專利名稱：3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的多晶型物的制作方法
3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-脈啶-2，
6-二酮的多晶型物本發(fā)明專利申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2004/(^8736，國(guó)際申請(qǐng)日為2004年9月 3日，進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?00480030852. X，名稱為“3- (4-氨基氧代-1，3- 二 氫-異吲哚-2-基)_哌啶_2，6- 二酮的多晶型物”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)要求2003年9月4日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/499，723的利益，該申請(qǐng)的 內(nèi)容在此完整納入本文作為參考。1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶_2，6_ 二酮的 多晶型物，含有這種多晶型物的組合物，制備這種多晶型物的方法以及使用它們治療疾病 和病癥，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌癥的方法。2.
背景技術(shù)：
許多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它們具有不同的物理、化學(xué) 和光譜特性。例如，化合物的某些多晶型物相比于其它多晶型物可能更易溶于特定溶劑、可 能更加容易流動(dòng)，或者可能更易被壓縮。參見，例如，P. DiMartino等，J. Thermal Anal., 48 :447-458 (1997)。對(duì)于藥物而言，某些固體形式相比于其它形式更易被生物利用，而其它 形式在某些制備、儲(chǔ)存和生物條件下可能更加穩(wěn)定。從管理立場(chǎng)考慮，這點(diǎn)特別重要，因?yàn)?只有當(dāng)藥物滿足嚴(yán)格的純度和特征標(biāo)準(zhǔn)時(shí)它們才能被諸如美國(guó)食品藥品局(U. S. Food and Drug Administration)等機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。實(shí)際上，化合物的一種具有一定穩(wěn)定性和物理化學(xué) (包括光譜)性質(zhì)的多晶型物得到管理機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)通常并不意味著這種化合物的其它多晶 型物也會(huì)得到批準(zhǔn)。在制藥領(lǐng)域公知一種化合物的多晶型物會(huì)影響諸如該化合物的溶解度、穩(wěn)定性、 流動(dòng)性、分級(jí)性(fractability)和壓縮性，以及含有該化合物的藥物產(chǎn)品的安全性和有效 性。參見，例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries，2000，53。因此，發(fā)現(xiàn)藥物的新多晶 型物可提供許多好處。同為Muller等的美國(guó)專利No. 5，635，517和6，281, 230公開了用來治療和預(yù)防許 多疾病和病癥，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌癥的3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)_哌啶-2，6-二酮。3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮的新型多晶型物可進(jìn)一步開發(fā)成治療這些慢性疾病的制劑，并產(chǎn)生大量的制 劑、制備和治療益處。3.發(fā)明概述本發(fā)明包括3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶_2，6_ 二酮的 多晶型物。在某些方面，本發(fā)明提供了在此定義為形式A、B、C、D、E、F、G和H的所述化合物 的多晶型物。本發(fā)明還包括這些形式的混合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制 備、分離和定性該多晶型物的方法。本發(fā)明還提供了含有3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶_2， 6-二酮的多晶型物的藥物組合物和單一單位劑型。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防多種疾病和病癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療有效量的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的多晶型物。4.附圖的簡(jiǎn)要說明參考附圖可理解本發(fā)明的具體方面

圖1提供了形式A的典型X射線粉末衍射(XRPD)圖；圖2提供了形式A的典型頂光譜；圖3提供了形式A的典型拉曼光譜；圖4提供了形式A的典型熱重量分析(TGA)曲線和典型差示掃描量熱計(jì)(DSC)熱 分析圖；圖5提供了形式A的典型水分吸附/解吸附等溫線；圖6提供了形式B的典型XRPD圖；圖7提供了形式B的典型頂光譜；圖8提供了形式B的典型拉曼光譜；圖9提供了形式B的典型TGA曲線和典型DSC熱分析圖；圖10提供了形式B的典型TG4R結(jié)果；圖11提供了形式B的典型水分吸附/解吸附等溫線；圖12提供了形式C的典型XRPD圖；圖13提供了形式C的典型頂光譜；圖14提供了形式C的典型拉曼光譜；圖15提供了形式C的典型TGA曲線和典型DSC熱分析圖；圖16提供了形式C的典型TG-IR結(jié)果；圖17提供了形式C的典型水分吸附/解吸附等溫線；圖18提供了形式D的典型XRPD圖；圖19提供了形式D的典型頂光譜；圖20提供了形式D的典型拉曼光譜；圖21提供了形式D的典型TGA曲線和典型DSC熱分析圖；圖22提供了形式D的典型水分吸附/解吸附等溫線；圖23提供了形式E的典型XRPD圖；圖M提供了形式E的典型TGA曲線和典型DSC熱分析圖；圖25提供了形式E的典型水分吸附/解吸附等溫線；圖沈提供了形式F的樣品的典型XRPD圖；圖27提供了形式F的典型熱分析圖；圖28提供了形式G的典型XRPD圖；圖四提供了形式G的樣品的典型DSC熱分析圖；圖30提供了形式H的典型XRPD圖；圖31提供了形式H的典型TGA曲線和典型DSC熱分析圖；圖32提供了形式B的典型XRPD圖；圖33提供了形式B的典型XRPD圖；圖；34提供了形式B的典型XRPD圖35提供了形式E的典型XRPD圖；圖36提供了多晶型物混合物的典型XRPD圖；圖37提供了形式B的典型TGA曲線；圖38提供了形式B的典型TGA曲線；圖39提供了形式B的典型TGA曲線；圖40提供了形式E的典型TGA曲線；圖41提供了多晶型物混合物的典型TGA曲線；圖42提供了形式B的典型DSC熱分析圖；圖43提供了形式B的典型DSC熱分析圖；圖44提供了形式B的典型DSC熱分析圖；圖45提供了形式E的典型DSC熱分析圖；圖46提供了多晶型物混合物的典型DSC熱分析圖；圖47提供了溶解介質(zhì)的UV-Vis掃描；圖48提供了在溶解介質(zhì)中的0. 04毫克/毫升的3-(4-氨基氧代_1，3 二 氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的UV-Vis掃描；圖49提供了在溶解介質(zhì)中的0. 008毫克/毫升的3_(4_氨基氧代_1，3 二 氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的UV-Vis掃描；圖50提供了 3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6_ 二酮 的校準(zhǔn)曲線；圖51提供了形式A的溶解度曲線；圖52提供了形式B的溶解度曲線；圖53提供了形式A、B和E的固有溶出度(intrinsic dissolution)；禾口圖M提供了形式A、B和E的固有溶出度。5.發(fā)明詳述5. 1 定義除非另有說明，術(shù)語"治療"、“處理"和"處置"在文中是指減輕疾病或病癥 和/或其至少一種附帶癥狀。除非另有說明，術(shù)語"預(yù)防"、“防止"和"阻止"在文中是指抑制疾病或病癥 的癥狀或疾病本身。除非另有說明，術(shù)語"多晶型物"和"多晶型形式"在文中是指化合物或復(fù)合物 的固體晶體形式。同種化合物的不同多晶型物可具有不同的物理、化學(xué)和/或光譜特性。 不同的物理特性包括但不限于穩(wěn)定性(例如對(duì)熱或光的穩(wěn)定性)、壓縮性和密度(對(duì)于制 劑和產(chǎn)品的制備是重要的)以及溶出速度(可影響生物利用度)。穩(wěn)定性的差異可由化學(xué) 反應(yīng)性(例如差異氧化，從而含有一種多晶型物的劑型就比含有另一種多晶型物的劑型更 迅速地褪色)或機(jī)械特征(例如，片劑在儲(chǔ)存時(shí)崩解，從動(dòng)力學(xué)上有利的多晶型物轉(zhuǎn)變成熱 力學(xué)上更加穩(wěn)定的多晶型物)或這兩者(例如，一種多晶型物的片劑在高濕度下更易于崩 解)的變化而導(dǎo)致。多晶型物的不同物理特性可影響它們的加工。例如，相比于其它多晶 型物，由于其顆粒的性狀或粒度分布，一種多晶型物相比于另一種可能更易于形成溶劑，或 者可能更難于過濾或洗去雜質(zhì)。
可通過許多本領(lǐng)域已知的方法獲得分子的多晶型物。這種方法包括但不限于熔 融重結(jié)晶、熔融冷卻、溶劑重結(jié)晶、去溶劑化、快速蒸發(fā)、快速冷卻、慢速冷卻、汽相擴(kuò)散和升 華?？捎檬熘募夹g(shù)檢測(cè)、鑒定、分類和定性多晶型物，這些技術(shù)例如但不限于差示掃描量 熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、X射線粉末衍射法(XRPD)、單晶X射線衍射法、振動(dòng)光譜法、 溶液量熱法、固態(tài)核磁共振(NMR)、紅外(IR)光譜法、拉曼光譜法、熱載臺(tái)光學(xué)顯微術(shù)、掃描 電鏡術(shù)(SEM)、電子晶體學(xué)、以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面區(qū)域分析、溶解度和溶出 速度。除非另有說明，當(dāng)文中提及光譜或以圖形形式出現(xiàn)的數(shù)據(jù)(例如，XRPD、IR、拉曼 和NMR譜)時(shí)，術(shù)語"峰"是指本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可識(shí)別的非背景噪音造成的峰或其 它特殊特征。術(shù)語"有效峰"是指至少為光譜或數(shù)據(jù)中其它峰的中間大小(例如高度)或 至少為光譜或數(shù)據(jù)中其它峰的中間大小的1. 5、2或2. 5倍的峰。除非另有說明，在文中術(shù)語"基本純的"當(dāng)用來描述化合物的多晶型物時(shí)表示該 化合物的固體形式，它包含這種多晶型物且基本上不含該化合物的其它多晶型物。典型的 基本純的多晶型物含有大于約80%重量的該化合物的一種多晶型物和小于約20%重量的 該化合物的其它多晶型物，更優(yōu)選地含有大于約90%重量的該化合物的一種多晶型物和小 于約10%重量的該化合物的其它多晶型物，再優(yōu)選地含有大于約95%重量的該化合物的 一種多晶型物和小于約5%重量的該化合物的其它多晶型物，且最優(yōu)選地含有大于約97% 重量的該化合物的一種多晶型物和小于約3%重量的該化合物的其它多晶型物。5. 2多晶型物本發(fā)明涉及3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚_2_基)-哌啶_2，6_ 二酮的
多晶型物，其具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶_2，6- 二酮，其X射 線粉末衍射圖在約15. 5和25度2 θ處含有峰。
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮，其差示掃描量熱法的熱分析圖在約150°C和約269°C包含最大吸熱。
3.具有與圖12所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
4.具有與圖13所示紅外線光譜相匹配的紅外線光譜的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
5.具有與圖14所示拉曼光譜相匹配的拉曼光譜的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二 氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
6.結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮，其X射 線粉末衍射圖在約27和觀度2 θ處含有峰。
7.如權(quán)利要求6所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮，其差示掃描量熱法的熱分析圖在約122°C和約270°C包含最大吸熱。
8.具有與圖18所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
9.具有與圖19所示紅外線光譜相匹配的紅外線光譜的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
10.具有與圖20所示拉曼光譜相匹配的拉曼光譜的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
11.結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮，其X 射線粉末衍射圖在約19、19. 5和25度2 θ處含有峰。
12.如權(quán)利要求11所述的結(jié)晶的3- -氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮，其差示掃描量熱法熔化溫度的最大值約為。
13.具有與圖沈所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
14.結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮，其X 射線粉末衍射圖在約21、23和5度2 θ處含有峰。
15.如權(quán)利要求14所述的結(jié)晶的3- -氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶_2，6-二酮，其差示掃描量熱法的熱分析圖顯示在約248°C處吸熱。
16.具有與圖觀所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
17.結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮，其X 射線粉末衍射圖在約1546和31度2 θ處含有峰。
18.如權(quán)利要求17所述的結(jié)晶的3- -氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮，其差示掃描量熱法的熱分析圖在約50°C到約125°C包含吸熱且在約包 含最大吸熱。
19.具有與圖30所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
20.如權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲 哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮，其基本上是純的。
21.一種含有無定形3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二 酮和如1-19任一項(xiàng)所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮的組合物。
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其含有大于約50重量百分比的結(jié)晶的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
23.一種含有如權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二 氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。
24.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物為單一單位劑型。
25.治療或預(yù)防有效量的如權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧 代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮在制備治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
26.如權(quán)利要求25所述的用途，其中所述的癌癥是實(shí)體瘤或血液腫瘤。
27.治療或預(yù)防有效量的如權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧 代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮在制備治療或預(yù)防與不希望的血管發(fā)生 有關(guān)的疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和免疫疾病的藥物中的用途。
28.如權(quán)利要求25-27任一項(xiàng)所述的用途，其中所述結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮通過口服、腸胃外、粘膜、鼻、局部或舌下給予。
29.如權(quán)利要求觀所述的用途，其中所述結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異 吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮通過口服給予。
30.如權(quán)利要求四所述的用途，其中所述結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異 吲哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮以片劑的形式通過口服給予。
31.如權(quán)利要求四所述的用途，其中所述結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異 吲哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮以膠囊的形式通過口服給予。
32.如權(quán)利要求30或31所述的用途，其中所述治療或預(yù)防有效量為每天約0.IOmg-約 150mg。
33.如權(quán)利要求32所述的用途，其中所述治療或預(yù)防有效量為每天約5mg-約25mg。
全文摘要
公開了3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物。還公開了含有這種多晶型物的組合物，制備這種多晶型物的方法以及其使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/445GK102060843SQ201110022689
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者喬治·W·穆勒, 羅杰·沈-楚·陳, 路易斯·M·卡梅倫, 馬克恩·S·喬沃斯蒂, 馬諾哈爾·T·塞恩丹 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司