專利名稱：聚合物載藥膠束及其制備方法
聚合物載藥膠束及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，特別是涉及一種聚合物載藥膠束及其制備方法。背景技術(shù)：
臨床應(yīng)用的抗腫瘤化療藥物大多為難溶性藥物。它們由于溶解度較小，很難在人 體水溶性環(huán)境下溶解并被機(jī)體吸收，生物利用度較低。傳統(tǒng)的解決上述問(wèn)題的方法一般為 將藥物制備成鹽、加入潛溶媒、加入助溶劑、以及表面活性劑增溶等，對(duì)一些水溶性極差的 藥物甚至需要同時(shí)采取多種措施，而這往往會(huì)影響藥物的作用。因此，根據(jù)抗腫瘤藥物的結(jié) 構(gòu)和理化性質(zhì)涉及合成新型藥物載體，是實(shí)現(xiàn)安全高效抗腫瘤新制劑需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題 之一。聚合物納米膠束是研究最多的納米載藥體系，它能高效穩(wěn)定的包裹和傳輸疏水性 難溶小分子藥物，且容易進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌邢蛐揎椇投喙δ苄愿倪M(jìn)，十幾年來(lái)一直是各國(guó)科學(xué) 家研究的熱點(diǎn)。然而，傳統(tǒng)的聚合物納米膠束的生物相容性較差，即有可能產(chǎn)生有毒性的降 解產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容基于此，有必要提供一種生物相容性較好的聚合物載藥膠束及其制備方法。一種聚合物載藥膠束，包括親水性外殼、疏水性內(nèi)核，及包含在該疏水性內(nèi)核中的 疏水性藥物。所述疏水性內(nèi)核由聚乙交酯丙交酯構(gòu)成，所述親水性外核由包裹所述聚乙交 酯丙交酯部分鏈段的環(huán)糊精衍生物構(gòu)成。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述環(huán)糊精衍生物為羥丙基-β -環(huán)糊精。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述聚乙交酯丙交酯與所述環(huán)糊精衍生物的質(zhì)量比為 1 1 2. 5。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述聚合物載藥膠束的平均粒徑為50 200納米。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述疏水性藥物為抗腫瘤藥物、抗生素、心血管藥物、抗糖料 病藥物或非留體抗炎藥物。一種聚合物載藥膠束的制備方法，包括如下步驟 將聚乙交酯丙交酯和疏水性藥物溶解于有機(jī)溶劑中，配制成混合溶液，其中，所述 聚乙交酯丙交酯的濃度為10 500g/L，所述疏水性藥物的濃度為1 100g/L ；將環(huán)糊精衍生物溶解于去離子水中，配制成濃度為10 1000g/L的環(huán)糊精衍生物 水溶液，并加熱至40 60°C ；將混合溶液加入到所述環(huán)糊精衍生物水溶液中，在40 60°C下連接攪拌混合 24 48小時(shí)；及將上述反應(yīng)液冷卻至室溫、抽濾、將濾液透析，得到聚合物載藥膠束。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃。在優(yōu)選的實(shí)施例中，在將所述環(huán)糊精衍生物水溶液加入到所述混合溶液的步驟中，所述環(huán)糊精衍生物水溶液與所述混合溶液的體積相等。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述連接攪拌混合的步驟是在允許溶劑揮發(fā)的開(kāi)放的環(huán)境下 進(jìn)行。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述將濾液透析的步驟是將濾液置于纖維素透析袋中，于蒸 餾水中透析24小時(shí)。由于聚乙交酯丙交酯和環(huán)糊精衍生物具有良好的生物可降解性并且降解產(chǎn)物基 本沒(méi)有毒性，因此上述聚合物載藥膠束的生物相容性較好。

通過(guò)附圖中所示的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例的更具體說(shuō)明，本發(fā)明的上述及其它目 的、特征和優(yōu)勢(shì)將更加清晰。在全部附圖中相同的附圖標(biāo)記指示相同的部分。并未刻意按 實(shí)際尺寸等比例縮放繪制附圖，重點(diǎn)在于示出本發(fā)明的主旨。圖1為一實(shí)施方式的聚合物納米膠束的結(jié)構(gòu)示意圖；圖2為一實(shí)施方式的聚合物納米膠束的制備方法流程圖；圖3為圖2所示制備方法的合成步驟示意圖；圖4為一實(shí)施例制備的聚合物納米膠束的粒徑分析圖。
具體實(shí)施方式為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明 的具體實(shí)施方式
做詳細(xì)的說(shuō)明。在下面的描述中闡述了很多具體細(xì)節(jié)以便于充分理解本發(fā) 明。但是本發(fā)明能夠以很多不同于在此描述的其它方式來(lái)實(shí)施，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不 違背本發(fā)明內(nèi)涵的情況下做類似推廣，因此本發(fā)明不受下面公開(kāi)的具體實(shí)施的限制。請(qǐng)參閱圖1，一實(shí)施例的聚合物載藥膠束100，包括親水性外殼10、疏水性內(nèi)核20， 及包含在疏水性內(nèi)核20中的疏水性藥物30。疏水性內(nèi)核20由聚乙交酯丙交酯(PLGA)構(gòu) 成。親水性外核10由包裹該聚乙交酯丙交酯部分鏈段的環(huán)糊精衍生物構(gòu)成。環(huán)糊精衍生物可為α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精等等，優(yōu)選為羥丙基-β-環(huán)糊精。聚 乙交酯丙交酯與所述環(huán)糊精衍生物的質(zhì)量比為1 1 2.5。聚合物載藥膠束100的優(yōu)選 平均粒徑為50 200納米。所述疏水性藥物為抗腫瘤藥物、抗生素、心血管藥物、抗糖料病 藥物或非留體抗炎藥物。PLGA具有良好的生物相容性、生物可降解性并且降解產(chǎn)物基本沒(méi)有毒性，因此在 美國(guó)已得到食品和藥物管理局(Food and DrugAdministration, FDA)的批準(zhǔn)。PLGA易于 包裹疏水性成分，因此可被選擇作為疏水性的內(nèi)核。β -環(huán)糊精是一種天然的多糖，經(jīng)過(guò)改 性后可得到羥丙基-β -環(huán)糊精，羥丙基-β -環(huán)糊精水溶性更好，而且臨床試驗(yàn)已表明其沒(méi) 有生理毒性，也已經(jīng)得到美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用做多種藥物的佐劑。由于環(huán)糊精具有疏水性空腔，因此可以通過(guò)超分子主客體相互作用穿到PLGA鏈 段上，穿了環(huán)糊精的PLGA鏈段會(huì)由疏水性變?yōu)橛H水性。由于只有部分PLGA鏈段穿了環(huán)糊 精，從而形成了兩親性的超分子聚合物。這種兩親性的超分子聚合物可以制備成膠束。請(qǐng)同時(shí)參閱圖2和圖3，上述聚合物載藥膠束100的制備方法包括如下步驟。步驟S101，將聚乙交酯丙交酯和疏水性藥物溶解于有機(jī)溶劑中，配制成混合溶液。其中，有機(jī)溶液優(yōu)選為四氫呋喃(THF)；聚乙交酯丙交酯在上述混合溶液中的濃度為10 500g/L，疏水性藥物在上述混合溶液中的濃度為1 100g/L。步驟S102，將環(huán)糊精衍生物溶解于去離子水中，配制成濃度為10 1000g/L的環(huán) 糊精衍生物水溶液，并將該水溶液加熱至40 60°C。環(huán)糊精衍生物可為α -環(huán)糊精，β -環(huán) 糊精等等，優(yōu)選為羥丙基-環(huán)糊精。步驟S103，將混合溶液加入到環(huán)糊精衍生物水溶液中，在40 60°C下連接攪拌混 合M 48小時(shí)。具體可在磁力攪拌下，將等體積的該混合溶液逐滴滴加到該環(huán)糊精衍生 物水溶液中，然后置于恒溫油浴下均勻連續(xù)攪拌混合，得到反應(yīng)液。所述連接攪拌混合優(yōu)選 是在允許溶劑(四氫呋喃和水)揮發(fā)的開(kāi)放的環(huán)境下進(jìn)行。在此步驟中，PLGA部分鏈段被 環(huán)糊精衍生物包合后可以在水中自組裝形成納米膠束，從而包載疏水性藥物。步驟S104，將反應(yīng)液冷卻至室溫、抽濾、將濾液透析，得到聚合物載藥膠束。具體可 先將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后減壓抽濾，除去大顆粒不溶物。然后將濾液置于纖維素透析袋 中，于蒸餾水中透析M小時(shí)。上述實(shí)施方式具有如下優(yōu)點(diǎn)1、PLGA和羥丙基-β -環(huán)糊精均具有良好的的生物相容性，可生物降解并通過(guò)正 常的生理途徑吸收或排出體外。2、疏水性PLGA內(nèi)核能包載疏水性藥物，同時(shí)可控制藥物在體內(nèi)緩慢釋放，能夠一 定程度上實(shí)現(xiàn)腫瘤的被動(dòng)靶向機(jī)制。3、羥丙基-β -環(huán)糊精通過(guò)主超分子相互作用，包合了 PLGA部分鏈段，形成親水性 外殼，可以降低免疫源性并增強(qiáng)載藥膠束體內(nèi)循環(huán)的半衰期。4、PLGA的末端的羥基易于進(jìn)一步修飾交聯(lián)抗體、肽、探針等配體，從而使得顆粒具 有多功能性。5、該制備方法簡(jiǎn)便易行，便于操作推廣。
以下以具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1 將20g PLGA和50g疏水性藥物溶于IL THF,將50g羥丙基-β -環(huán)糊精溶于IL去 離子水。在磁力攪拌下將THF溶液逐滴滴加到水溶液中，置于60°C恒溫油浴中混合。對(duì)小 時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓抽濾，除去大顆粒不溶物。將濾液置于纖維素透析袋中，于 蒸餾水中透析M小時(shí)得到平均粒徑為50 200nm的納米載藥膠束。實(shí)施例2 將IOg PLGA和IOOg疏水性藥物溶于IL THF,將IOg羥丙基-β -環(huán)糊精溶于IL 去離子水。磁力攪拌下將THF溶液逐滴滴加到水溶液中，置于60°C恒溫油浴中混合。48小 時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓抽濾，除去大顆粒不溶物。將濾液置于纖維素透析袋中，于 蒸餾水中透析M小時(shí)得到平均粒徑為50 200nm的納米載藥膠束。實(shí)施例3 將IOg PLGA和50g疏水性藥物溶于IL THF,將20g羥丙基-β -環(huán)糊精溶于IL去 離子水。磁力攪拌下將THF溶液逐滴滴加到水溶液中，置于40°C恒溫油浴中混合。M小時(shí) 后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓抽濾，除去大顆粒不溶物。將濾液置于纖維素透析袋中，于蒸 餾水中透析M小時(shí)得到平均粒徑為50-200nm的納米載藥膠束。
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實(shí)施例4 將IOg PLGA和IOg疏水性藥物溶于IL THF,將IOg α -環(huán)糊精溶于IL去離子水。 磁力攪拌下將THF溶液逐滴滴加到水溶液中，置于50°C恒溫油浴中混合。M小時(shí)后，將反 應(yīng)液冷卻至室溫，減壓抽濾，除去大顆粒不溶物。將濾液置于纖維素透析袋中，于蒸餾水中 透析M小時(shí)得到平均粒徑為50-200nm的納米載藥膠束。請(qǐng)參閱圖4，所示為實(shí)施例1的納米載藥膠束使用Delsa 粒度儀的粒徑分析圖。 由圖4可以看出，實(shí)施例1的納米載藥膠束的平均粒徑為181. 4nm。以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并 不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員 來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保 護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種聚合物載藥膠束，包括親水性外殼、疏水性內(nèi)核，及包含在該疏水性內(nèi)核中的疏 水性藥物，其特征在于所述疏水性內(nèi)核由聚乙交酯丙交酯構(gòu)成，所述親水性外核由包裹所 述聚乙交酯丙交酯部分鏈段的環(huán)糊精衍生物構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物載藥膠束系統(tǒng)，其特征在于所述環(huán)糊精衍生物為羥 丙基-β-環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物載藥膠束系統(tǒng)，其特征在于所述聚乙交酯丙交酯與 所述環(huán)糊精衍生物的質(zhì)量比為1 1 2.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物載藥膠束系統(tǒng)，其特征在于所述聚合物載藥膠束的 平均粒徑為50 200納米。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物載藥膠束系統(tǒng)，其特征在于所述疏水性藥物為抗腫 瘤藥物、抗生素、心血管藥物、抗糖料病藥物或非留體抗炎藥物。
6.一種聚合物載藥膠束的制備方法，包括如下步驟將聚乙交酯丙交酯和疏水性藥物溶解于有機(jī)溶劑中，配制成混合溶液，其中，所述聚乙 交酯丙交酯的濃度為10 500g/L，所述疏水性藥物的濃度為1 100g/L ；將環(huán)糊精衍生物溶解于去離子水中，配制成濃度為10 1000g/L的環(huán)糊精衍生物水溶 液，并加熱至40 60°C ；將混合溶液加入到所述環(huán)糊精衍生物水溶液中，在40 60°C下連接攪拌混合M 48 小時(shí)；及將上述反應(yīng)液冷卻至室溫、抽濾、將濾液透析，得到聚合物載藥膠束。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為 四氫呋喃。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于在將所述環(huán)糊精 衍生物水溶液加入到所述混合溶液的步驟中，所述環(huán)糊精衍生物水溶液與所述混合溶液的 體積相等。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于所述連接攪拌混 合的步驟是在允許溶劑揮發(fā)的開(kāi)放的環(huán)境下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于所述將濾液透析 的步驟是將濾液置于纖維素透析袋中，于蒸餾水中透析M小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種生物相容性較好的聚合物載藥膠束及其制備方法。所述聚合物載藥膠束包括親水性外殼、疏水性內(nèi)核，及包含在該疏水性內(nèi)核中的疏水性藥物。所述疏水性內(nèi)核由聚乙交酯丙交酯構(gòu)成，所述親水性外核由包裹所述聚乙交酯丙交酯部分鏈段的環(huán)糊精衍生物構(gòu)成。由于聚乙交酯丙交酯和環(huán)糊精衍生物具有良好的生物可降解性并且降解產(chǎn)物基本沒(méi)有毒性，因此上述聚合物載藥膠束的生物相容性較好。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102068406SQ20111000032
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2011年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月4日
發(fā)明者易虎強(qiáng), 蔡林濤, 鄧吉喆 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院