專利名稱：一種復(fù)方氟尿嘧啶抗腫瘤藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方氟尿嘧啶抗腫瘤藥。
背景技術(shù)：
1957年氟尿嘧啶(5-Fu)的發(fā)現(xiàn)是結(jié)直腸癌化療的一個里程碑，早期使用5_Fu姑 息化療可使結(jié)直腸癌患者的生存期從平均4-6個月顯著提高到7. 5-12個月。從此，抗癌藥 物5-Fu被證實對許多腫瘤有效。到了 1970年代后期5-Fu各種作用機(jī)制被闡述，這正是使 用生物調(diào)節(jié)劑亞葉酸改進(jìn)5-Fu原有有效性的起點(diǎn)。5-Fu是目前應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，5-Fu抗瘤譜廣，主要用于治療消化道腫 瘤，也常用于治療乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮頸癌、肝癌、膀胱癌、皮膚癌等。亞葉酸是一種葉酸補(bǔ)充制劑，其主要用于腫瘤藥物治療中的解毒拮抗劑，亞葉酸 通過加強(qiáng)對胸苷酸合成酶(TSH)的抑制，而增強(qiáng)5-Fu的抗腫瘤作用，可減輕抗葉酸物質(zhì)所 引起的毒副反應(yīng)，同時以增強(qiáng)抗葉酸藥物對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，使化療具有更好的選擇 性。亞葉酸與5-Fu聯(lián)合應(yīng)用，比5-Fu單獨(dú)應(yīng)用有較高的治療效果和成活率。由亞葉酸調(diào)節(jié)5-Fu是現(xiàn)今最有效的5-Fu化療方案，奧沙利鉬和伊立替康等活性 抗腫瘤藥物的效應(yīng)也只有在與5-Fu/亞葉酸聯(lián)合使用的情況下得以完全體現(xiàn)。正如上述描述，亞葉酸生物調(diào)節(jié)5-Fu是現(xiàn)今的標(biāo)準(zhǔn)方法。從腫瘤生物學(xué)角度來 看，同時連續(xù)輸注5-Fu和亞葉酸，以期在整個輸注過程完全利用胸腺嘧啶合成酶、5-Fu代 謝物，以及亞葉酸衍生物形成穩(wěn)定四面體復(fù)合物所產(chǎn)生的效應(yīng)，這也是抑制并破壞快速增 殖腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵機(jī)制。然而，臨床上通常使用的亞葉酸為鈣鹽，亞葉酸鈣活性成分是亞葉 酸，鈣離子沒有藥理作用，且對活性沒有幫助。同時使用亞葉酸鈣和5-Fu會使輸注液產(chǎn)生 沉淀，引起輸液導(dǎo)管的堵塞。臨床上，亞葉酸鈣必須與5-Fu錯時給藥。為了克服亞葉酸鈣的高鈣血癥、血管刺激、心臟受損及滴速受限等副作用，注射用 亞葉酸鈉上市了，亞葉酸鈉的用法與亞葉酸鈣相同，均為靜脈注射本品后，接著用5-FU靜 注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)狀，旨在提供一種能充分發(fā)揮亞葉酸生物調(diào)節(jié)作用的 復(fù)方氟尿嘧啶抗腫瘤藥。本發(fā)明目的的實現(xiàn)方式為，一種復(fù)方氟尿嘧啶抗腫瘤藥，由亞葉酸鈉和氟尿嘧啶 組成，亞葉酸鈉的標(biāo)量-亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1 1-15。廣州加成醫(yī)藥科技有限公司通過實驗證明，復(fù)方氟尿嘧啶較亞葉酸鈉與5-FU的 錯時使用，能更好的發(fā)揮亞葉酸的生物調(diào)節(jié)作用，兩者協(xié)同使腫瘤的治療更安全和有效。同 等劑量下，配伍使用較錯時給藥有更長的腫瘤進(jìn)展時間，總體生存期延長，毒副反應(yīng)降低， 藥品二次污染的風(fēng)險也降低。毒性的降低，使得臨床上可使用大劑量的5-FU，以達(dá)到殺滅腫 瘤細(xì)胞的功效。
具體實施例方式本申請人發(fā)現(xiàn)，亞葉酸鈉較亞葉酸鹽，包括鈣鹽在內(nèi)的其它鹽，具有更高的生物相 容性，注射用亞葉酸鈉能與5-FU注射劑在溶液中(水、葡萄糖溶液、生理鹽水溶液)穩(wěn)定存 在，即使該溶液經(jīng)冷凍成固體，再加熱復(fù)溶后，仍能穩(wěn)定共存，其含量、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)均未 發(fā)生變化；同時使用亞葉酸鈉和5-FU能維持細(xì)胞內(nèi)2種藥物的高濃度，最大限度的利用了 亞葉酸的生物調(diào)節(jié)作用。故本申請人將亞葉酸鈉和氟尿嘧啶制成復(fù)方制劑。本發(fā)明由亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組成，亞葉酸鈉的標(biāo)量-亞葉酸和氟尿嘧啶的重量 比為1 1-15。亞葉酸鈉的標(biāo)量-亞葉酸和氟尿嘧啶的優(yōu)選重量比為1 1-5。制劑是凍干針劑或注射液，制劑輔料為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氫氧化鈉、氯化 鈉中的一種或多種。制劑輔料的加量為劑型所需要的量。制劑優(yōu)選是凍干針劑，凍干針劑的輔料為甘露醇、右旋糖酐、氫氧化鈉中的一種或 多種。制劑輔料的加量為劑型所需要的量。本發(fā)明所指出的亞葉酸鈉的標(biāo)量，是以亞葉酸給出的。如50mg的亞葉酸鈉是指 含有50mg亞葉酸的亞葉酸鈉。亞葉酸鈉的分子量為607. 48，亞葉酸的分子量為473. 44 ；即64. 2g亞葉酸鈉相當(dāng) 于50g亞葉酸。為證實藥物的臨床治療效果優(yōu)于兩者錯時使用的臨床效果，廣州加成醫(yī)藥科技有 限公司作了兩者臨床治療效果的對比試驗，試驗情況如下。實驗例注射用氟尿嘧啶和注射用亞葉酸鈉配伍輸注與兩者錯時使用。受試者轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)的結(jié)直腸癌，之前未做過化療，大于18歲，體能狀態(tài) WH00-2采用本發(fā)明治療的病例(治療組):25例，采用錯時治療的病例(參考組)23例。治療方法治療組500mg/m2注射用亞葉酸鈉與500mg/m2注射用5-FU 24小時混合輸注。每 周1次X6周，每8周重復(fù)，共4個周期。對照組注射用亞葉酸鈉500mg/m2靜脈輸注2小時后，用5-FU 500mg/m224小時滴 注，每周1次X6周，每8周重復(fù)，共4個周期。治療效果見表1，不良反應(yīng)情況見表2。表 權(quán)利要求
1.一種復(fù)方氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特征在于由亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組成，亞葉酸鈉的 標(biāo)量-亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1 1-15。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特征在于亞葉酸鈉的標(biāo) 量-亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1 1-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特征在于制劑是凍干針劑或 注射液，制劑輔料為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氫氧化鈉、氯化鈉中的一種或多種，制劑輔 料的加量為劑型所需要的量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特征在于制劑是凍干針劑， 輔料為甘露醇、右旋糖酐、氫氧化鈉中的一種或多種，制劑輔料的加量為劑型所需要的量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方氟尿嘧啶抗腫瘤藥。由亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組成，亞葉酸鈉的標(biāo)量-亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1∶1-15，優(yōu)選重量比為1∶1-5。制劑是凍干針劑或注射液。制劑輔料為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氫氧化鈉、氯化鈉中的一種或多種。廣州加成醫(yī)藥科技有限公司通過實驗證明，復(fù)方氟尿嘧啶較亞葉酸鈉與5-FU的錯時使用，能更好的發(fā)揮亞葉酸的生物調(diào)節(jié)作用，兩者協(xié)同使腫瘤的治療更安全和有效。同等劑量下，配伍使用較錯時給藥有更長的腫瘤進(jìn)展時間，總體生存期延長，毒副反應(yīng)降低。毒性的降低，使得臨床上可使用大劑量的5-FU，以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的功效。
文檔編號A61K31/519GK102068435SQ20111000389
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月10日
發(fā)明者齊建新 申請人:齊建新