專利名稱：青藤堿囊泡及其制劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及青藤堿囊泡及其制備方法、含有青藤堿囊泡的制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
中藥青風藤異名清風藤、青藤、尋風藤。在全國各地藥材來源不一致，為防已科植物青藤、華防已或清風藤科植物清藤的藤莖。據(jù)目前的藥用情況，主要為防已科植物青藤(Sinomenium acutum[Thunb. ] Rehd. et Wils.)，青風藤味苦性平，歸肝、脾經(jīng)，能祛風濕， 通經(jīng)絡，鎮(zhèn)痛，利小便的功效，可用于風濕性關節(jié)炎，關節(jié)腫大，肢體疼痛麻木。多年來諸多學者報道其具有鎮(zhèn)痛、抗炎、鎮(zhèn)靜、消腫、利尿、降壓、抗心律失常、組織胺釋放、免疫調(diào)節(jié)等作用。從上世紀20年代以來，日本學者及國內(nèi)學者從青風藤中分離得到十多種生物堿，如青藤堿 Sinomenine,雙青藤堿 Disinomenine,尖防已堿 Acutumine,青藤堿 Sinoacutine, 木蘭堿Magnoflorine，白蘭花堿Michelalbine，光千金藤堿乂??！^！^加，青風藤定堿 Sinomendine等。青藤堿是青風藤的主要有效成分，具有抗炎鎮(zhèn)痛，抗風濕及免疫抑制等作用。近年來，眾多學者研究表明，青風藤在治療風濕性疾病方面顯示了一定的潛力和獨特的優(yōu)勢，尤其在治療類風濕性關節(jié)炎的臨床和實驗研究方面取得了一定的進展?，F(xiàn)在，臨床上使用的青風藤制劑主要有注射劑以及片劑、丸劑、膠囊等口服劑型， 但是，青風藤的主要有效成分生物半衰期短，具有釋放組胺而致皮疹等副作用，對光、熱也不穩(wěn)定，需要通過適當?shù)乃巹W方法改變其刺激性和不穩(wěn)定性，透皮給藥可以避免口服給藥造成的毒副作用。青藤堿作為中藥青風藤的有效成分，臨床療效顯著，但存在上述缺點， 極大地限制了其在臨床的應用。非離子表面活性劑囊泡(也有人稱為非離子性表面活性劑脂質(zhì)體)英文名為 Non-ionic surfaetant based vesicles，_禾爾 niosomes。
為載體材料，通過自身閉合形成的雙分子層微型或多室囊泡狀載體。利用非離子表面活性劑囊泡包裹藥物可以減少藥物在達到有效部位前被破壞、延長藥物的半衰期、從而延長藥物的作用時間以及降低毒副作用，改變藥物在體內(nèi)的分布，達到被動靶向作用等，在加入適當特殊輔料后也可以達到主動靶向的作用。與脂質(zhì)體相比，非離子表面活性劑囊泡的載體材料不含磷脂，避免了磷脂的氧化降解，生產(chǎn)和貯存皆不需特殊條件，可使工藝簡化、成本降低，是一種極有希望的新型藥物載體。由于非離子表面活性劑毒性較小，具有生物相容性和可降解性，不解離，不發(fā)生氧化水解，易大量生產(chǎn)，且可根據(jù)用途設計其結(jié)構(gòu)，因此近年來對其研究的人越來越多。囊泡技術已經(jīng)成為化學、藥學和生命科學研究領域中的熱點之一。 經(jīng)皮給藥外用制劑對該藥物具有獨特的優(yōu)勢，應用新型囊泡給藥系統(tǒng)，改善藥物的透皮吸收，解決藥物在口服和注射給藥時的毒副作用，增加臨床給藥患者的順從性，將具有廣闊的應用前景，會產(chǎn)生良好的社會效益和可觀的經(jīng)濟效益
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供青藤堿囊泡及其制備方法、還有青藤堿囊泡凝膠的制劑及其制備方法。本發(fā)明所解決的技術問題，本發(fā)明的優(yōu)點和技術優(yōu)勢為青風藤具有多種活性成分，這就決定了其具有很多的藥理活性，目前的研究主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。青風藤的主要成分是青藤堿，在治療疾病中應用廣泛，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、免疫抗炎、免疫抑制、降壓、抗心律失常等作用，多用于風濕、類風濕關節(jié)炎，腎小球疾病，骨質(zhì)增生，脊椎炎，心律失常，紅斑性狼瘡以及海洛因依賴戒斷癥的治療。青藤堿結(jié)構(gòu)類似嗎啡，具有鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，實驗證實青藤堿可抑制角叉菜引起的大鼠足腫脹，且可顯著降低大鼠足跖炎癥滲出物中的PGE含量，提示青藤堿可抑制炎癥局部PG(前列腺素)的合成或釋放(PG可引起炎癥反應，并可使痛覺感受器對組胺和緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性提高)。另外，青風藤堿也是中藥青風藤的有效成分之一，其能明顯提高小鼠熱板痛閾，顯著減少醋酸所致的小鼠扭體次數(shù)、提高小鼠足趾電刺激的痛閾。青藤堿能明顯抑制家兔VSMC增殖反應及DNA合成，并呈劑量依賴關系，表明青藤堿具有抗VSMC增殖作用，并初步認為青藤堿降血壓作用與青藤堿抑制VSMC增殖有關。另有實驗研究表明青藤堿對神經(jīng)節(jié)動作電位具有濃度依賴性抑制作用，對節(jié)前纖維的興奮和傳導無明顯影響，表明其作用部位在神經(jīng)節(jié)，且高Ca2溶液明顯拮抗青藤堿對神經(jīng)節(jié)動作電位的抑制作用，因此青藤堿的降壓作用機理與神經(jīng)節(jié)阻斷和抗腎上腺素作用有關。青藤堿是一種組胺釋放劑，因此青藤堿抑制免疫機能的機理可能與組胺釋放有關。有實驗表明青藤堿可引起小鼠胸腺及脾臟重量減輕，對小鼠抗羊紅細胞抗體產(chǎn)生及對羊紅細胞誘導的遲發(fā)型超敏反應(DTH)均有明顯的抑制作用，并可延長小鼠同種異體移植心肌的存活時間。在體外，青藤堿對小鼠脾細胞的增殖反應也呈較強抑制作用。此實驗亦表明青藤堿對體液及細胞免疫均為抑制作用?？梢娗嗵賶A在淋巴組織細胞增殖，免疫器官重量，抗體產(chǎn)生，移植排斥和DTH等方面表現(xiàn)抑制作用。在臨床，青藤堿通過抑制RA患者全身及關節(jié)滑膜內(nèi)的異常免疫反應及抑制關節(jié)內(nèi)肉芽增生的方式對RA患者發(fā)揮療效。青風藤臨床上主要用于風濕、類風濕性關節(jié)炎以及相關疾病骨質(zhì)增生和脊椎炎， 歷史悠久，療效確切。現(xiàn)在，臨床上使用的青風藤制劑主要有注射劑以及片劑、丸劑、膠囊劑等劑型，但是，青風藤的主要有效成分生物半衰期短，具有釋放組胺而致皮疹等副作用，對光、熱也不穩(wěn)定，需要通過適當?shù)乃巹W方法改變其刺激性和不穩(wěn)定性。靶向制劑是繼一代普通制劑、二代緩釋制劑和前體制劑、三代控釋制劑之后的第四代制劑。脂質(zhì)體是研究的最多靶向藥物載體，但脂質(zhì)體的性能存在如下缺點①由于其化學不穩(wěn)定性，制備及貯藏困難，藥物包裹率不高且易發(fā)生滲漏而失去靶向性；②所用原料磷脂難以純化，且易氧化變質(zhì)而降低膜流動性導致被包裹藥物的滲漏；③純化的磷脂價格昂貴；④生產(chǎn)中常需通惰性氣體，制備貯藏難度較大。因此，人們廣泛地研究了化學組成確定、 性質(zhì)較穩(wěn)定、能構(gòu)成脂質(zhì)體樣囊泡的載體。隨著脂膜模擬化學的發(fā)展，人們在研究中發(fā)現(xiàn)，表面活性劑在水溶液可白組裝成雙層封閉結(jié)構(gòu)，和脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)類似的囊泡，殼層內(nèi)外均是親水基團，空的中心可容納水性介質(zhì)，夾在兩層親水基團中間的是疏水基團。許多表面活性劑都具有自我組裝形成囊泡結(jié)構(gòu)的能力，但由于非離子型表面活性劑毒性較小，具有生物相容性和可降解性，不解離，不發(fā)生氧化水解，易大量生產(chǎn)，且可根據(jù)用途設計其結(jié)構(gòu)，因此對其研究較為深入。非離子型表面活性劑囊泡(niosomes)也可稱為非離子型表面活性劑脂質(zhì)體(因為磷脂也是一種表面活性劑，且一直將liposomes譯為脂質(zhì)體)，它是非離子表面活性劑自身閉合形成的雙分子層微型或多室囊泡載體，與脂質(zhì)體相比，非離子型表面活性劑囊泡的載體材料不含磷脂，避免了磷脂的氧化降解，生產(chǎn)和貯存皆不需特殊條件，可使工藝簡化、 成本降低，是一種極有希望的新型藥物載體。囊泡所具有的雙層膜結(jié)構(gòu)使其成為潛在的理想的體內(nèi)藥物載體，既可以攜帶水溶性藥物(如氨基酸、多肽、蛋白類藥物)，將藥物包封在微水相內(nèi)，也可以攜帶油溶性藥物， 將藥物增溶在雙層膜中，與膠束、微乳液相比，囊泡體系作為藥物載體有如下特點(1)比表面大，更大的增溶量；( 雙層膜具有更強的牢固性和穩(wěn)定性；C3)可通過組成、pH、鹽來調(diào)節(jié)粒徑的大小和藥物分子的滲透率。由于組成囊泡的表面活性劑的高度化學穩(wěn)定性，囊泡比脂質(zhì)體的穩(wěn)定性要高很多，且表面活性劑又具有很好的促滲透作用，因此在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中具有特殊的優(yōu)勢。目前，提高藥物透過皮膚角質(zhì)層的方法包括微粒載體(泡囊、類脂毫微囊等)，化學促進劑(氮酮、揮發(fā)油等)，物理促滲技術(離子導入、電穿孔、超聲波等)。脂質(zhì)體經(jīng)皮給藥研究已較多，但傳統(tǒng)脂質(zhì)體透皮效率并不理想，它們傾向于在皮膚角質(zhì)層表層，與皮膚發(fā)生融合而產(chǎn)生蓄積作用，無法穿透進入皮膚深層，而泡囊載體以其毒性小、刺激性小、不對皮膚造成傷害，促進各種性質(zhì)藥物(脂溶性、水溶性、大分子)穿透皮膚角質(zhì)層、可達到循環(huán)系統(tǒng)而備受注目。囊泡比脂質(zhì)體更穩(wěn)定，具有增加藥效，減少毒副作用的優(yōu)點，提供了一種可與脂質(zhì)體選擇使用的新型藥物載體。而囊泡較脂質(zhì)體的優(yōu)良經(jīng)皮滲透性能，對于中藥尤其是毒性中藥透皮靶向新型給藥系統(tǒng)的研發(fā)，具有重要意義。青風藤具有祛風濕、通經(jīng)絡、利小便的功效，用于治療風濕痹痛，關節(jié)腫脹，麻痹瘙癢等癥，療效確切，但其活性成分青藤堿生物半衰期短，具有釋放組胺而致皮疹等副作用， 對光、熱也不穩(wěn)定，嚴重限制了其臨床應用。本課題選擇囊泡作為青藤堿經(jīng)皮給藥的新劑型，可提高局部用藥部位如皮膚、關節(jié)部位的濃度，透皮吸收后可發(fā)揮全身治療作用。根據(jù)青風藤治療疾病的特點，由于口服或注射給藥，局部藥物物濃度不易達到，影響了治療效果。而選擇囊泡經(jīng)皮給藥，由于囊泡較脂質(zhì)體的強穿透性，易達到皮膚深層，可大大提高局部藥物的濃度，同時可在皮膚局部形成藥物貯庫，保持體內(nèi)穩(wěn)定的血藥濃度，繼續(xù)發(fā)揮全身治療作用。青藤堿囊泡也減少了對皮膚的刺激，囊泡達到循環(huán)系統(tǒng)后，由于囊泡微粒自身的靶向性，在肝、脾部位濃度較高，可避免青藤堿對心、腎等器官的損害，使用藥安全性大大提
尚ο本發(fā)明是通過如下技術方案完成的本發(fā)明青藤堿囊泡，包括下列重量份組分青藤堿0. 5-40份非離子表面活性劑2-700份附加劑0.3-600 份。進一步優(yōu)選為
青藤堿非離子表面活性劑附加劑更進一步優(yōu)選為青藤堿非離子表面活性劑附加劑
1-20 份 5-400 份 0. 3-300 份。
5-10 份 20-200 份 0. 5-200 份。所述青藤堿還可以為青風藤堿。所述非離子表面活性劑包括司盤、吐溫、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、 聚甘油烷基醚、冠醚、葡萄糖烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、蔗糖酯、脂肪酸甘油酯、 甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇-4-硬脂甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇辛酸葵酸甘油酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中一種或一種以上任意比例混合物。附加劑可為膽固醇、膽固醇聚乙二醇聚合物、硬脂酰胺(SA)、二鯨蠟磷酸酯 (DCP)、十八胺、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆188 (F68)、羥丙基倍它環(huán)糊精、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、N-十六酰-L-高半胱胺酸、 磷脂酰膽堿、棕櫚酸鈉、硬脂酸鈉、肉豆蔻酸鈉、月桂酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、月桂酰甲基牛磺酸鈉、十二烷基二甲基甜菜堿、月桂酰胺丙基甜菜堿一種或一種以上任意比例混合物， 其中聚乙二醇(PEG)種類包括4000、6000、2000、400、300中的一種或一種以上。非離子表面活性劑中司盤包括司盤20、司盤40、司盤60、司盤65、司盤80、司盤85 等；吐溫包括吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85等；蔗糖硬脂酸酯包括蔗糖硬脂酸酯S-3、蔗糖硬脂酸酯S-7、蔗糖硬脂酸酯S-11、蔗糖硬脂酸酯S-15等；聚氧乙烯脂肪酸酯，別名賣澤(Myrij)，如聚氧乙烯40脂肪酸酯(polyoxyl 40stearate)、聚氧乙烯8脂肪酸酯、聚氧乙烯50脂肪酸酯；聚氧乙烯脂肪醇醚，別名芐澤，包括Brij30，Brij35, Brij72, Brij721，西土馬哥(Cetomacrogol)，平平加 0 (Perogol 0)，埃莫爾弗(Emlphor)。本發(fā)明青藤堿囊泡可采取乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、水化法、擠出法、 機械法、PH梯度法等方法，優(yōu)選以下制備方法取非離子表面活性劑、附加劑、青藤堿溶于適量有機溶劑，加熱或超聲溶解，溶液備用；另取水或磷酸鹽緩沖液，在(15-80°C )恒溫攪拌下，勻速注入上述溶液，加完后繼續(xù)攪拌，至有機溶劑揮盡，加水或磷酸鹽緩沖液至全量，超聲或過高壓乳勻機1-3次，過濾，灌裝或冷凍干燥，即得。本發(fā)明青藤堿囊泡制備方法也可以為取非離子表面活性劑、附加劑、青藤堿溶于適量有機溶劑，減壓蒸發(fā)至干燥薄膜，真空干燥除去殘余溶媒，然后加入磷酸鹽緩沖液， (25-900C )恒溫水合，水合時間10-60分鐘，水合后超聲處理，灌裝或冷凍干燥，即得。本發(fā)明青藤堿囊泡制備方法還可以為將非離子表面活性劑加少量的磷酸鹽緩沖液溶解，加入已經(jīng)熔融的附加劑中，攪拌，加入青藤堿溶液，混勻后倒入25-85°C的磷酸鹽緩沖液，水浴放置5-30分鐘，灌裝或冷凍干燥，即得。本發(fā)明青藤堿囊泡制備方法還可以為將非離子表面活性劑、附加劑加入適量有機溶劑溶解，溶液加入1/2有機溶劑量以下的磷酸鹽緩沖液，超聲2-20分鐘，25-65°C旋轉(zhuǎn)至膠態(tài)，再加入青藤堿溶液，40_8(TC旋轉(zhuǎn)至干，加入磷酸鹽緩沖液，旋轉(zhuǎn)10-30分鐘，放置
1-12小時，充分水合，灌裝或冷凍干燥，即得。本發(fā)明青藤堿囊泡制備方法還可以為取非離子表面活性劑、附加劑溶于適量有機溶劑，加熱或超聲溶解，溶液備用；在15-80°C恒溫攪拌下，取上述溶液勻速加入加有青藤堿的磷酸鹽緩沖液，加完后繼續(xù)攪拌，至有機溶劑揮盡，加入適量的堿調(diào)節(jié)PH至7，繼續(xù)攪拌lh，灌裝或冷凍干燥，即得。其中所述的堿是指氫氧化鈉、氨水、三乙醇胺、三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或一種以上。本發(fā)明青藤堿囊泡制備方法還可以為取非離子表面活性劑、附加劑溶于適量有機溶劑，加熱或超聲溶解，溶液備用；在15-80°C恒溫攪拌下，取上述溶液勻速注入加有銨鹽的溶液，加完后繼續(xù)攪拌，至有機溶劑揮盡，通過透析或過柱除去囊泡其中的酸根離子， 加入適量的青藤堿溶液，繼續(xù)攪拌0. 5h,過濾，灌裝或冷凍干燥，即得。其中所述的銨鹽是指硫酸銨、碳酸銨、氯化銨、醋酸銨、磷酸二氫銨中的一種或一種以上。冷凍干燥工藝中，可添加適量的甘露醇、右旋糖酐、乳糖使凍干溶液重量比例在 4% -25%之間，凍干過程中降溫速度應在每小時5°C -6°C，在一期升華干燥階段，制品溫度應低于共熔點，升溫速度每小時5°C左右。本發(fā)明青藤堿囊泡制備方法中附加劑根據(jù)其溶解性的不同，可溶于有機溶劑中， 也可溶于水或不同類型的緩沖液中。本發(fā)明青藤堿囊泡制備方法中磷酸鹽緩沖液也可以為硫酸銨緩沖液、三羥甲基氨基緩沖液、檸檬酸緩沖液、酒石酸緩沖液、水；有機溶劑包括無水乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異戊醇、乙酸乙酯的一種或一種以上任意比例的混合物。青藤堿囊泡可以制備為注射劑，口服液，液體膠囊等口服劑型，外用制劑等制劑， 優(yōu)選外用制劑，進一步優(yōu)選凝膠、軟膏劑、貼劑等，進一步優(yōu)選為凝膠劑。青藤堿囊泡凝膠由以下重量份組分組成青藤堿0.5-40、非離子表面活性劑
2-700、附加劑0-600、增稠劑0.5-130、保濕劑1-1500、pH調(diào)節(jié)劑0-100、透皮劑0-60、防腐劑 0-300?？蓛?yōu)選為青藤堿1-20、非離子表面活性劑5-400、附加劑0. 3-300、增稠劑1-100、 保濕劑1-1000、pH調(diào)節(jié)劑0-60、透皮劑0-50、防腐劑0. 5-250。增稠劑可為交聯(lián)聚丙烯樹脂類，包括卡波姆941，974，934P，980，981及交聯(lián)聚丙烯樹脂不同鹽及衍生物，還可為羥丙甲基纖維素、黃原膠。保濕劑可為甘油、丙二醇、異丙醇、透明質(zhì)酸中的一種或一種以上的混合物。pH調(diào)節(jié)劑可為有機胺類如三乙醇胺，三乙胺、二乙胺，也可為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鈉。透皮劑可為氮酮、薄荷醇、精油、二甲基亞砜、丙二醇、肉豆蔻異丙基酸酯、N-甲基吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一種或一種以上。防腐劑可為山梨酸鉀、山梨酸、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯甲酯、苯酚中的一種或一種以上。
青藤堿囊泡凝膠的制備方法為取增稠劑、保濕劑、透皮劑、防腐劑，加入蒸餾水，pH調(diào)節(jié)劑，制成凝膠基質(zhì)，和所制
得的青藤堿囊泡混懸液混合，攪拌均勻，即得青藤堿囊泡凝膠。
具體實施例方式以下通過試驗例來進一步闡述本發(fā)明所述組合物的有益效果。試驗方法及結(jié)果1、鎮(zhèn)痛實驗(扭體法)1. 1試驗材料昆明種小鼠，雄性，18_22g，清潔級。實驗小鼠隨機分為空白對照組；陽性對照組(云南白藥酊)；藥物組(本發(fā)明青藤堿囊泡凝膠)。1. 2方法實驗前Mh，用硫化鈉給小鼠腹部脫毛，脫毛面積3 X 3cm2,備用。于每組動物腹部涂抹不同受試藥物，空白對照組涂抹等量生理鹽水，共給藥3次，每次間隔lOmin， 末次給藥20min后各組小鼠腹腔注射0. 6%醋酸(0. 2mL/10g)，觀察25min內(nèi)的扭體數(shù)。1. 3統(tǒng)計方法采用SPSS11. 5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，差異的顯著性分析采用多組比較的單因素方差分析檢驗。1. 4 結(jié)果表1各載體囊泡凝膠對醋酸致小鼠扭體的鎮(zhèn)痛效果(X 土S)
權利要求
1.青藤堿囊泡，其特征是由下述重量配比的原料制成的青藤堿O. 5-40份非離子表面活性劑 2-700份附加劑O. 3-600份。
2.根據(jù)權利要求I的囊泡，其特征是由下述重量配比的原料制成的青藤堿1_20份非離子表面活性劑 5-400份附加劑O. 3-300份。
3.根據(jù)權利要求I的囊泡，其特征是由下述重量配比的原料制成的青藤堿5-10份非離子表面活性劑 20-200份附加劑O. 5-200份。
4.根據(jù)權利要求1-3中任意一項的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為司盤、 吐溫、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚甘油烷基醚、冠醚、葡萄糖烷基醚、聚氧乙 烯烷基醚、泊洛沙姆、蔗糖酯、脂肪酸甘油酯、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚 乙二醇-4-硬脂甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇辛酸葵酸甘油酯、聚氧乙烯聚氧 丙烯共聚物中一種或一種以上任意比例混合物。
5.根據(jù)權利要求4的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為吐溫類非離子表面 活性劑。
6.根據(jù)權利要求5的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為吐溫20，吐溫40，吐 溫60，吐溫80，吐溫85。
7.根據(jù)權利要求4的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為聚氧乙烯脂肪酸酯 類非離子表面活性劑。
8.根據(jù)權利要求7的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為聚氧乙烯(40)脂肪 酸酯、聚氧乙烯(8)脂肪酸酯、聚氧乙烯(50)脂肪酸酯。
9.根據(jù)權利要求4的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為聚氧乙烯脂肪醇醚 類非離子表面活性劑。
10.根據(jù)權利要求9的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為Brij30，Brij35, Bri j72, Bri j721,西土馬哥(Cetomacrogol)，平平加 O (PerogolO)，埃莫爾弗(Emlphor)。
11.根據(jù)權利要求4的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為蔗糖酯類非離子表 面活性劑。
12.根據(jù)權利要求11的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為蔗糖硬脂酸酯 S-3、蔗糖硬脂酸酯S-7、蔗糖硬脂酸酯S-11、蔗糖硬脂酸酯S-巧。
13.根據(jù)權利要求4的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為司盤類非離子表面 活性劑。
14.根據(jù)權利要求13的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為司盤20、司盤40、 司盤60、司盤65、司盤80、司盤85。
15.根據(jù)權利要求14的囊泡，其特征是，所述的非離子表面活性劑為司盤20、司盤40、 司盤60、司盤80。
16.根據(jù)權利要求1-3中任意一項的囊泡，其特征是，所述的附加劑為膽固醇、膽固醇聚乙二醇聚合物、硬脂酰胺(SA)、二鯨蠟磷酸酯(DCP)、十八胺、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆188 (F68)、羥丙基倍它環(huán)糊精、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、N-十六酰-L-高半胱胺酸、磷脂酰膽堿、棕櫚酸鈉、硬脂酸鈉、肉豆蔻酸鈉、月桂酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、月桂酰甲基?；撬徕c、十二烷基二甲基甜菜堿、月桂酰胺丙基甜菜堿一種或一種以上任意比例混合物。
17.根據(jù)權利要求16的囊泡，其特征是，所述的附加劑為膽固醇。
18.權利要求1的囊泡的制備方法，其特征在于，取非離子表面活性劑、附加劑、青藤堿溶于適量有機溶劑，加熱或超聲溶解，溶液備用；在15-80°C恒溫攪拌下，取上述溶液勻速注入磷酸鹽緩沖液，加完后繼續(xù)攪拌，至有機溶劑揮盡，加磷酸鹽緩沖液至全量，超聲或過高壓乳勻機1-3次，過濾，灌裝或冷凍干燥，即得。
19.權利要求1的囊泡的制備方法，其特征在于，取非離子表面活性劑、附加劑、青藤堿溶于適量有機溶劑，減壓蒸發(fā)至干燥薄膜，真空干燥去殘余溶媒，然后加入磷酸鹽緩沖液， 25-90°C恒溫水合，水合時間10-60分鐘，水合后超聲處理，灌裝或冷凍干燥，即得。
20.權利要求1的囊泡的制備方法，其特征在于，將非離子表面活性劑加少量的磷酸鹽緩沖液溶解，加入已經(jīng)熔融的附加劑中，攪拌，加入青藤堿溶液，混勻后倒入25-85°C的磷酸鹽緩沖液，水浴放置5-30分鐘，灌裝或冷凍干燥，即得。
21.權利要求1的囊泡的制備方法，其特征在于，將非離子表面活性劑、附加劑加入適量有機溶劑溶解，溶液加入1/2有機溶劑量以下的磷酸鹽緩沖液，超聲2-20分鐘，25-65°C 旋轉(zhuǎn)至膠態(tài)，再加入青藤堿溶液，40-8(TC旋轉(zhuǎn)至干，加入磷酸鹽緩沖液，旋轉(zhuǎn)10-30分鐘， 放置1-12小時，充分水合，灌裝或冷凍干燥，即得。
22.根據(jù)權利要求1的囊泡的制備方法，其特征在于，取非離子表面活性劑、附加劑溶于適量有機溶劑，加熱或超聲溶解，溶液備用；在15-80°C恒溫攪拌下，取上述溶液勻速加入加有青藤堿的磷酸鹽緩沖液，加完后繼續(xù)攪拌，至有機溶劑揮盡，加入適量的堿調(diào)節(jié)PH 至7，繼續(xù)攪拌lh，灌裝或冷凍干燥，即得。其中所述的堿是指氫氧化鈉、氨水、三乙醇胺、三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或一種以上。
23.根據(jù)權利要求1的囊泡的制備方法，其特征在于，取非離子表面活性劑、附加劑溶于適量有機溶劑，加熱或超聲溶解，溶液備用；在15-80°C恒溫攪拌下，取上述溶液勻速注入加有銨鹽的溶液，加完后繼續(xù)攪拌，至有機溶劑揮盡，通過透析或過柱除去囊泡其中的酸根離子，加入適量的青藤堿溶液，繼續(xù)攪拌0.證，過濾，灌裝或冷凍干燥，即得。其中所述的銨鹽是指硫酸銨、碳酸銨、氯化銨、醋酸銨、磷酸二氫銨中的一種或一種以上。
24.根據(jù)權利要求18-23任意一項所述的囊泡的制備方法，其特征在于，附加劑根據(jù)其溶解性的不同，可溶于有機溶劑中，也可溶于水、磷酸鹽緩沖液、硫酸銨緩沖液、三羥甲基氨基緩沖液、檸檬酸緩沖液、酒石酸緩沖液中的一種。青藤堿可溶于有機溶劑，或溶于水、磷酸鹽緩沖液、硫酸銨緩沖液、三羥甲基氨基緩沖液、檸檬酸緩沖液、酒石酸緩沖液中的一種制成青藤堿溶液。
25.根據(jù)權利要求18-23任意一項所述的囊泡的制備方法，其特征在于，有機溶劑是指無水乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異戊醇、乙酸乙酯的一種或一種以上任意比例的混合物；磷酸鹽緩沖液也可以為硫酸銨緩沖液、三羥甲基氨基緩沖液、檸檬酸緩沖液、酒石酸緩沖液、水。
26.含有權利要求1的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，為口服劑型或外用制劑。
27.根據(jù)權利要求沈的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，為外用制劑。
28.根據(jù)權利要求27的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述外用制劑為凝膠劑、軟膏劑、貼劑、噴霧劑。
29.根據(jù)權利要求觀的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，為凝膠劑。
30.根據(jù)權利要求四的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述凝膠劑是由下述重量份的組分組成青藤堿0. 5-40、非離子表面活性劑2-700、附加劑0. 3-600、增稠劑0. 1-150、保濕劑 1-1500、pH調(diào)節(jié)劑0-60、透皮劑0-60、防腐劑0-300。
31.根據(jù)權利要求30的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述凝膠劑是由下述重量份的組分組成青藤堿1-20、非離子表面活性劑5-400、附加劑0. 3-300、增稠劑0. 5-120、保濕劑 1-1100、pH調(diào)節(jié)劑0-50、透皮劑0-50、防腐劑0. 5-200。
32.權利要求四或30的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述增稠劑為交聯(lián)聚丙烯樹脂類、交聯(lián)聚丙烯樹脂不同種類鹽及衍生物、或羥丙甲基纖維素、黃原膠一種或一種以上混合物。
33.根據(jù)權利要求32的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述交聯(lián)聚丙烯樹脂類增稠劑，包括卡波姆 941，974，934P，980，981。
34.根據(jù)權利要求四或30的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述保濕劑為甘油、丙二醇、異丙醇、透明質(zhì)酸中的一種或一種以上混合物。
35.根據(jù)權利要求30或31的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為有機胺類，或氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉。
36.根據(jù)權利要求35的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述有機胺類為三乙醇胺、三乙胺、二乙胺、月桂胺。
37.根據(jù)權利要求30或31的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述透皮劑為氮酮、薄荷醇、精油、二甲基亞砜、丙二醇、肉豆蔻異丙基酸酯、N-甲基吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
38.根據(jù)權利要求30或31的青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述防腐劑可為山梨酸鉀、山梨酸、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯甲酯、苯酚中的一種或一種以上混合物。
39.權利要求30或31青藤堿囊泡的制劑，其特征在于，所述青藤堿囊泡凝膠的制備方法為取增稠劑、保濕劑、透皮劑、防腐劑，加入水，PH調(diào)節(jié)劑，制成凝膠基質(zhì)，和所制得的青藤堿囊泡混懸液混合，攪拌均勻，即得青藤堿囊泡凝膠。
40.權利要求18-23中冷凍干燥工藝中，可添加適量的甘露醇、右旋糖酐、乳糖使凍干溶液重量比例在4% -25%之間，凍干過程中降溫速度應在每小時5°C _6°C，在一期升華干燥階段，制品溫度應低于共熔點，升溫速度每小時5°C左右。
41.根據(jù)權利要求1或2或3或30或31所述的制劑，其特征在于，青藤堿可以用青風藤堿替代。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種青藤堿囊泡及其制備方法、含有青藤堿囊泡的制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。該青藤堿囊泡由青藤堿、非離子表面活性劑、附加劑制成。該青藤堿囊泡優(yōu)選制備成外用凝膠劑型。青藤堿經(jīng)皮給藥外用制劑對該藥物具有獨特的優(yōu)勢，應用新型囊泡給藥系統(tǒng)，增加藥物的透皮吸收，增強臨床療效，可用于治療風濕、類風濕性關節(jié)炎，腎小球疾病，骨質(zhì)增生，脊椎炎，心律失常，紅斑性狼瘡以及海洛因依賴戒斷癥等。
文檔編號A61K31/473GK102579340SQ201110002868
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月7日 優(yōu)先權日2011年1月7日
發(fā)明者張永麗, 胡杰 申請人:北京因科瑞斯醫(yī)藥科技有限公司