hydroxytoluene)、反丁烯二酸(fumaric acid)、蘋果酸(malicacid)、丙基沒(méi)食子酸(propyl gallate)、偏亞硫酸鹽(metabisulfates)及其衍生物。根據(jù)化合物的類型，抗氧化劑存在量為占制劑總量的從約0. 001%至約5. 0%的重量百分比。制劑進(jìn)一步可包括緩沖劑，如碳酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、鹽酸(hydrochloric acid)、乳酸(lactic acid)、酒石酸(tartric acid)、 二乙胺(diethylamine)、三乙胺(triethylamine)、二異丙胺(diisopropylamine)、乙基胺(aminomethyIamine)。然而也可包括本領(lǐng)域已知的其他緩沖劑。緩沖劑可取代制劑中的高達(dá)100%的含水量。制劑可進(jìn)一步包括濕潤(rùn)劑，例如但不限于，甘油(glycerin)、丙烯(propylene)、乙二醇(glycol)、山梨醇(sorbitol)、醋酸甘油(triacetin)。根據(jù)化合物的類型,濕潤(rùn)劑存在量為占制劑總量的從約1%至10. 0%的重量百分比。制劑可進(jìn)一步包括隱蔽劑(sequestering agent)如依地酸(edetic acid)。根據(jù)化合物的類型，隱蔽劑存在量為占制劑總量的從約0. 001%至約5. 0%的重量百分比。制劑可進(jìn)一步包括陰離子的、非離子的或陽(yáng)離子的表面活性劑。根據(jù)化合物的類型，表面活性劑存在量為占制劑總量的從約0. 1%至約30. 0%的重量百分比。
可選擇地，制劑可包括PH值調(diào)節(jié)劑，通常為中和劑，其可選擇地具有交聯(lián)功能。通過(guò)舉例的方式示出但并不受其限制，PH值調(diào)節(jié)劑可包括三元胺(ternary amine),如三乙醇胺(triethanolamine)、氨基丁三酉享(tromethamine)、四輕丙基乙二胺(tetrahydroxypropylethylendiamine)、氫氧化鈉溶液。制劑中PH值調(diào)節(jié)劑存在量為約0. 05%至約2. 0%的重量百分比?？蛇x擇地，制劑可包括保濕霜和/或潤(rùn)滑劑，以使皮膚柔化和平滑，或持有和保留水分。通過(guò)舉例的方式示出但并不受其限制，保濕霜和潤(rùn)滑劑可包括膽固醇、卵磷酯、輕質(zhì)礦物油、凡士林(petrolatum)和尿素。本發(fā)明凝膠制劑的總體性質(zhì)包括一些文獻(xiàn)中闡述的，例如，專利號(hào)為US7470433的美國(guó)專利，其公開的內(nèi)容通過(guò)參考而納入本文。然而如上文所述，本文所描述的用于透皮遞送兩種類固醇NES和E2的制劑，可能有其他適用劑型。這種透皮遞送可通過(guò)透皮貼片的方式、或透皮噴霧的方式、或定劑量透皮系統(tǒng)(MTDS)實(shí)施。已證明使用后者,可通過(guò)在皮膚上噴灑兩次而達(dá)到250pmol/L的NES水平(13)。在NES的該實(shí)現(xiàn)劑量中加入適當(dāng)劑量的E2，會(huì)是為了避孕目的的另一種方式的透皮遞送，在安全性方面具有上述的附加利益。在約20至30平方厘米的體表面上，既遞送NES又遞送E2的透皮基體(matrix)貼片，每天遞送300吒的NES和100吒的E2 (特別地，NES和E2以約為3 1的比例遞送)也可達(dá)到這種目的，根據(jù)所選擇基體(matrix)的設(shè)計(jì)，可具有超過(guò)7天連續(xù)遞送的另一種可能性。根據(jù)另外的一個(gè)發(fā)現(xiàn)，使用凝膠制劑以及MDTS制劑，在高達(dá)72小時(shí)后，仍可發(fā)現(xiàn)可檢測(cè)的NES水平，這比使用任何其他的類固醇給藥途徑中所觀察到的半衰期要長(zhǎng)。這種發(fā)現(xiàn)可通過(guò)類固醇保留在角質(zhì)層(皮膚最外層)來(lái)解釋，角質(zhì)層形成存儲(chǔ)器，從其中釋放孕激素。透皮噴霧和MDTS的另外的細(xì)節(jié)是本領(lǐng)域公知技術(shù)，如在本文所論述的文章內(nèi)，其也通過(guò)參考而納入本文。優(yōu)選地，本發(fā)明的透皮避孕藥劑或連續(xù)不斷地應(yīng)用，即病人每天應(yīng)用，或持續(xù)一段時(shí)間，即每個(gè)月的三周內(nèi)每天應(yīng)用，隨后的一周內(nèi)不用藥物。另一種方案為24天應(yīng)用凝膠，隨后的4天不用凝膠。因此，這些制劑附加地提供生理水平時(shí)的雌激素水平的替代。本發(fā)明透皮組合物的應(yīng)用包括一種用于避孕治療的方法，以本文所闡述的方式通過(guò)每天應(yīng)用上述DDU給藥。因此以上述方式應(yīng)用的本發(fā)明的透皮或非口服制劑，優(yōu)選地以凝膠的形式或類似物。
示例
本發(fā)明最初通過(guò)一定數(shù)量的女性接受三種不同劑量(高、中等、低，如上文所述)的NES和E2的透皮組合物進(jìn)行例證，透皮組合物為以凝膠的形式，每人應(yīng)用一個(gè)周期后，在下一次劑量檢測(cè)前用一個(gè)冼凈周期隔開，以恢復(fù)排卵。這三種試驗(yàn)劑量實(shí)現(xiàn)的NES的平均水平，顯示出如圖I中所能看到的用藥反應(yīng)。最低劑量可以使受試者達(dá)到抑制排卵所需的平均血清水平為250pmol/L，應(yīng)用中等和高劑量的凝膠組合物能獲得較高的劑量。此外，在24小時(shí)的時(shí)間段后，這三種劑量實(shí)現(xiàn)的NES血清水平可在圖2看到。再一次指出，最低劑量可以實(shí)現(xiàn)250pmol/L的平均血清水平。測(cè)量出的雌二醇水平，反應(yīng)出通過(guò)卵巢分泌的內(nèi)源性E2加上由凝膠本身給藥而產(chǎn)生的外源性E2的劑量。如圖3所示，最低劑量的凝膠每天遞送0. 5mg的E2，顯示出在一些點(diǎn)上具有比中等劑量更高的水平，中等劑量每天遞送Img的E2。這反映出剩余內(nèi)源性E2的產(chǎn)生，因?yàn)楫?dāng)應(yīng)用較低劑量的NES時(shí)，卵泡生長(zhǎng)沒(méi)有完全被抑制。另外，這三種劑量的雌二醇的血清水平，是在24小時(shí)的時(shí)間段后，或在應(yīng)用的最后一天(第21天)獲得的，如圖4所示。三種劑量中每個(gè)的就卵泡破裂(follicle rupture)而言的卵子周期的百分比顯示在圖5中。此外，如圖6所示，這三種不同劑量的試驗(yàn)在受檢的女性中實(shí)現(xiàn)了完全抑制排卵，如通過(guò)測(cè)量NES血清水平所估計(jì)。如圖7所示，有發(fā)現(xiàn)指出，最低劑量不能充分地阻止卵泡生長(zhǎng)，仍有40%的卵泡是大的，可為16mm及更大，在錯(cuò)過(guò)每日劑量的情況下，這會(huì)引起排卵。因此，盡管可達(dá)到250pmol/L的NES血清水平，并實(shí)現(xiàn)排卵抑制，這種水平仍然是不足以完全防止卵泡生長(zhǎng)的。然而，中等劑量時(shí)只有13%的那種大卵泡，在抑制卵泡生長(zhǎng)方面顯示出更好的控制。而高劑量能實(shí)現(xiàn)卵泡生長(zhǎng)最高抑制，與中等劑量的NES/E2為3mg/lmg的每日凝膠應(yīng)用相比，高劑量的E2的血清水平過(guò)高，顯示較大的個(gè)體差異。事實(shí)上，應(yīng)用中等劑量遞送3mg的NES和Img的E2時(shí)，E2的平均血清水平大約為385pmol/Lri30pg/ml)，為未處理的生育期女性的正常周期中的中等卵泡階段可發(fā)現(xiàn)的水平，足以防止雌激素缺乏癥(hypoestrogenic symptoms)和不利影響，如在E2水平低時(shí)可能發(fā)生的骨質(zhì)疏松。(低于30pg/ml)。同時(shí)，應(yīng)用中等劑量時(shí)發(fā)現(xiàn)的E2水平曲線顯示出非常穩(wěn)定的E2水平，只有最小的變化。上述所有這些說(shuō)明了，在用于女性避孕治療的本發(fā)明透皮系統(tǒng)的組合物中，這些量的NES和雌二醇的特定使用的重要性和意義。已發(fā)現(xiàn)，只有應(yīng)用所述的活性劑的這些特定水平時(shí)，才可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所有所要的結(jié)果，不僅包括100%防止排卵，還在安全性方面，具有好的出血控制，有效地抑制卵泡生長(zhǎng)至一種在早期卵泡階段通常可見的大小，及適當(dāng)?shù)拇萍に睾蔂柮伤揭蕴娲鷥?nèi)源性分泌。盡管本文參照特定實(shí)施例描述了本發(fā)明，可以理解的是這些實(shí)施例僅為說(shuō)明本發(fā)明原理和應(yīng)用的示例。因而可以理解的是在不偏離所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明的精神和范圍時(shí)，可對(duì)示例性的實(shí)施例進(jìn)行各種改變而設(shè)計(jì)出其它方案。
工業(yè)應(yīng)用性
本發(fā)明提供一種用于女性避孕治療的藥物制劑。因此，本發(fā)明的特定組合和藥物量能 提供一種透皮產(chǎn)品，優(yōu)選地以凝膠的形式，可很容易且有利地在女性的皮膚上應(yīng)用，以獲得極其有利的避孕效果。參考文獻(xiàn)
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權(quán)利要求
1.一種用于女性避孕治療的透皮系統(tǒng)，包括載體制劑，所述載體制劑包括孕激素和雌二醇，所述孕激素包括16-亞甲基-17 a -醋酸基-19-去甲孕留-4-烯-3，20- 二酮，所述孕激素的量足以向所述女性提供所述孕激素的吸收量為至少約300 y g的每日劑量，所述雌二醇的量足以向所述女性提供所述雌二醇的吸收量為至少約IOOyg的每日劑量，從而所述透皮系統(tǒng)有效地阻止該女性排卵，且防止卵泡生長(zhǎng)和破裂，同時(shí)使不規(guī)則出血最小化。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的透皮系統(tǒng)，其中所述孕激素的所述量包括至少3mg，且所述雌二醇的所述量包括至少lmg。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的透皮系統(tǒng)，包括從3mg至4.5mg的所述孕激素和從Img至I.5mg的所述雌二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的透皮系統(tǒng)，其中所述載體包括凝膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的透皮系統(tǒng)，其中所述凝膠包括一種水醇制劑，所述水醇制劑包括至少一種用于所述凝膠系統(tǒng)中活性劑的滲透促進(jìn)劑。
6.一種女性避孕治療的方法，包括提供以載體制劑方式的包括孕激素和雌二醇的每日劑量單位，所述孕激素包括16-亞甲基-17 a -醋酸基-19-去甲孕甾-4-烯-3，20- 二酮，所述每日劑量單位包括的所述孕激素的量足以向所述女性提供所述孕激素的吸收量為至少約300 y g的每日劑量，所述雌二醇的量足以向所述女性提供所述雌二醇的吸收量為至少約IOOii g的每日劑量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，包括在每日一次的基礎(chǔ)上連續(xù)地提供所述每日劑量單位至所述女性三周的周期，隨后一周沒(méi)有這種每日劑量單位。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，包括在每日的基礎(chǔ)上連續(xù)不斷地提供所述每日劑量單位至所述女性。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，包括提供至少約3mg的所述孕激素和至少約Img的所述雌二醇至所述女性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，包括提供從約3mg至4.5mg的所述孕激素和從約Img至I. 5mg的所述雌二醇至所述女性。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述避孕治療包括透皮避孕治療。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述每日劑量單位為以透皮凝膠的形式。
全文摘要
本發(fā)明公開了組合物和方法用于確保，為育齡期女性保證具有健康益處的避孕，及為絕經(jīng)期女性提供了具有醫(yī)藥益處的荷爾蒙治療，該醫(yī)藥益處如血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較低的潛力。上述組合物包括作為強(qiáng)效妊娠前及排卵抑制劑的沒(méi)有雄激素、雌激素或糖皮質(zhì)激素作用的NES，與雌二醇組合，配制成特定的每日劑量用于非口服給藥。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102753180SQ201080063837
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者R·斯特克-韋爾, 達(dá)里奧·諾爾貝托·R·卡拉拉, 阿諾·格雷尼爾 申請(qǐng)人:人口委員會(huì)股份有限公司, 安塔雷斯制藥Ipl股份公司