專利名稱：一種甘精胰島素注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甘精胰島素藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好的甘精胰島素注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
對(duì)于糖尿病I型患者來(lái)說(shuō)，針對(duì)其內(nèi)源性胰島素分泌缺乏，肌肉注射胰島素是目前唯一可行有效的療法，對(duì)于部分II型患者，尤其在晚期的治療中，通常也采用胰島素任選與口服抗糖尿病藥物組合的治療方案，以取得較好的治療效果。甘精胰島素在降血糖方面具有作用長(zhǎng)效、平穩(wěn)，夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)率低、每天只注射一次的優(yōu)勢(shì)。因甘精胰島素在水中具有在酸性條件下以溶解的形式存在、在生理PH范圍內(nèi)沉淀析出的特性，現(xiàn)有甘精胰島素制劑均以酸性、均一、澄明的溶液形式注射使用，這種特性恰恰也是其弊端，正如中國(guó)專利CN1662252A中所述，甘精胰島素制劑均為酸性的澄明溶液，而在酸性條件下胰島素穩(wěn)定性大大降低且對(duì)熱和物理機(jī)械應(yīng)力發(fā)生凝聚的趨勢(shì)增加， 這可使其變成渾濁和沉淀(微粒形成)形式。胰島素類制劑通常需要安裝在特定的裝置內(nèi)經(jīng)專用的注射系統(tǒng)給藥，一旦開(kāi)始使用(通?？煞磸?fù)注射)，其通常會(huì)不定時(shí)地被佩戴在身體上，暴露于體熱或運(yùn)動(dòng)中。現(xiàn)有的制劑在這些條件下僅具有有限的穩(wěn)定性，因此通過(guò)采取一定的方式增強(qiáng)其長(zhǎng)期物理穩(wěn)定性就顯得十分必要。中國(guó)專利CN1662252A中公開(kāi)了通過(guò)加入吐溫_20等表面活性劑增強(qiáng)酸性胰島素制劑的穩(wěn)定性，在溫度和物理機(jī)械應(yīng)力下更為穩(wěn)定，延緩了胰島素分子聚集，減少微粒的產(chǎn)生。中國(guó)專利CN1498113A公開(kāi)了一種通過(guò)加入表面活性劑(乳化劑)等制備穩(wěn)定的無(wú)鋅或低鋅離子胰島素制劑。眾所周知，吐溫類表面活性劑用于注射劑，易發(fā)生過(guò)敏、溶血等不良反應(yīng)，其安全性一直存在爭(zhēng)議。中國(guó)專利CN1266371A中描述了用TRIS或精氨酸緩沖液作為穩(wěn)定劑的胰島素制劑。美國(guó)專利US5866538公開(kāi)了通過(guò)含有濃度為5至IOOmM的甘油和 NaCl使其穩(wěn)定性增強(qiáng)的胰島素制劑；美國(guó)專利US5948751公開(kāi)了通過(guò)加入甘露醇或類似的糖獲得的物理穩(wěn)定性增強(qiáng)的胰島素制劑；另有將過(guò)量的鋅加入到含鋅的胰島素溶液中同樣也能增強(qiáng)穩(wěn)定性，PH和各種賦形劑對(duì)胰島素制劑的穩(wěn)定性的影響也已被詳細(xì)描述。中國(guó)專利CN101573133A公開(kāi)了 PEG化延長(zhǎng)的胰島素，其提到在將胰島素以特定的方式PEG化后， 可以改變其溶解性能，在中性PH值時(shí)是可溶的，期待能提高生物利用度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，達(dá)到可肺部給藥的效果，其穩(wěn)定性也得到一定的提高。但其并未提到PEG與胰島素未以共價(jià)鍵結(jié)合對(duì)胰島素制劑的穩(wěn)定性作用，且其PEG化制備步驟過(guò)于復(fù)雜，設(shè)備條件要求高，生產(chǎn)成本高，難以實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于甘精胰島素在酸性水溶液中穩(wěn)定性差的問(wèn)題，以及現(xiàn)有技術(shù)通過(guò)加入一些表面活性劑解決其穩(wěn)定性的同時(shí)增加了致過(guò)敏反應(yīng)等問(wèn)題，本發(fā)明提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好的甘精胰島素注射液及其制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)研究，意外地得出了如下技術(shù)方案—種甘精胰島素注射液，含有鋅和防腐劑，它還含有2-30% (w/v)PEG，并用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的PH值為3. 8-4. 2。上述的甘精胰島素注射液，其中所述PEG的含量為5% -15% (w/v)，且選自 PEG200、PEG400、PEG1000 和 PEG2000 中的一種或多種。上述的甘精胰島素注射液，其中所述PEG的含量為10% (w/v)，且選自PEG400或 / 和 PEG1000。在本發(fā)明的實(shí)施例中，上述的甘精胰島素注射液，其中所述防腐劑為間甲酚。在本發(fā)明的實(shí)施例中，上述的甘精胰島素注射液，其中所述間甲酚的用量為
2.5-3. 0mg/mlo在本發(fā)明的實(shí)施例中，上述的甘精胰島素注射液，其中鋅的含量為25_35μ g/ml。本發(fā)明的另一目的是提供一種甘精胰島素注射液的制備方法，該制備方法制備的甘精胰島素注射液穩(wěn)定性更好。具體地，本發(fā)明的甘精胰島素注射液的制備方法包括以下步驟(1)先將甘精胰島素加入到50-90%全量的注射用水中，以枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至
3.5-4. 5，使甘精胰島素溶解，然后加入PEG，攪拌混合均勻，于0 5°C攪拌放置12 Mh ；(2)將鋅、防腐劑加入到余量的注射用水中，攪拌使溶解，以枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至 3. 5-4. 5 ；(3)將步驟(1)的溶液在攪拌條件下加入到步驟(2)溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)藥液 pH值至3. 8-4. 2，過(guò)濾除菌。通過(guò)試驗(yàn)研究，發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在處方中加入一定量的PEG，且以枸櫞酸調(diào)節(jié) PH后，所制備的甘精胰島素注射液具有非常好的穩(wěn)定性。具體表現(xiàn)為，本發(fā)明的甘精胰島素注射液在熱力學(xué)物理機(jī)械應(yīng)激過(guò)程中，溶液一直較澄清、均一透明，溶液中未出現(xiàn)沉淀、白點(diǎn)等異物。另外，動(dòng)物致過(guò)敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的甘精胰島素注射液較加入吐溫-20的甘精胰島素制劑致過(guò)敏反應(yīng)少，安全性更好。
具體實(shí)施例方式以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的描述，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。參比實(shí)施例1 甘精胰島素注射液的制備(不含PEG)先將10000IU(363. 78mg)甘精胰島素加入到80%處方量注射用水中，加枸櫞酸調(diào)節(jié)溶液pH至3. 8使其完全溶解，后加入處方量的鋅、間甲酚、85 %甘油，攪拌溶解，加枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至3. 8-4. 2，補(bǔ)加注射用水至終體積，其最終藥液中含有30 μ g/ml的鋅、2. 7mg/ml 的間甲酚、100IU/ml的甘精胰島素、20mg/ml的85%甘油，藥液經(jīng)0. 22μπι濾膜除菌過(guò)濾，分裝于3ml注射小瓶中，軋蓋、燈檢得。參比實(shí)施例2 甘精胰島素注射液的制備(不以枸櫞酸調(diào)節(jié)pH)先將10000IU(363. 78mg)甘精胰島素加入到70%處方量注射用水中，加鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-4使其完全溶解，后加入處方量的鋅、間甲酚、15% (w/v用量)的PEG400，攪拌溶解， 用鹽酸/氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至3. 8-4. 2，補(bǔ)加注射用水至終體積，其最終藥液中含有30 μ g/ ml的鋅、2. 7mg/ml的間甲酚、100IU/ml的甘精胰島素、150mg/ml的PEG400，藥液經(jīng)0. 22 μ m 濾膜除菌過(guò)濾，分裝于3ml注射小瓶中，軋蓋、燈檢得。參比實(shí)施例3 甘精胰島素注射液的制備(不含PEG，且不以枸櫞酸調(diào)節(jié)pH)先將甘精胰島素混懸在一部分注射用水中，在PH3-4下溶解，后加入鋅、間甲酚、 85%甘油，用鹽酸/氫氧化鈉將pH調(diào)至4. 0+/-0. 2，并將混合物定容至終體積，其最終藥液每ml含100IU的甘精胰島素、30 μ g鋅、2. 7mg間甲酚、20mg的85%甘油。經(jīng)除菌過(guò)濾分裝于小瓶中，軋蓋、燈檢得。實(shí)施例1 甘精胰島素注射液的制備先將10000IU(363. 78mg)甘精胰島素加入到30ml注射用水中，以枸櫞酸調(diào)節(jié)溶液 PH至3. 8，使其完全溶解，后加入IOg (10% w/v用量)PEG400，攪拌混合均勻，于4°C低溫下攪拌放置12h，得溶液I。另將處方量的鋅、間甲酚加入到剩余量的注射用水中，攪拌使溶解，以枸櫞酸調(diào)節(jié)溶液PH至4，放冷至室溫得溶液II。取溶液I攪拌下全部加入到溶液II 中，攪拌均勻，調(diào)節(jié)藥液PH值至3. 8-4. 2，使其最終藥液中含有30μ g/ml的鋅、2. 7mg/ml的間甲酚、100IU/ml的甘精胰島素、100mg/ml的PEG400，藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜除菌過(guò)濾，分裝于3ml注射小瓶中，軋蓋、燈檢得。實(shí)施例2 甘精胰島素注射液的制備先將10000IU(363. 78mg)甘精胰島素加入到80%處方量注射用水中，以枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至3. 8，使其完全溶解，后加入處方量的鋅、間甲酚、10% (w/v用量)的PEG400，攪拌溶解混合均勻，加枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至3. 8-4. 2，補(bǔ)加注射用水至終體積，其最終藥液中含有 30 μ g/ml的鋅、2. 7mg/ml的間甲酚、100IU/ml的甘精胰島素、100mg/ml的PEG400，藥液經(jīng) 0. 22 μ m濾膜除菌過(guò)濾，分裝于3ml注射小瓶中，軋蓋、燈檢得。參比實(shí)施例制備的注射液與本發(fā)明實(shí)施例1-2制備的注射液的效果驗(yàn)證現(xiàn)同時(shí)將參比實(shí)施例制備的制劑與本發(fā)明實(shí)施例1-2制備的制劑暴露于模擬的熱及物理機(jī)械應(yīng)力條件下，采用本領(lǐng)域熟知的物理和熱力學(xué)應(yīng)激試驗(yàn)方法對(duì)比考察，評(píng)價(jià)其穩(wěn)定性。對(duì)于胰島素制劑來(lái)說(shuō)已經(jīng)顯示出在以下描述的加速條件下增加的穩(wěn)定性與實(shí)用穩(wěn)定性極大地相關(guān)。1.離心試驗(yàn)在每種情形下，取參比實(shí)施例制備的注射液與本發(fā)明實(shí)施例1-2制備的注射液各5支進(jìn)行離心試驗(yàn)。將樣品放于離心機(jī)旋轉(zhuǎn)器上，并使之分別在37°C、25°C 的溫度條件下以5000rmp的速度離心旋轉(zhuǎn)，一定時(shí)間后，取出樣品觀察其底部有無(wú)沉淀(結(jié)塊)產(chǎn)生，記錄數(shù)量，發(fā)生結(jié)塊沉淀的數(shù)量越少表明制劑的穩(wěn)定性越好。2.振搖試驗(yàn)將參比實(shí)施例制備的注射液與本發(fā)明實(shí)施例1-2制備的注射液同時(shí)固定放置于搖床上，37°C下以100次運(yùn)動(dòng)/分鐘的頻率上下左右持續(xù)振搖，在既定時(shí)間后，使用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)分階段測(cè)量參比實(shí)施例制劑和本發(fā)明實(shí)施例制劑在450nm下的光密度，以各組在4°C條件下不攪拌貯存的制劑為對(duì)照制劑，通過(guò)從樣品的光密度減去對(duì)照制劑的光密度來(lái)計(jì)算該樣品的凈光密度，及其平均凈光密度和所給出的樣品數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)差。凈光密度值越小表明制劑濁度變化越小，制劑物理穩(wěn)定性更好。具體試驗(yàn)結(jié)果如下
表1甘精胰島素注射液在不同溫度下的離心試驗(yàn)
權(quán)利要求
1.一種甘精胰島素注射液，含有鋅和防腐劑，其特征在于，它還含有2-30% (w/v)PEG, 并用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的PH值為3. 8-4. 2。
2.如權(quán)利要求1所述的甘精胰島素注射液，其特征在于，所述PEG的含量為5%-15% (w/v)，且選自 PEG200、PEG400、PEG1000 和 PEG2000 中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求2所述的甘精胰島素注射液，其特征在于，所述PEG的含量為10%(w/ ν)，選自 PEG400 或 / 和 PEG1000。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的甘精胰島素注射液，其特征在于，所述防腐劑為間甲酚。
5.如權(quán)利要求4所述的甘精胰島素注射液，其特征在于，間甲酚的用量為2.5-3. Omg/ml 。
6.如權(quán)利要求1-3任一所述的甘精胰島素注射液，其特征在于，鋅的含量為25-35μ g/ml 。
7.一種甘精胰島素注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)先將甘精胰島素加入到50-90%全量的注射用水中，以枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至3.5-4. 5， 使甘精胰島素溶解，然后加入PEG，攪拌混合均勻，于0 5°C攪拌放置12 Mh ；(2)將鋅、防腐劑加入到余量的注射用水中，攪拌使溶解，以枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至 3. 5-4. 5 ；(3)將步驟(1)的溶液在攪拌條件下加入到步驟(2)的溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)藥液pH 值至3. 8-4. 2，過(guò)濾除菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甘精胰島素藥物注射液及其制備方法，所述甘精胰島素注射液除了含鋅和防腐劑，它還含有0.5-50％(w/v)PEG，并用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥液的pH值為3.8-4.2。其制備方法是先將甘精胰島素加入到注射用水中，以枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至3.5-4.5，使甘精胰島素溶解，然后加入PEG，得溶液I；將鋅、防腐劑加入到余量的注射用水中，攪拌使溶解，以枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至3.5-4.5，得溶液II；將所述兩種溶液混合后過(guò)濾除菌即得。本發(fā)明的甘精胰島素藥物注射液性質(zhì)穩(wěn)定、起效快且安全性好。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102188367SQ20111000938
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2011年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月5日
發(fā)明者姜斌, 趙志全 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司