專利名稱：一種復(fù)方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本 發(fā)明涉及一種復(fù)方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥。
背景技術(shù)：
1957年氟尿嘧啶(5-Fu)的發(fā)現(xiàn)是結(jié)直腸癌化療的一個(gè)里程碑，早期使用5_Fu姑 息化療可使結(jié)直腸癌患者的生存期從平均4-6個(gè)月顯著提高到7. 5-12個(gè)月。從此，抗癌藥 物5-Fu被證實(shí)對(duì)許多腫瘤有效。到了 1970年代后期，5-Fu各種作用機(jī)制被闡述，這正是使 用生物調(diào)節(jié)劑亞葉酸改進(jìn)5-Fu原有有效性的起點(diǎn)。5-Fu是目前應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，5-Fu抗瘤譜廣，主要用于治療消化道腫 瘤，也常用于治療乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮頸癌、肝癌、膀胱癌、皮膚癌等。由亞葉酸調(diào)節(jié)5-Fu是現(xiàn)今最有效的5-Fu化療方案，奧沙利鉬和伊立替康等活性 抗腫瘤藥物的效應(yīng)也只有在與5-Fu/亞葉酸聯(lián)合使用的情況下得以完全體現(xiàn)。亞葉酸是一種葉酸補(bǔ)充制劑，其結(jié)構(gòu)上是一種非對(duì)映異構(gòu)體混合物，經(jīng)拆分后可 分別得到左旋體和右旋體，右旋體無生理活性，亞葉酸的生物活性物質(zhì)為左旋體稱為左亞 葉酸，臨床上，半量的左亞葉酸與左亞葉酸是生物等效的；左亞葉酸主要用于腫瘤藥物治療 中的解毒拮抗劑，左亞葉酸通過加強(qiáng)對(duì)胸苷酸合成酶(TSH)的抑制，而增強(qiáng)5-Fu的抗腫瘤 作用，可減輕抗葉酸物質(zhì)所引起的毒副反應(yīng)，同時(shí)以增強(qiáng)抗葉酸藥物對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作 用，使化療具有更好的選擇性。左亞葉酸與5-Fu聯(lián)合應(yīng)用，比5-Fu單獨(dú)應(yīng)用有較高的治療 效果和成活率。正如上述描述，左亞葉酸生物調(diào)節(jié)5-Fu是現(xiàn)今的標(biāo)準(zhǔn)方法。從腫瘤生物學(xué)角度來 看，同時(shí)連續(xù)輸注5-Fu和左亞葉酸，以期在整個(gè)輸注過程完全利用胸腺嘧啶合成酶、5-Fu 代謝物，以及左亞葉酸衍生物形成穩(wěn)定四面體復(fù)合物所產(chǎn)生的效應(yīng)，這也是抑制并破壞快 速增殖腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵機(jī)制。然而，臨床上通常使用的左亞葉酸為鈣鹽，左亞葉酸鈣活性成 分是左亞葉酸，鈣離子沒有藥理作用，且對(duì)活性沒有幫助。同時(shí)使用左亞葉酸鈣和5-Fu，會(huì) 使輸注液產(chǎn)生沉淀，引起輸液導(dǎo)管的堵塞。臨床上，左亞葉酸鈣必須與5-Fu錯(cuò)時(shí)給藥。為了克服左亞葉酸鈣的高鈣血癥、血管刺激、心臟受損及滴速受限等副作用，左亞 葉酸鈉注射劑上市了，左亞葉酸鈉的用法與左亞葉酸鈣相同，均為靜脈注射本品后，接著 用5-FU靜注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述現(xiàn)狀，旨在提供一種能充分發(fā)揮左亞葉酸生物調(diào)節(jié)作用 的復(fù)方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥。本發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)方式為，一種復(fù)方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥，由左亞葉酸 鈉和氟尿嘧啶組成，左亞葉酸鈉的標(biāo)量-左亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1 2-30。廣州加成醫(yī)藥科技有限公司通過實(shí)驗(yàn)證明，復(fù)方左亞葉酸氟尿嘧啶較左亞葉酸鈉 與5-FU的錯(cuò)時(shí)使用，能更好的發(fā)揮左亞葉酸的生物調(diào)節(jié)作用，兩者協(xié)同使腫瘤的治療更安全和有效。同等劑量下，配伍使用較錯(cuò)時(shí)給藥有更長(zhǎng)的腫瘤進(jìn)展時(shí)間，總體生存期延長(zhǎng)，毒 副反應(yīng)降低，藥品二次污染的風(fēng)險(xiǎn)也降低。毒性的降低，使得臨床上可使用大劑量的5-FU， 以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的功效。
具體實(shí)施例方式
本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，左亞葉酸鈉較左亞葉酸鹽，包括鈣鹽在內(nèi)的其它鹽，具有更高的生 物相容性，左亞葉酸鈉能與5-FU在溶液中(水、葡萄糖溶液、生理鹽水溶液)穩(wěn)定存在，即 使該溶液經(jīng)冷凍成固體，再加熱復(fù)溶后，仍能穩(wěn)定共存，其含量、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)均未發(fā)生 變化；同時(shí)使用左亞葉酸鈉和5-FU能維持細(xì)胞內(nèi)2種藥物的高濃度，最大限度的利用了左 亞葉酸的生物調(diào)節(jié)作用。故本申請(qǐng)人將左亞葉酸鈉和氟尿嘧啶制成復(fù)方制劑。 本發(fā)明由左亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組成，左亞葉酸鈉的標(biāo)量_左亞葉酸和氟尿嘧啶 的重量比為1 2-30。左亞葉酸鈉的標(biāo)量-左亞葉酸和氟尿嘧啶的優(yōu)選重量比為1 2-10。制劑是凍干針劑或注射液，制劑輔料為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氫氧化鈉、氯化 鈉中的一種或多種。制劑輔料的加量為劑型所需要的量。制劑優(yōu)選是凍干針劑，凍于針劑的輔料為甘露醇、右旋糖酐、氫氧化鈉中的一種或 多種，制劑輔料的加量為劑型所需要的量。本發(fā)明所指出的左亞葉酸鈉的標(biāo)量，是以左亞葉酸給出的。如50mg的左亞葉酸 鈉是指含有50mg左亞葉酸的左亞葉酸鈉。左亞葉酸鈉的分子量為607. 48，左亞葉酸的分子量為473. 44 ；即64. 2g左亞葉酸 鈉含有50g左亞葉酸。為證實(shí)藥物的臨床治療效果優(yōu)于兩者錯(cuò)時(shí)使用的臨床效果，廣州加成醫(yī)藥科技有 限公司作了兩者臨床治療效果的對(duì)比試驗(yàn)，試驗(yàn)情況如下。實(shí)驗(yàn)例氟尿嘧啶注射劑和左亞葉酸鈉注射劑配伍輸注與兩者錯(cuò)時(shí)使用。受試者轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)的結(jié)直腸癌，之前未做過化療，大于18歲，體能狀態(tài) WH00-2采用本發(fā)明治療的病例(治療組):20例，采用錯(cuò)時(shí)治療的病例(參考組)18例。治療方法治療組左亞葉酸鈉250mg/m2與5_Fu 2600mg/m2混合靜脈滴注24小時(shí)，每周重 復(fù)，共4個(gè)周期。對(duì)照組左亞葉酸鈉250mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，然后5_Fu 2600mg/m224小時(shí)滴注， 每周重復(fù)，共4個(gè)周期。治療效果見表1，不良反應(yīng)情況見表2。表 權(quán)利要求
1.一種復(fù)方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特征在于由左亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組 成，左亞葉酸鈉的標(biāo)量一左亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1 2-30。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特征在于左亞葉 酸鈉的標(biāo)量-左亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1 2-10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特征在于制劑是 凍干針劑或注射液，制劑輔料為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氫氧化鈉、氯化鈉中的一種或多 種，制劑輔料的加量為劑型所需要的量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥，其特征在于制劑是 凍干針劑，輔料為甘露醇、右旋糖酐、氫氧化鈉中的一種或多種，制劑輔料的加量為劑型所 需要的量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥。由左亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組成，左亞葉酸鈉的標(biāo)量-左亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1∶2-30，優(yōu)選重量比為1∶2-10。制劑是凍干針劑或注射液。制劑輔料為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氫氧化鈉、氯化鈉中的一種或多種。廣州加成醫(yī)藥科技有限公司通過實(shí)驗(yàn)證明，復(fù)方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶較左亞葉酸鈉與5-FU的錯(cuò)時(shí)使用，能更好地發(fā)揮左亞葉酸的生物調(diào)節(jié)作用，兩者協(xié)同使腫瘤的治療更安全和有效。同等劑量下，配伍使用較錯(cuò)時(shí)給藥有更長(zhǎng)的腫瘤進(jìn)展時(shí)間，總體生存期延長(zhǎng)，毒副反應(yīng)降低。毒性的降低，使得臨床上可使用大劑量的5-FU，以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的功效。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102125558SQ20111000389
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2011年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月10日
發(fā)明者齊建新 申請(qǐng)人:齊建新