專利名稱：用于治療神經(jīng)變性疾病的ppar節(jié)制性噻唑烷二酮和組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供噻唑烷二酮類似物和包含噻唑烷二酮類似物的藥物組合物，其用于治療和/或預防神經(jīng)變性疾病或其它代謝性病癥(例如糖尿病)。
背景技術(shù)：
在過去的幾十年中，科學家已經(jīng)假定PPARy是胰島素增敏性噻唑烷二酮化合物的普遍接受的作用位點。過氧物酶體增殖物激活受體(PPAR)是核激素受體超家族的成員，其是調(diào)節(jié)基因表達的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。PPAR涉及自身免疫疾病及其它疾病，即糖尿病，心血管和胃腸疾病和阿爾茨海默氏病。PPARy是脂肪細胞分化和脂類代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。在其它細胞類型中也發(fā)現(xiàn)了PPAR Y，包括纖維母細胞，肌細胞，乳腺細胞，人骨髓前體和巨噬細胞/單核細胞。另外，PPARy在動脈粥樣硬化斑塊的巨噬泡沫細胞中也有顯現(xiàn)。噻唑烷二酮最初研發(fā)用于治療II型糖尿病，其作為PPARy配體通常顯示出高親和力。噻唑烷二酮可以通過直接與PPAR Y相互作用來調(diào)解它們的治療效果，這個發(fā)現(xiàn)有助 于建立PPAR Y是葡萄糖和脂穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑的概念。然而，與PPAR Y的激活有關(guān)的化合物也引發(fā)鈉的再吸收及其它不愉快的副作用。意料不到的是，也注意到，PPAR Y節(jié)制性噻唑烷二酮還呈現(xiàn)出有益的神經(jīng)性質(zhì)，例如減少或減緩神經(jīng)元(例如腦組織)上的斑塊累積。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有對核轉(zhuǎn)錄因子PPAR Y的結(jié)合和/或激活降低的特性的化合物。不同于文獻的教導，本發(fā)明的PPARy節(jié)制性(sparing)化合物顯示出有益的神經(jīng)性質(zhì)。本發(fā)明化合物的鹽具有對核轉(zhuǎn)錄因子PPAR Y的結(jié)合和/或激活降低的特性，不增加鈉的再吸收，并且可有效用于治療或預防數(shù)種神經(jīng)變性障礙。有利的是，與具有更高水平的PPAR Y活性的化合物相比，具有更低PPAR Y活性的化合物顯示出更小的副作用。在一方面，本發(fā)明提供用于治療和/或預防神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病，帕金森病，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，肌硬化(MS)或輕度認知缺損(MCI))的方法，所述方法包括對患者給藥式I化合物
權(quán)利要求
1.治療或預防神經(jīng)變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥式I化合物
2.權(quán)利要求I的方法，其中神經(jīng)變性障礙包括阿爾茨海默氏病，帕金森病，ALS,MS,MCI，或它們的任何組合。
3.權(quán)利要求I或2的方法，其中R3為H。
4.權(quán)利要求I或2的方法，其中R3為CH30
5.權(quán)利要求1-4中任ー項的方法，其中も為ル甲基，甲氧基，こ氧基，異丙氧基，-CF3, -OCHF2 或-OCF3。
6.權(quán)利要求1-5中任ー項的方法，其中R4為H。
7.權(quán)利要求1-6中任ー項的方法，其中R1為H，烷基，鹵素或烷氧基。
8.權(quán)利要求1-6中任ー項的方法，其中R1為H。
9.權(quán)利要求1-6中任ー項的方法，其中R1為鹵素。
10.權(quán)利要求1-6中任ー項的方法，其中R1為Cu烷基。
11.權(quán)利要求I或2的方法，其中環(huán)A為苯基，所述苯基在環(huán)A的任意化學上可行的位置上被R1和R4基團取代。
12.權(quán)利要求I或2的方法，其中環(huán)A為任選取代的吡啶-2-基或任選取代的吡啶-3-基，其中任一個在環(huán)A的任意化學上可行的位置上被R1和R4基團取代。
13.權(quán)利要求11的方法，其中環(huán)A為苯基，R1或R4中的一個與環(huán)A的對位或間位連接。
14.權(quán)利要求13的方法，其中環(huán)A為苯基，R1或R4中的一個與環(huán)A的間位連接。
15.權(quán)利要求12的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基，R1或R4中的一個與所述環(huán)的5位連接。
16.權(quán)利要求12的方法，其中環(huán)A為吡啶-3-基，R1或R4中的一個與所述環(huán)的6位連接。
17.權(quán)利要求13的方法，其中環(huán)A為苯基，以及R1與環(huán)A的對位或間位連接。
18.權(quán)利要求17的方法，其中R1為F或Cl。
19.權(quán)利要求17的方法，其中R1為烷氧基。
20.權(quán)利要求19的方法，其中R1為甲氧基，こ氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基或叔丁氧基。
21.權(quán)利要求12的方法，其中環(huán)A為苯基，以及R1與所述苯環(huán)的間位或鄰位連接。
22.權(quán)利要求21的方法，其中環(huán)A為苯基，以及R1與所述苯環(huán)的鄰位連接。
23.權(quán)利要求22的方法，其中環(huán)A為苯基，以及R1為甲氧基，こ氧基或異丙氧基。
24.權(quán)利要求22的方法，其中環(huán)A為苯基，以及R1為-CF3,-OCHF2或_0CF3。
25.權(quán)利要求15的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基，以及R1與所述環(huán)的5位連接。
26.權(quán)利要求25的方法，其中R1為烷基或烷氧基。
27.權(quán)利要求26的方法，其中R1為甲基，こ基，丙基，異丙基，丁基或叔丁基。
28.權(quán)利要求1-27中任ー項的方法，其中R’2為H。
29.權(quán)利要求1-28中任ー項的方法，其中R2為羥基。
30.權(quán)利要求1-28中任ー項的方法，其中R2為-0-?；?0-芳?；?0-雜芳酰基。
31.權(quán)利要求1-27中任ー項的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代。
32.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
33.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
34.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
35.權(quán)利要求1或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
36.權(quán)利要求1或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
37.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
38.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
39.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
40.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
41.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
42.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物為
43.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物為
44.權(quán)利要求I或2的方法，其中式I化合物選自
45.權(quán)利要求1-44中任ー項的方法，還包括給藥磷酸ニ酯酶抑制劑。
46.權(quán)利要求1-45中任ー項的方法，還包括對患者給藥具有增加患者cAMP的活性的其它藥劑。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述其它藥劑還包括￠-腎上腺素能激動劑。
48.權(quán)利要求47的方法，其中￠-腎上腺素能激動劑包括￠-1-腎上腺素能激動劑，^ -2-腎上腺素能激動劑，3 -3-腎上腺素能激動劑，或其任何組合。
49.權(quán)利要求47的方法，其中￠-腎上腺素能激動劑包括去甲腎上腺素，異丙腎上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘寧，吡布特羅，異丙喹喘寧，間羥異丙腎上腺素，非諾特羅，甲磺酸比托特羅，沙美特羅、福莫特羅，班布特羅，克侖特羅，茚達特羅，L-796568，amibegron，索拉貝隆，異丙基腎上腺素，沙丁胺醇，間羥異丙腎上腺素，阿布他明，苯呋洛爾，溴こ酰阿普洛爾薄荷烷，溴沙特羅，西馬特羅，西拉唑啉，地諾帕明，多培沙明，腎上腺素，依替福林，己雙腎上腺素，去甲烏藥堿，異丙こ基去甲腎上腺素，異克舒令，馬布特羅，甲氧那明，芐丙酚胺，奧昔非君，普瑞特羅，雷托帕明，瑞普特羅，利米特羅，利托君，曲托喹酚，妥布特羅，扎莫特羅，齊帕特羅，凈特羅，或其任何組合。
50.治療或預防神經(jīng)變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-44中任一項所述的式I化合物，以及磷酸ニ酯酶抑制劑。
51.權(quán)利要求50的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括非選擇性抑制劑。
52.權(quán)利要求51的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括咖啡因(1，3，7-三甲基黃嘌呤)，可可堿(3，7-ニ甲基-2，3,6, 7-四氫-IH-嘌呤-2，6-ニ酮)，茶堿(1，3_ ニ甲基-7H-嘌呤-2，6- ニ酮)，IBMX (3-異丁基-I-甲基黃嘌呤)，或其任何組合。
53.權(quán)利要求50的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括選擇性抑制劑。
54.權(quán)利要求53的方法，其中選擇性磷酸ニ酯酶抑制劑包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1，6-ニ氫-3，4’ -聯(lián)吡啶-5-腈)，西洛他唑(6-[4-(I-環(huán)己基-IH-四唑_5_基)丁氧基]_3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮)，西洛司特(4-氰基-4- (3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-I-羧酸)，咯利普蘭(4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，羅氟司特(3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-ニ氯吡啶-4-基)-4-( ニ氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何組合。
55.治療或預防神經(jīng)變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥藥物組合物，所述藥物組合物包含磷酸ニ酯酶抑制劑和選自下述的化合物
56.權(quán)利要求55的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括非選擇性抑制劑。
57.權(quán)利要求56的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括咖啡因(1，3，7-三甲基黃嘌呤)，可可堿(3，7-ニ甲基-2，3,6, 7-四氫-IH-嘌呤-2，6-ニ酮)，茶堿(1，3_ ニ甲基-7H-嘌呤-2，6- ニ酮)，IBMX (3-異丁基-I-甲基黃嘌呤)，或其任何組合。
58.權(quán)利要求57的方法，其中磷酸ニ酯酶抑制劑包括選擇性抑制劑。
59.權(quán)利要求58的方法，其中選擇性磷酸ニ酯酶抑制劑包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1，6-ニ氫-3，4’ -聯(lián)吡啶-5-腈)，西洛他唑(6-[4-(I-環(huán)己基-IH-四唑_5_基)丁氧基]_3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮)，西洛司特(4-氰基-4- (3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-I-羧酸)，咯利普蘭(4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，羅氟司特(3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-ニ氯吡啶-4-基)-4-( ニ氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何組合。
60.治療或預防神經(jīng)變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥選自下述的化合物
61.治療或預防神經(jīng)變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥式I化合物的堿土金屬鹽
62.權(quán)利要求61的方法，其中神經(jīng)變性障礙包括阿爾茨海默氏病，帕金森病，ALS,MS,MCI，或它們的任何組合。
63.權(quán)利要求61或62的方法，其中堿土金屬為鈉或鉀。
64.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中R3為H。
65.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中R3為CH3。
66.權(quán)利要求61-65中任ー項的方法，其中R4為H,甲基，甲氧基，こ氧基，異丙氧基，-CF3, -OCHF2 或-OCF3。
67.權(quán)利要求61-66中任ー項的方法，其中R4為H。
68.權(quán)利要求61-67中任ー項的方法，其中R1為H，烷基，鹵素或烷氧基。
69.權(quán)利要求61-68中任ー項的方法，其中R1為H。
70.權(quán)利要求61-68中任ー項的方法，其中R1為鹵素。
71.權(quán)利要求61-68中任ー項的方法，其中R1為Cu烷基。
72.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中環(huán)A為苯基，所述苯基在環(huán)A的任意化學上可行的位置上被R1和R4基團取代。
73.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基或吡啶_3_基，其中任一個在環(huán)A的任意化學上可行的位置上被R1和R4基團取代。
74.權(quán)利要求72的方法，其中環(huán)A為苯基，R1或R4中的一個與環(huán)A的對位或間位連接。
75.權(quán)利要求74的方法，其中環(huán)A為苯基，R1或R4中的一個與環(huán)A的間位連接。
76.權(quán)利要求73的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基，R1或R4中的一個與所述環(huán)的5位連接。
77.權(quán)利要求73的方法，其中環(huán)A為吡啶-3-基，R1或R4中的一個與所述環(huán)的6位連接。
78.權(quán)利要求74的方法，其中環(huán)A為苯基，以及R1與環(huán)A的對位或間位連接。
79.權(quán)利要求78的方法，其中R1為F或Cl。
80.權(quán)利要求78的方法，其中R1為烷氧基。
81.權(quán)利要求80的方法，其中R1為甲氧基，こ氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基或叔丁氧基。
82.權(quán)利要求73的方法，其中環(huán)A為苯基，以及R1與所述苯環(huán)的間位或鄰位連接。
83.權(quán)利要求82的方法，其中環(huán)A為苯基，以及R1與所述苯環(huán)的鄰位連接。
84.權(quán)利要求83的方法，其中環(huán)A為苯基，以及R1為甲氧基，こ氧基或異丙氧基。
85.權(quán)利要求83的方法，其中環(huán)A為苯基，以及R1為-CF3,-OCHF2或_0CF3。
86.權(quán)利要求76的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基，以及R1與所述環(huán)的5位連接。
87.權(quán)利要求86的方法，其中R1為烷基或烷氧基。
88.權(quán)利要求87的方法，其中R1為甲基，こ基，丙基，異丙基，丁基或叔丁基。
89.權(quán)利要求61-88中任ー項的方法，其中R’2為H。
90.權(quán)利要求61-89中任ー項的方法，其中R2為羥基。
91.權(quán)利要求61-89中任ー項的方法，其中R2為-0-?；?0-芳?；?0-雜芳?；?br> 92.權(quán)利要求61-88中任ー項的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代。
93.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
94.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
95.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
96.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
97.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
98.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
99.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
100.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
101.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
102.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
103.權(quán)利要求61-63中任ー項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
104.權(quán)利要求60-62中任一項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
105.權(quán)利要求61-63中任一項的方法，其中式I化合物是選自下述中的之一
106.權(quán)利要求60-104中任一項的方法，還包括給藥磷酸二酯酶抑制劑。
107.權(quán)利要求60-105中任一項的方法，還包括對患者給藥具有增加患者cAMP的活性的其它藥劑。
108.權(quán)利要求106的方法，其中所述其它藥劑還包括β_腎上腺素能激動劑。
109.權(quán)利要求107的方法，其中β-腎上腺素能激動劑包括β-I-腎上腺素能激動劑，β -2-腎上腺素能激動劑，β -3-腎上腺素能激動劑，或其任何組合。
110.權(quán)利要求107的方法，其中β-腎上腺素能激動劑包括去甲腎上腺素，異丙腎上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘寧，吡布特羅，異丙喹喘寧，間羥異丙腎上腺素，非諾特羅，甲磺酸比托特羅，沙美特羅、福莫特羅，班布特羅，克侖特羅，茚達特羅，L-796568，amibegron，索拉貝隆，異丙基腎上腺素，沙丁胺醇，間羥異丙腎上腺素，阿布他明，苯呋洛爾，溴乙酰阿普洛爾薄荷烷，溴沙特羅，西馬特羅，西拉唑啉，地諾帕明，多培沙明，腎上腺素，依替福林，己雙腎上腺素，去甲烏藥堿，異丙乙基去甲腎上腺素，異克舒令，馬布特羅，甲氧那明，芐丙酚胺，奧昔非君，普瑞特羅，雷托帕明，瑞普特羅，利米特羅，利托君，曲托喹酚，妥布特羅，扎莫特羅，齊帕特羅，凈特羅，或其任何組合。
111.治療或預防神經(jīng)變性障礙的方法，所述方法包括對患者給藥選自下述的化合物的堿土金屬鹽
112.權(quán)利要求111的方法，其中堿土金屬為鈉或鉀。
113.權(quán)利要求111或112的方法，還包括對患者給藥磷酸二酯酶抑制劑。
114.治療帕金森病的方法，所述方法包括對患者給藥式I化合物
115.權(quán)利要求114的方法，其中式I化合物選自
116.權(quán)利要求115的方法，還包括對患者給藥LDOPA。
117.治療帕金森病的方法，所述方法包括對患者給藥式I化合物的堿土金屬鹽
118.權(quán)利要求117的方法，其中堿土金屬為鉀或鈉。
119.權(quán)利要求118的方法，其中式I化合物選自
120.權(quán)利要求121的方法，還包括對患者給藥LDOPA。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的噻唑烷二酮類似物和藥物組合物，其用于治療和/或預防神經(jīng)變性障礙。
文檔編號A61K31/426GK102791269SQ201080063894
公開日2012年11月21日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者G.R.科爾卡, R.F.克雷增, S.D.拉森, S.P.塔尼斯 申請人:新陳代謝解決方案開發(fā)公司