專利名稱：一種提高依諾肝素鈉注射液穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學領(lǐng)域，涉及一種提高依諾肝素鈉注射液穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝，特別 涉及一種應用氮氣保護工藝和PH調(diào)節(jié)工藝提高依諾肝素鈉注射液穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
依諾肝素鈉是一種低分子肝素的鈉鹽，系由豬小腸黏膜提取的肝素經(jīng)芐基酯化 后，堿降解獲得的硫酸氨基葡聚糖片斷的鈉鹽，為多糖混合物，平均分子量為4500道爾頓 左右。1993年獲得FDA批準，在美國上市，其主要作用機制在于通過與抗凝血酶及其復合物 結(jié)合，抑制)(a因子和IIa因子的活性，其主要適應癥包括預防活動受限患者發(fā)生的深度靜 脈血栓、預防腹部手術(shù)后存在血栓栓塞并發(fā)癥患者的深度靜脈血栓、預防髖部置換手術(shù)后 患者發(fā)生的深度靜脈血栓、預防膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后患者發(fā)生的深度靜脈血栓、與阿司匹林 合用預防不穩(wěn)定型心絞痛和無Q波心肌梗塞患者發(fā)生的動脈血栓、與華法林合用用于無肺 栓塞的急性深度靜脈血栓的患者、由各種原因引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、也用于血液透析、 體外循環(huán)、導管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標本或器械的抗凝處理。依諾肝素鈉具有較強的抗fe活性和較低的抗IIa活性，因此相對于普通肝素，具 有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用時間長、使用方便和出血作用少的優(yōu)點。由于普通肝 素在臨床使用上的不便和具有較大的副作用，因此依諾肝素鈉在臨床上使用量遠遠大于肝 素鈉。依諾肝素鈉注射液通常的生產(chǎn)工藝為將依諾肝素鈉原料藥溶解在冷卻后的注射 用水中，然后無菌過濾和灌裝，最后檢查、包裝。按照上述工藝生產(chǎn)出來的依諾肝素鈉注射 液在PH、顏色和活性穩(wěn)定性方面較差，特別是加速實驗過程中，加速實驗后期，其顏色往往 會深于相應的質(zhì)量標準，并且活性會有一定幅度的下降、PH會有較大幅度的下降。按照普 通無菌工藝生產(chǎn)的依諾肝素鈉注射液雖然符合國家相關(guān)質(zhì)量標準，但在放置過程中或者加 速實驗過程中，藥液呈現(xiàn)穩(wěn)定性不好的情況，包括PH出現(xiàn)較大幅度的下降、顏色發(fā)生明顯 變化、藥液效價降低等，因此按照普通無菌工藝生產(chǎn)的注射液存在一定的質(zhì)量問題。為了解決上述問題，部分企業(yè)在依諾肝素鈉注射液中加入亞硫酸氫鈉作為穩(wěn)定 劑，加入亞硫酸氫鈉的注射液在解決上述存在的問題起到一定作用，但亞硫酸氫鈉一般用 在食品、化工產(chǎn)品較多，并沒有符合注射級別的亞硫酸氫鈉，因此本身存在較多的雜質(zhì)，用 于注射液的生產(chǎn)會帶入一定的雜質(zhì)，帶來一定的質(zhì)量風險。綜上所述，除了通過加入亞硫酸氫鈉作為穩(wěn)定劑的方式之外，還需要考慮通過對 處方或者工藝進行改進來解決依諾肝素鈉注射液存在的上述問題。發(fā)明人在實驗過程中，意外的發(fā)現(xiàn)在制備依諾肝素鈉注射液過程中應用氮氣保護 和PH調(diào)節(jié)工藝，可以有效的解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種提高依諾肝素鈉注射液穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明所述工藝是將氮氣保護和pH調(diào)節(jié)工藝應用于依諾肝素鈉注射液的生產(chǎn)。 使用該工藝生產(chǎn)的依諾肝素鈉注射液在穩(wěn)定性上較現(xiàn)有工藝生產(chǎn)的注射液的穩(wěn)定性要明 顯好轉(zhuǎn)，在藥液的顏色變深及活性下降、藥液PH大幅下降方面有明顯改善，并且該工藝簡 單實用，易于在工業(yè)化大生產(chǎn)中使用。本發(fā)明的生產(chǎn)工藝是對現(xiàn)有技術(shù)的改進，在生產(chǎn)依諾肝素鈉注射液工藝中加入氮 氣保護和PH調(diào)節(jié)工藝。所述氮氣保護工藝應用在依諾肝素鈉注射液所有工序、pH調(diào)節(jié)工 藝應用在依諾肝素鈉藥液配制工序。現(xiàn)有的依諾肝素鈉注射液生產(chǎn)工藝為將依諾肝素鈉原料藥溶解在冷卻后的注射 用水中，然后無菌過濾和灌裝，最后檢查、包裝。按照上述工藝生產(chǎn)出來的依諾肝素鈉注射 液符合相關(guān)質(zhì)量標準，但產(chǎn)品在放置過程中，其pH、顏色和活性穩(wěn)定性較差，特別是加速實 驗過程中，加速實驗后期，其顏色往往會深于相應的質(zhì)量標準，并且活性會有一定幅度的下 降、PH會有較大幅度的下降。通過對依諾肝素鈉的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)進行分析，本發(fā)明人提出氮氣保護對依諾肝 素鈉的穩(wěn)定性具有重要作用，并且經(jīng)過多次實驗，通過比較在藥液配制過程中應用氮氣保 護和不用氮氣保護藥液的穩(wěn)定性(實驗結(jié)果見表1)，發(fā)現(xiàn)依諾肝素鈉原料藥在溶解過程 中，氮氣對藥液的穩(wěn)定性具有明顯的保護作用。表 1
氮氣保護無氮氣保護顏色PH顏色PH0小時無色澄明溶液7.0無色澄明溶液6. 92小時無色澄明溶液6. 9無色澄明溶液，比氮氣保護 樣品略深6. 84小時無色澄明溶液6.9淺黃色澄明溶液，比氮氣保 護樣品略深6. 78小時無色澄明溶液6.9淺黃色澄明溶液，比氮氣保 護樣品深6. 6本發(fā)明人根據(jù)上述結(jié)論，提出將氮氣保護應用于依諾肝素鈉注射液整個生產(chǎn)工 藝， 包括在藥液配制前，將氮氣通入冷卻后的注射用水中，使注射用水的溶解氧含量低于 0. lppm，再投入依諾肝素鈉原料藥，攪拌，并且在攪拌過程中一直通入氮氣，保持藥液的溶 解氧始終低于0. lppm，然后在氮氣保護下進行無菌過濾和灌裝，最后檢查、包裝。本發(fā)明對按照上述氮氣保護工藝生產(chǎn)的樣品進行穩(wěn)定性實驗，比較應用氮氣保護 工藝生產(chǎn)的藥液與沒有應用氮氣保護工藝生產(chǎn)的藥液的加速穩(wěn)定性。得到意想不到的結(jié)果 (結(jié)果見表幻，應用氮氣保護工藝生產(chǎn)的依諾肝素鈉注射液的穩(wěn)定性明顯好于未使用氮氣保護工藝生產(chǎn)的注射液，并且在加速實驗過程中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。表權(quán)利要求
1.一種提高依諾肝素鈉注射液穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝，其特征在于，在生產(chǎn)依諾肝素鈉注 射液過程中應用氮氣保護和藥液PH調(diào)節(jié)工藝。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，在依諾肝素鈉藥液配制過程中應用氮氣 保護。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，在依諾肝素鈉藥液配制前，將用于配制藥 液的注射用水中充入氮氣除氧。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，在依諾肝素鈉藥液配制過程中使用堿性 溶液或者酸性溶液調(diào)節(jié)藥液的PH值至6. 5-7. 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，在依諾肝素鈉藥液配制過程中使用堿性 溶液或者酸性溶液調(diào)節(jié)藥液的PH值至7. 0-7. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的工藝，其特征在于，所述堿性溶液為氫氧化鈉溶液，所述 酸性溶液為鹽酸溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)工藝，其特征在于，包括以下步驟(1)依諾肝素鈉藥液配制前，將用于配制藥液的注射用水中充入氮氣，(2)然后再加入依諾肝素鈉原料藥，攪拌溶解，并且在溶解過程中，一直充入氮氣，并在 完全溶解后，使用堿性溶液或者酸性溶液調(diào)節(jié)藥液的PH值，(3)氮氣保護下進行無菌過濾和灌裝，(4)檢查，包裝，即可。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的生產(chǎn)工藝，其特征在于，步驟(1)注射用水中充入氮氣，使注 射用水中的溶解氧小于0. Ippm0
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的生產(chǎn)工藝，其特征在于，步驟( 過程中一直充入氮氣，保持 藥液溶解氧小于0. Ippm,并使用氫氧化鈉或者鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液pH至6. 5-7. 5。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的生產(chǎn)工藝，其特征在于，步驟( 過程中一直充入氮氣，保持 藥液溶解氧小于0. Ippm,并使用氫氧化鈉或者鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液pH至7. 0-7. 5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高依諾肝素鈉注射液穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝，其特征在于將氮氣保護及pH調(diào)節(jié)工藝應用于依諾肝素鈉注射液的生產(chǎn)。首先將用于配制藥液的注射用水充氮除氧直至其溶解氧小于0.1ppm，再加入依諾肝素鈉原料藥，攪拌溶解，并且一直充氮保護，保持藥液中溶解氧小于0.1ppm，然后調(diào)節(jié)藥液pH至6.5-7.5，優(yōu)選7.0-7.5，最后在氮氣保護下進行無菌過濾和灌裝，得到穩(wěn)定性良好的依諾肝素鈉注射液，有效解決了藥液穩(wěn)定性較差的問題，該方法經(jīng)濟實用，易于在工業(yè)大生產(chǎn)中應用。
文檔編號A61K9/08GK102085178SQ20111000794
公開日2011年6月8日 申請日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月14日
發(fā)明者李建科, 譚宏波 申請人:深圳市天道醫(yī)藥有限公司