專利名稱：治療和預(yù)防心腦血管疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥保健品領(lǐng)域，涉及一種治療和預(yù)防心腦血管疾病的藥物組合物， 特別是指一種舒張心腦血管平滑肌用的藥物組合物。
背景技術(shù)：
心腦血管平滑肌痙攣可引起多種疾病，如高血壓、冠狀動(dòng)脈痙攣心臟病(如心絞 痛、心肌梗塞等)、腦血管痙攣性疾病(腦供血不足、偏頭痛)、外周血管痙攣性疾病(多發(fā) 性大動(dòng)脈炎、雷諾綜合癥)以及肺動(dòng)脈高血壓等疾病。其中，高血壓是我國(guó)心血管疾病中發(fā) 生率最高的疾病，持續(xù)血壓過高，會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)、心臟病、血管瘤、腎衰竭等疾病的并發(fā)癥，嚴(yán) 重危害著我國(guó)人民的健康，因此對(duì)高血壓的早期預(yù)防、及時(shí)治療有極其重要的意義。目前， 高血壓及其相關(guān)的心腦血管并發(fā)癥的治療主要依靠西藥，而在中藥為主進(jìn)行高血壓的治療 方面，尚未有突破性的進(jìn)展。因此，如何利用我國(guó)豐富的中草藥資源，開發(fā)現(xiàn)有的中醫(yī)藥進(jìn) 行心腦血管疾病的治療已經(jīng)勢(shì)在必行。石榴(Punica granatum)又名安石榴、金嬰，為石榴科(Punicaceae)石榴屬 (P. grana-tumL)植物。石榴是一種我國(guó)常見的水果，是一種既具有食用價(jià)值又具有藥用價(jià) 值的果中之王。石榴的利用價(jià)值很高，其果實(shí)、種子、根皮、果皮、花及葉均可入藥?！侗静菥V 目》中記載了石榴性溫澀，味甘酸，無毒，有潤(rùn)燥兼收斂之效，有生津化食，健脾益胃，驅(qū)蟲止 瀉等保健療效作用。近幾年來，國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)石榴汁中含有大量黃酮類化合物、鞣花 酸、花青素、維生素C等，能夠有效地清除羥自由基和超氧陰離子自由基，抑制低密度脂蛋 白(low density lipoprotein，LDL)和脂質(zhì)過氧化，抑制動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis， AS)的形成，具有顯著的抗氧化作用和抗衰老作用。但是至今未見，石榴汁或含石榴汁的藥 物組合物在舒張血管平滑肌作用的報(bào)道，申請(qǐng)人經(jīng)多方面實(shí)驗(yàn)的篩選，找到了一種提供舒 張血管平滑肌作用的含有石榴汁等中藥組合物。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的主要目的在于提供一種治療或預(yù)防心血管疾病的藥物組合 物，以實(shí)現(xiàn)達(dá)到舒張血管平滑肌的目的。本發(fā)明藥物組合物可能以下下面二種機(jī)制發(fā)揮血管舒張作用1)石榴中所含有的L-Arginine是人體內(nèi)產(chǎn)生一氧化氮的底物，而抗氧化劑成份 能夠活化一氧化氮合成酶(N0Q，達(dá)到增加體內(nèi)心血管系統(tǒng)一氧化氮的釋放。這些一氧化氮 以擴(kuò)散的方式進(jìn)入人體平滑肌細(xì)胞，可使細(xì)胞內(nèi)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激活，進(jìn)而 催化GTP ( 二磷酸鳥苷)產(chǎn)生cGMP (環(huán)磷酸鳥苷)，后者可激活cGMP依賴性蛋白激酶，使胞 漿內(nèi)鈣離子向胞外流動(dòng)或貯存于胞內(nèi)鈣離子庫中，并抑制鈣離子內(nèi)流，致使胞漿內(nèi)游離鈣 離子濃度降低，從而抑制鈣離子/鈣調(diào)蛋白分子(calmodulin CaM)所介導(dǎo)的肌球蛋白肽鍵 磷酸化，使肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白結(jié)合受抑制，導(dǎo)致血管平滑肌舒張，血壓下降。2) 一氧化氮是一個(gè)理想的信使分子，由于其含有一個(gè)未配對(duì)的電子，因而具有順
3磁性，可與另一順磁性物質(zhì)如02_起反應(yīng)，生成0N00_。即N0+02_ — 0N00_抗氧化劑稻殼、胡蘿卜、南瓜、肉桂、椰菜、草莓、藍(lán)莓、覆盆子、綠茶、黃精、益智仁、 西紅柿、南瓜籽、白藜蘆醇、維生素E、維生素C、葡萄籽、巴西果、巴西大櫻桃、大麥麩、迷迭 香、核桃葉、羅望子種皮、甘蘭、菠菜、大蒜、巴西大櫻桃等原料或原料提取物或濃縮物等具 有抗氧化性，能夠有效的清除體內(nèi)的02_，從而防止NO含量下降，保持NO的生物活性。根據(jù)上述研究結(jié)果，本發(fā)明提出了以下技術(shù)方案本發(fā)明提供一種用于治療或預(yù)防血管痙攣相關(guān)的藥物組合物，包含以下組分(1)石榴汁 80重量份；(2)抗氧化劑180重量份；(3)藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的藥物組合物中，抗氧化劑為稻殼、胡蘿卜、南瓜、肉桂、椰 菜、草莓、藍(lán)莓、覆盆子、綠茶、黃精、益智仁、西紅柿、南瓜籽、白藜蘆醇、維生素E、維生素C、 葡萄籽、巴西果、巴西大櫻桃、大麥麩、迷迭香、核桃葉、羅望子種皮、甘蘭、菠菜、大蒜、巴西 大櫻桃等原料或原料提取物或濃縮物的一種或幾種。優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物組合物為固體劑型或液體劑型。優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物組合物的固體劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑或軟膠囊的一 種。優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物組合物的液體劑型為口服劑或注射劑型的一種。優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物組合物在治療或預(yù)防心腦血管疾病中的應(yīng)用。優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物組合物可用于在治療或預(yù)防高血壓優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物組合物可用于治療或預(yù)防心血管平滑肌痙攣。優(yōu)選地，本發(fā)明所述藥物組合物可擴(kuò)增血管平滑肌。由上可以看出，本發(fā)明的藥物組合物可以實(shí)現(xiàn)舒張血管平滑肌的作用，可用于預(yù) 防和治療高血壓、心腦血管痙攣性疾病、心絞痛、心肌梗塞等血管痙攣相關(guān)類疾病。


圖1為本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠心血管cGMP含量變化和血管平滑肌松弛率變化 示意圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明藥物組合物中的石榴汁為國(guó)內(nèi)市場(chǎng)常見的石榴品種，可選擇新疆、陜西、河 南、河北、云南、四川的常見產(chǎn)地的石榴，優(yōu)選地，本發(fā)明實(shí)施例中選用了陜西臨潼的精皮甜 品種的石榴，為正常培養(yǎng)成熟后采收的石榴。其他的石榴品種也可用于本發(fā)明的藥物組合 物，其效果與本發(fā)明實(shí)施例中石榴品種效果相似。本發(fā)明藥物組合物的抗氧化劑可選自稻殼、胡蘿卜、南瓜、肉桂、椰菜、草莓、藍(lán) 莓、覆盆子、綠茶、黃精、益智仁、西紅柿、南瓜籽、白藜蘆醇、維生素E、維生素C、葡萄籽、巴 西果、巴西大櫻桃、大麥麩、迷迭香、核桃葉、羅望子種皮、甘蘭、菠菜、大蒜、巴西大櫻桃等原 料或原料提取物或濃縮物，所述原料均為市場(chǎng)中常見的中藥藥材或食材或其提取物。本發(fā) 明的抗氧化劑的共同作用均為體內(nèi)抗氧化作用。本發(fā)明抗氧化劑的提取方法為本領(lǐng)域常用的已知方法，如有機(jī)溶劑萃取法、高效液相色譜法等。本發(fā)明證明具有抗氧化作用的抗氧化 劑可以為含石榴汁的藥物組合物起到協(xié)同作用和增強(qiáng)藥效作用，以實(shí)現(xiàn)血管平滑肌舒張的 共同作用。這也是為何石榴雖然一直被人們所食用或藥用，但其促進(jìn)血管平滑肌舒張，預(yù)防 或治療血管痙攣類疾病的效果一直沒有為人們所認(rèn)識(shí)的原因。本發(fā)明實(shí)施例的技術(shù)路線為將石榴表面洗凈消毒去皮，榨汁機(jī)取汁后，4°C自然澄清M小時(shí)，去上清超濾除菌 后待用。將80重量份的石榴汁與260重量份的藥學(xué)上可接受的載體淀粉混合，過篩后充 分混合得到物料1#。將以下的抗氧化劑研磨粉碎后，采用高溫干熱滅菌，然后過篩，除去異物并達(dá)到藥 學(xué)上制備顆?？山邮艿募?xì)度后，充分混合得到物料2# (1)胡蘿卜或其提取物 30重量 份；(2)椰菜或其提取物 40重量份；(3)藍(lán)莓或其提取物 40重量份；(4)巴西果或其提取物 40重量份；(5)南瓜或其提取物 30重量份。將上述物料1#和2#混合過篩，制備顆粒劑，即可獲得顆粒劑型藥物組合物。如進(jìn)一步灌裝膠囊后，即可獲得膠囊產(chǎn)品。下面使用本領(lǐng)域常用的已知食品藥品 的包裝方法和步驟，包括內(nèi)包裝和外包裝及裝箱入庫等步驟。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的載體還可以為淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、海藻糖、微晶纖 維束、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘 露醇等一種或二種組成；其劑型也可以為片劑、膠囊、微丸、顆粒劑、口服液、緩釋制劑、控釋 制齊 、凝膠劑、軟膏劑、油膏劑、粉劑、凍干粉劑、栓劑、注射劑、貼劑、滴丸或混懸劑等，其制 備方法均為本領(lǐng)域常用的已知方法即可實(shí)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠的主動(dòng)脈血管的舒張作用小鼠為3周以上雄性昆明種小鼠100只，購自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所。使 用顆粒劑型對(duì)小鼠進(jìn)行飼養(yǎng)喂食，每天2次，每次2mg樣品，于20、40、60、80、100天測(cè)定喂 養(yǎng)藥物組合物的20只小鼠，并以20只小鼠作為空白對(duì)照。結(jié)果如圖1所示。松弛率的測(cè) 定方法為將小鼠殺死后，迅速去除胸主動(dòng)脈，剝除外膜表面脂肪及部分結(jié)締組織，剪成4mm 的主動(dòng)脈血管環(huán)，將樣品放入裝有IOml Krebs液中(Krebs液為含有重量份為NaCl 119.0、 KCl 4. 7、CaCl2 2. 5、KH2PO4L 2、MgSO4 1. 2、NaHCO3 25. 0 和葡萄糖 10. 0 和水 1000)。實(shí)驗(yàn) 過程中，PH穩(wěn)定在7. 3-7. 4，溫度為37°C，平衡30min后，以KCl刺激3次，以松弛率=服藥 小鼠最大收縮距離/空白小鼠最大收縮距離評(píng)價(jià)收縮率。血漿中cGMP含量測(cè)定方法為 將小鼠血漿anl，移入預(yù)冷的EDTA抗凝管，加入相同體積的Imol的過氯酸，離心后取上清 液，使用cGMP試劑盒(購自上海第二醫(yī)科大學(xué)同位素室)測(cè)定，cGMP濃度單位為pmol/mg protein，蛋白為平滑肌組織的蛋白。具體結(jié)果可見圖1。由圖1可知，服藥后100天小鼠可 以獲得最大的松弛率(Relaxation)，其血漿中cGMP的含量也達(dá)到最高。說明本發(fā)明的藥物 組合物可以達(dá)到起到舒張血管的作用。實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明藥物組合物對(duì)大白兔心血管系統(tǒng)的影響。
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方法將日本大耳白兔(購自西安市迪樂普生物資源開發(fā)有限公司，規(guī)格 2010-003，分為樣品組和對(duì)照組，樣品組使用液體劑型，靜脈給予iaiig/kg樣品。自兔耳中 動(dòng)脈取血，測(cè)定血漿CGMP含量和血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果a、血漿cGMP含量的變化服用樣品12mg/kg，血漿cGMP含量明顯升高，池達(dá)峰值。檢測(cè)方法同實(shí)驗(yàn)例1，結(jié) 果見表1。b、血液粘度變化服用樣品后，全血粘度明顯降低，以服用池后降低最為顯著(P < 0. 01)。見表2。C、血小板聚集性的變化服用樣品對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率具有顯著的抑制作用。見表3。3、實(shí)驗(yàn)分組家兔10只，隨機(jī)分為樣品組(n = 10)和對(duì)照組(n = 10)。心動(dòng)力產(chǎn)品組心動(dòng) 力iaiig/kg 口服，分別在給藥前及給藥后2、4、他于耳中動(dòng)脈抽取血液標(biāo)本，測(cè)定血漿cGMP 的含量和血液流變學(xué)指標(biāo)。對(duì)照組除用生理鹽水代替藥物外，其他同樣品組。4、全血及血漿粘度測(cè)定方法3ml血液加入125U的肝素抗凝，經(jīng)質(zhì)控液(聚乙二醇Ig+水IOOml+適量防腐劑) 校正粘度計(jì)的F值后，全自動(dòng)粘度計(jì)測(cè)定全血粘度。4. 3血小板聚集率測(cè)定(PAgT)3.8%的枸櫞酸抗凝血(1 9)，500r/min離心5min，取血漿，即富血小板血漿 (PRP)，剩余的血再經(jīng)3000r/min離心IOmin后，取貧血小板血漿(PPP)。以PPP校正零點(diǎn)， 取200 μ 1 PRP加入方形杯中，用PPP調(diào)節(jié)PRP濁度在20，加入ADP (終濃度1 μ mol/L)誘 導(dǎo)，應(yīng)用智能血液凝集儀測(cè)定血小板的聚集率。5、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1 血漿 cGMP 含量的變化(n = 10，μ mol/L， 士 s )
權(quán)利要求
1.一種用于治療和預(yù)防心腦血管疾病的藥物組合物，包含80重量份的石榴汁、180重 量份抗氧化劑和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述的抗氧化劑為稻殼、胡蘿卜、南瓜、肉桂、 椰菜、草莓、藍(lán)莓、覆盆子、綠茶、黃精、益智仁、西紅柿、南瓜籽、白藜蘆醇、維生素E、維生素 C、葡萄籽、巴西果、巴西大櫻桃、大麥麩、迷迭香、核桃葉、羅望子種皮、甘蘭、菠菜、大蒜、巴 西大櫻桃等原料或原料提取物或濃縮物的一種或幾種的組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為固體劑型或液 體劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的固體劑型為片 劑、膠囊劑、顆粒劑或軟膠囊的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的液體劑型為口 服劑或注射劑型的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物在治 療或預(yù)防心腦血管疾病中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物在治療或 預(yù)防高血壓中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物在治療或 預(yù)防心血管平滑肌痙攣中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物在擴(kuò) 增血管平滑肌中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物在治 療或預(yù)防血管粥狀動(dòng)脈硬化相關(guān)疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療和預(yù)防心腦血管疾病的藥物組合物，包含80重量份的石榴汁、180重量份抗氧化劑和藥學(xué)上可接受的載體。其中所述的抗氧化劑為稻殼、胡蘿卜、南瓜、肉桂、椰菜、草莓、藍(lán)莓、覆盆子、綠茶、黃精、益智仁、西紅柿、南瓜籽、白藜蘆醇、維生素E、維生素C、葡萄籽、巴西果、巴西大櫻桃、大麥麩、迷迭香、核桃葉、羅望子種皮、甘蘭、菠菜、大蒜、巴西大櫻桃等原料或原料提取物或濃縮物的一種或幾種的組合物。本發(fā)明的藥物組合物在治療或預(yù)防心腦血管疾病中、在治療或預(yù)防高血壓中、在治療或預(yù)防心血管平滑肌痙攣中以及在擴(kuò)增血管平滑肌中的具有一定的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K36/42GK102125586SQ20111000771
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月14日
發(fā)明者劉萬濤, 蘇雨雷, 陳振興 申請(qǐng)人:開曼富麗華德生物醫(yī)藥科技有限公司