專利名稱：一種環(huán)八肽及其制備方法和在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種環(huán)八肽化合物，以其為有效成分的藥物組合物，其制備方法及其在制備糖尿病性腎病或慢性腎病藥物或食品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腎病防治不容忽視?，F(xiàn)代激烈競(jìng)爭(zhēng)的社會(huì)中，生活方式包括飲食方式的改變，致使世界范圍內(nèi)肥胖和糖尿病在增多?？刂铺悄虿〉难窍鄬?duì)容易，但仍無法阻滯其進(jìn)一步發(fā)展，糖尿病不可避免的并發(fā)癥病成為其致殘和致死的重要原因。糖尿病腎病為糖尿病的并發(fā)癥之一，臨床多見。而糖尿病腎病又是腎衰形成的重要因素，在美國，約44%的終末其腎病源于糖尿病腎病。腎衰患者由于需要腎臟供體或透析，因此經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)較重。腎科雖小，卻有大病。關(guān)于腎病的治療，目前除了一些預(yù)防措施如血糖、血壓控制外，并沒有特效的治療方法。一些血管緊張素II受體抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶拮抗劑、免疫抑制劑等在腎病干預(yù)中能發(fā)揮作用，但其療效和副作用都有待于進(jìn)一步改善。雖然糖尿病可導(dǎo)致腎病， 但腎病確切的發(fā)病機(jī)制還不很清楚，目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床上在研究的如腎素阻滯劑、糖基化終產(chǎn)物抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、抗氧化劑以及內(nèi)皮素A受體拮抗劑等，其療效還在進(jìn)一步觀察中，其中部分藥物因強(qiáng)烈副作用而終止了其臨床研究。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，糖尿病腎病主要由糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常以及遺傳等非免疫性因素造成的腎臟病變。然而，一項(xiàng)對(duì)448例歐洲糖尿病腎病患者的腎組織病理檢查發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者腎組織中炎癥細(xì)胞數(shù)量明顯增加。動(dòng)物試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)SD大鼠注射STZ (I型糖尿病模型)第2 天腎臟巨噬細(xì)胞數(shù)量已明顯增加，并且在腎組織中檢測(cè)到高表達(dá)的IL-6、MCP-l、IL-li3和 ICAM-UVCAM-I等促炎癥細(xì)胞因子。巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥介質(zhì)表達(dá)上調(diào)與腎臟細(xì)胞外基質(zhì)的合成增加相關(guān)，表明在糖尿病腎病早期腎組織的炎癥反應(yīng)已明顯加強(qiáng)。該研究結(jié)果提示炎癥反應(yīng)可能參與糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制。最近，Chow FY等證實(shí)，I型糖尿病小鼠腎組織中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和腎臟纖維化，表明炎癥細(xì)胞可能與糖尿病腎病晚期腎臟纖維化有關(guān)。我們最近的研究也證實(shí)I型糖尿病動(dòng)物早期腎小球和腎小管中巨噬細(xì)胞的數(shù)量以及MCP-1、TGF-β 1的表達(dá)均有增加。并發(fā)現(xiàn)糖尿病時(shí)體內(nèi)蓄積的代謝毒素一晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPPs)能夠進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病動(dòng)物腎組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和MCP-I和 TGF- β 1表達(dá)上調(diào)。通過阻斷實(shí)驗(yàn)表明AOPPs主要通過活化NADPH氧化酶，促進(jìn)腎組織超氧陰離子生成，從而激活redox敏感的炎癥反應(yīng)，造成糖尿病動(dòng)物腎臟病變和腎功能進(jìn)一步惡化。因此腎病發(fā)展過程中伴隨炎癥，以炎癥過程為靶點(diǎn)去尋找抗炎藥物可能有助于腎病的治療。細(xì)胞外基質(zhì)如IV型膠原(Collagen IV)、層粘蛋白(LN)、III型前膠原(PIII)、透明質(zhì)酸(HA)等不僅是腎臟系膜的主要組分，同時(shí)也是腎基底膜的重要成分。然而在膠原成分中，最重要的是IV膠原蛋白。IV型膠原是典型的基質(zhì)膠原，可由活化的腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等合成和分泌。因此IV型膠原的合成和分泌增多及降解減少是許多腎臟疾病發(fā)展、ECM積聚、終至腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的主要原因或重要參與因素之一。抑制IV型膠原的合成或分泌將有助于腎病治療。
綜上，近年的研究進(jìn)展表明糖尿病腎病和腎病的發(fā)生發(fā)展是與細(xì)胞因子如IL-6， MCP-I等以及細(xì)胞外基質(zhì)如IV型膠原的過度分泌密切相關(guān)。觀察藥物對(duì)高糖誘導(dǎo)的腎系膜細(xì)胞的細(xì)胞因子和膠原蛋白的影響，已經(jīng)成為目前研究糖尿病腎病藥物的常用方法。mmKBrachysternm ca斤ci/w )系石竹科短瓣花屬植物，主要用于風(fēng)濕骨痛、 肝腎疾病、尿白濁等。最近的研究表明全株提取物可以治療骨病。由于風(fēng)濕多與抗炎免疫相關(guān)，因此從中尋找到抗炎免疫活性物質(zhì)是可能的?，F(xiàn)有技術(shù)中未見有本發(fā)明的化合物1的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供新的具有藥用價(jià)值的化合物1 ；從短瓣花中提取、分離該類化合物的方法；以該類化合物為有效成分的藥物組合物；該發(fā)明化合物在制備抗糖尿病性腎病或/和慢性腎病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是由下述的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物1
權(quán)利要求
1.具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物1，
2.制備權(quán)利要求1化合物1的方法，取干燥粉碎的短瓣花地上部分，用80%乙醇室溫提取三次，每次20升，每次7天；提取物合并，減壓濃縮至無醇味，加入適量水后用乙酸乙酯和正丁醇分別等體積萃取三次，得乙酸乙酯萃取部位，乙酸乙酯萃取物經(jīng)200 - 300目硅膠柱層析，硅膠量為樣品的15倍，再以氯仿甲醇98 2,96 4,94 6,92 8,90 10， 88 12，86 14，84 16，82 18的梯度洗脫，每個(gè)梯度洗脫體積為3L，每份接收IOOOmL, 薄層層析，10%硫酸乙醇顯色，根據(jù)斑點(diǎn)相同進(jìn)行合并，得到七個(gè)組份，其中組份G經(jīng)RP-18 硅膠柱層析，以5 - 75%甲醇梯度洗脫，每增加10%為一個(gè)梯度，每梯度用2倍柱體積，每個(gè)梯度收集3份，共得到六個(gè)組份Gl - G6，其中第七個(gè)柱體積洗脫時(shí)收集的組份經(jīng)硅膠真空柱層析，以氯仿一異丙醇7 1洗脫，薄層層析檢測(cè)合并相同組分，其中薄層板上只有經(jīng)過6 N HCl IlO0C加熱水解1小時(shí)后，茚三酮試劑顯紅色的斑點(diǎn)合并，得化合物1。
3.藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物1和藥學(xué)上可接受的載體。
4.預(yù)防和治療糖尿病性腎病或腎病的藥物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物1和藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求1中化合物1在制備抗糖尿病腎病的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1中化合物1在制備抗慢性腎病的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1中化合物1在制備保健食品中的應(yīng)用。
全文摘要
具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物1,是一類來自短瓣花中的環(huán)肽類成分，具有顯著的抑制腎系膜細(xì)胞株分泌IL-6,MCP-1和IV型膠原蛋白的作用。以該化合物為有效成分的藥物組合物，其制備方法及其在制備抗糖尿病性腎病和慢性腎病藥物或食品中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K38/12GK102153630SQ20111000466
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2011年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月11日
發(fā)明者侯凡凡, 呂青, 周麗麗, 程永現(xiàn), 趙君 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院昆明植物研究所, 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院