專利名稱:治療疼痛的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種中藥組合物,尤其涉及治療疼痛的中藥組合物及其制備方法,屬 于治療疼痛的中藥組合物領(lǐng)域。
背景技術(shù):
瘀血痹阻經(jīng)絡證最典型的特征是疼痛。疼痛是一種常見的臨床病癥,可見于內(nèi)、 外、婦、兒、骨傷、神經(jīng)、五官等各科的常見病、疑難病中,在臨床上往往劇烈或持續(xù)的疼痛常 導致患者精神和肉體上的繼發(fā)性損傷,嚴重地影響著患者的健康和生活質(zhì)量。全世界人口 三分之一以上遭受著持續(xù)或反復發(fā)作的疼痛折磨,我國目前約有1億疼痛病人。在醫(yī)院門 診就診的病人中,三分之二曾經(jīng)忍受過疼痛困擾。目前臨床對抗疼痛的手段雖然包括藥物、 神經(jīng)剝脫損毀術(shù)、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、腦內(nèi)電刺激鎮(zhèn)痛、中醫(yī)針刺鎮(zhèn)痛、按摩和安慰等多種療 法,但藥物治療仍是疼痛治療的最基本、最常用和最有效的方法。目前用于臨床的鎮(zhèn)痛藥 中,西藥占很大比例,但西藥的副作用人人皆知。疼痛的治療是醫(yī)學界一直關(guān)注但從未能徹底解決的問題,近年來人們對疼痛治療 的關(guān)注進一步加強,目前疼痛科正成為新興的學科。中醫(yī)學的多學科綜合的整體優(yōu)勢在疼 痛診療方面可以得到充分體現(xiàn),中醫(yī)學對疼痛的認識和診療歷史悠久,有其獨特的理論體 系和豐富的治療方法,在現(xiàn)代疼痛的診療工作中發(fā)揮了其應有的價值。中醫(yī)認為導致痛證 發(fā)生的原因不外虛實兩端,虛為“不榮則痛”,實為“不通則痛”。氣血運行障礙是疼痛產(chǎn)生 的基礎(chǔ),疼痛則是氣血運行障礙的外在表現(xiàn)之一。因此,痛證可從氣血方面辨證論治。近廿年來,中醫(yī)藥治療各種疼痛病的藥物研究取得了較大的進展,復方制劑如正 天丸、萬通筋骨片、腰痛寧膠囊、元胡止痛系列(片劑、膠囊劑、顆粒劑)、云南白藥、腰痹通 膠囊等在疼痛病的治療應用中取得了較好療效。中藥復方能針對復雜證候,符合中醫(yī)辨證 論治原則,但其藥物有效成分比較復雜,研究成功且療效顯著的較少,能在國內(nèi)推廣應用的 防治瘀血痹阻經(jīng)絡證疼痛的中藥復方制劑不多。因此,進一步加強防治瘀血痹阻經(jīng)絡證疼 痛的有效中藥復方制劑的研究,仍屬必要。公開號為CN1903^9A的發(fā)明專利申請中公開了一種治療肩痛、臂痛、腰痛腿痛、 周身疼痛的中藥組合物,該中藥組合物由以下原料藥制成秦艽(1-5份)、川芎(5-9份)、 桃仁(8-12份)、紅花(8-12份)、甘草(5-9份)、羌活(1_5份)、沒藥(5_9份)、當歸(8_12 份)、五靈脂(炒)(5-9份)、香附(1-5份)、牛膝(8-12份)。其功能與主治為用于治療肩 痛、臂痛、腰痛腿痛、周身疼痛的治療。該發(fā)明專利申請沒有提到瘀血痹阻經(jīng)絡證及膠囊的 劑型。博士論文《身痛逐瘀湯及其配伍對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的實驗研究》以身痛逐瘀湯 為研究對象,以類風濕性關(guān)節(jié)炎為切入點,對該方的抗炎活血免疫作用及治療類風濕性關(guān) 節(jié)炎的作用機理進行了較為深入的研究并將該方進行配伍研究,探討清熱燥濕法和益氣法 在該方中的配伍意義。該論文只是從藥效學的角度闡述了身痛逐瘀湯的抗炎免疫作用,但 沒有提及劑型方面的問題。
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迄今為止沒有上市的配方與原方相似的身痛逐瘀藥物制劑。身痛逐瘀湯制劑有 確切的療效,但存在患者服用量大,服用不方便,口感不佳,生物利用度低,藥材資源使用率 低,制劑易霉變等缺點,使得部分患者不樂意接受。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是對現(xiàn)有的身痛逐瘀湯的處方進行重新優(yōu)化和改進,在此基礎(chǔ) 上,提供一種治療疼痛的中藥組合物;本發(fā)明目的之二是提供一種制備上述治療疼痛的中藥組合物的方法,尤其是將其 制備成口服制劑-膠囊劑,克服現(xiàn)有的制劑所存在的起效緩慢,患者服用量大,服用不方 便,口感不佳,生物利用度低,藥材資源使用率低,制劑易吸潮霉變等缺點,對于瘀血痹阻經(jīng) 絡所致的肩痛、臂痛、腰痛、腿痛、周身疼痛經(jīng)久不愈等疾病具有顯著的療效。本發(fā)明上述目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的一種治療瘀血痹阻經(jīng)絡所致的肩痛、臂痛、腰痛、腿痛、周身疼痛經(jīng)久不愈等疾病 的中藥組合物,由以下重量份的原料藥制成紅花300-1200份、桃仁300-1200份、元胡300-900份、沒藥300-900份、當歸 300-1200份、川芎300-900份、牛膝300-1200份、地龍300-900份、羌活300-600份、秦艽 300-600份、香附300-600份和甘草300-900份;優(yōu)選的,各原料藥的重量份是紅花900份、桃仁900份、元胡600份、沒藥300份、 當歸900份、川芎600份、牛膝900份、地龍600份、羌活300份、秦艽300份、香附300份、 甘草600份。身痛逐瘀湯出自清代王清任之《醫(yī)林改錯》,為五逐瘀湯之一,是典型的為痹證兼 有瘀者而設(shè)的主要方劑,具有活血行氣,祛風除濕,通痹止痛的功效,主治瘀血痹阻經(jīng)絡證, 用于肩痛、臂痛、腰痛、腿痛、周身疼痛經(jīng)久不愈癥的治療,如風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié) 炎、坐骨神經(jīng)痛、腰腿痛、急性腰扭傷等疼痛疾病。本發(fā)明在原方基礎(chǔ)上增加了元胡,去掉了五靈脂。方中紅花、桃仁共為君藥。紅花 辛散溫通,入心肝經(jīng),有活血通經(jīng),祛瘀止痛之功,紅花質(zhì)輕升浮,走外達上,通經(jīng)活絡,長于 祛在經(jīng)、在上之瘀血;桃仁質(zhì)重沉降,偏入里善走下焦,擅于破臟腑之瘀滯。二者相須為用, 同入心肝二經(jīng),活血化瘀,祛瘀生新,消腫止痛之力增強,且入心可散血中之滯,入肝可理血 中之滯,以祛全身各部瘀血。方中元胡、沒藥、當歸、川芎共為臣藥。元胡能行血中氣滯,氣中 血滯,專治一身上下諸痛,沒藥辛平芳香,苦泄力強,功擅活血散瘀,行氣止痛,消腫生肌,為 行氣散瘀止痛之要藥,二藥參合,共奏宣通臟腑,流通經(jīng)絡,活血祛瘀,消腫止痛之功。當歸 辛甘溫潤,甘溫和血,辛溫行散,補血養(yǎng)血,活血止痛,且有防止化散太過而耗傷陰血之弊, 川芎辛溫香竄,走而不守,上行顛頂,下達血海,外徹皮毛,旁通四肢,有活血行氣,祛風止痛 之功,當歸與川芎相伍,以養(yǎng)血為主,以行氣為要,相輔相成,以增養(yǎng)血行氣,祛瘀止痛之力。 四藥合用,氣血兼顧,助君藥活血祛瘀,行氣止痛之功。佐牛膝以活血通經(jīng),祛瘀止痛,且補 肝腎壯筋骨。佐以地龍通經(jīng)活絡,祛風止痛,羌活辛苦性溫,氣雄而散,味薄上升,散外受之 風邪,且可勝濕、通利關(guān)節(jié)止痛,長于搜風通痹,秦艽辛散苦泄而不燥,陰中微陽,可升可降, 祛風除濕,舒筋活絡,羌活行于上焦而理上;秦艽內(nèi)達下焦而通府。二藥合用,一上一下,通 行經(jīng)絡,祛風除濕,鐲痹止痛。配伍地龍則通利經(jīng)絡,祛風除濕,通痹止痛,驅(qū)除周身之外侵之邪氣,使氣血安和,疼痛自解。血不自行,隨氣而行,氣行則血行,氣滯則血滯,故方中佐辛 苦香燥,理氣活血,通行經(jīng)絡,解郁止痛之香附以行氣活血。甘草性味甘平,能調(diào)和諸藥,且 保護胃氣,以防沒藥傷胃,為佐使藥。諸藥合用,既行血分之瘀滯,又祛在絡之邪氣,且活血 行氣而不傷血,共奏活血行氣,祛瘀通絡,通痹止痛之功。本發(fā)明所用的各味原料藥物,規(guī)格均符合國家藥典標準,都可以在醫(yī)藥商店購買 得到。本發(fā)明目的之二是提供一種制備上述身痛逐瘀膠囊劑的方法。本發(fā)明目的之二是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的一種制備上述治療疼痛的中藥組合物的方法,包括(1)按所述重量份稱取各原料藥;(2)川彎、紅花、羌活、沒藥、當歸和香附采用超臨界CO2萃取揮發(fā)油,將萃取的揮發(fā) 油用環(huán)糊精采用包合水溶液法進行包合;包合物干燥,研細,過篩備用;(3)秦艽、牛膝和元胡用乙醇回流提取,提取液濾過,濾液減壓濃縮,濃縮物稀釋, 稀釋液經(jīng)過大孔樹脂吸附,以30% -80%乙醇洗脫,洗脫液減壓回收,濃縮,干燥,粉碎成細 粉,過篩備用;(4)將桃仁、甘草、地龍與步驟( 和(3)的藥渣用水煎煮,煎液濾過,濃縮;濃縮 液經(jīng)過大孔樹脂吸附,用50% -70%乙醇洗脫,洗脫液減壓回收,繼續(xù)濃縮至清膏,干燥,粉 碎成細粉,過篩備用;(5)將步驟⑵所得到環(huán)糊精包合物以及步驟(3)和(4)所得到的細粉與藥物制 劑輔料混均后,制成藥物制劑半成品,將半成品制成顆粒劑或膠囊劑。本發(fā)明進行了大量的實驗,對上述各工藝參數(shù)進行了優(yōu)化和篩選,優(yōu)化后的各工 藝參數(shù)能夠最大限度的將原料藥中的有效成分提取出來,所制備得到的藥物制劑也因此具 有更好的療效。具體的,所述的優(yōu)化后的各工藝參數(shù)如下步驟(1)中所述超臨界CO2萃取揮發(fā)油的條件優(yōu)選為萃取壓力20_40MPa、萃取溫 度25-45°C、萃取時間60-120min、0)2流量15_25L/h ;更優(yōu)選的,萃取壓力為30MPa、萃取溫 度35°C、萃取時間120min、0)2流量25L/h ;其中,所述的固定夾帶劑優(yōu)選為丙酮。步驟O)中所述環(huán)糊精包括α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、羥丙基- β -環(huán)糊精、羥乙 基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、單琥珀酸-二甲基-β-環(huán)糊精、6-羧甲基-β-環(huán)糊 精或Y-環(huán)糊精等多種。本發(fā)明以揮發(fā)油包合物收得率、揮發(fā)油包合率為指標,對環(huán)糊精的 種類進行了篩選,實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精作為本發(fā)明的包合劑為最佳選擇,環(huán)糊精包 合后包合物收得率為82. 7%、揮發(fā)油包合率為88. 4%。為確定揮發(fā)油包合的最佳工藝參數(shù),本發(fā)明采用飽和水溶液法,以揮發(fā)油包結(jié)率、 包合物得率為考察指標,對影響包合效果的因素(揮發(fā)油和環(huán)糊精的比例、包合溫度、 包合時間)進行實驗。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn),按照以下工藝參數(shù)進行包合具有最優(yōu)的包合效果揮 發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1 4-8(ml/g),包合溫度30-50°C,包合時間1- ;其中,最佳 的包合條件為揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1 6(ml/g),包合溫度50°C,包合時間池; 按照上述條件進行包合,包合物平均收得率為82. 7%,RSD為1. 2% ;揮發(fā)油平均包合率為 88. 4%, RSD 為 1. 6%。步驟(3)中將秦艽、牛膝和元胡用乙醇回流提取的條件優(yōu)選為加入原料藥總質(zhì)量6-10倍的50% -70%乙醇回流提取3次,提取時間每次為1-池。秦艽、牛膝、元胡是本處方中很重要的三味藥物。秦艽在臨床上有祛風濕、清濕熱、 止痹痛的功效,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有較強的消炎抗菌、鎮(zhèn)靜止痛、抗過敏、升血糖等作用。常用于 風濕痹痛、筋脈拘攣、骨節(jié)酸痛、日脯潮熱、小兒疳積發(fā)熱等癥。龍膽苦苷是秦艽的主要活性 成分之一,為其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。牛膝具有補肝腎,強筋骨,逐瘀通經(jīng),引血下行的功效。主要 用于腰膝酸痛,筋骨無力,經(jīng)閉癥瘕,肝陽眩暈等癥候。皂苷是牛膝中另一類重要物質(zhì),具有 多種生物活性,牛膝總皂苷具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用,是其鎮(zhèn)痛的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。元胡具有 活血化淤,行氣止痛功效,臨床常用于胸脅、脘腹疼痛,經(jīng)閉痛經(jīng),產(chǎn)后淤阻,跌撲腫痛等證。 元胡中含多種生物堿,其中以延胡索甲、乙、丙素等為主。其生物堿類成分具鎮(zhèn)痛、催眠、降 低冠脈阻力及增加血流量等作用,元胡中總堿的鎮(zhèn)痛效價約為嗎啡的40%。本實驗醇提工 藝采用正交試驗法,以提取液中龍膽苦苷、牛膝總皂苷、元胡總堿為考察指標,對影響龍膽 苦苷、牛膝總皂苷、元胡總堿提取效果的因素設(shè)計試驗,并進行考察得出最佳提取工藝為 加原料藥8倍質(zhì)量的60%乙醇,加熱回流,提取3次,每次池。在上述最佳工藝條件下,龍 膽苦苷含量可達6. 94mg/g,牛膝總皂苷含量可達6. 21mg/g,延胡索乙素含量可達1. 20mg/為了使藥效成分高度富集,雜質(zhì)去除得更徹底,有效降低服用劑量,提高原料藥的 利用率,本發(fā)明采用了大孔吸附樹脂吸附技術(shù)。大孔吸附樹脂是一類新型的高分子分離材 料,具有化學性質(zhì)穩(wěn)定、選擇性吸附、再生簡便等許多優(yōu)點,在天然產(chǎn)物的分離純化方面其 應用日趨廣泛。本發(fā)明選用AB-8、X-5、DM-301、NKA-9四種大孔吸附樹脂對藥效成分進行 吸附特性的研究,通過4種樹脂對藥效成分水溶液的靜態(tài)和動態(tài)吸附,比較4種樹脂的吸附 特性,從而為秦艽、牛膝、元胡有效成分的分離提純提供依據(jù)。實驗結(jié)果表明,在4種大孔吸 附樹脂中,AB-8型樹脂對藥效成分的吸附性能優(yōu)于其他參比樹脂,飽和吸附量有明顯的差 異,故AB-8型樹脂是4種樹脂中的首選吸附樹脂載體。在4種大孔吸附樹脂中,AB-8型樹 脂對藥效成分的吸附性能較好,飽和吸附量有明顯的差異,洗脫率較高,故選擇AB-8型樹 脂作為4種樹脂中首選吸附樹脂載體。本發(fā)明考察了不同濃度乙醇對藥效成分濃縮液的解吸效率,實驗發(fā)現(xiàn)隨著乙醇濃 度的提高,以龍膽苦苷、牛膝總皂苷、延胡索乙素含量為依據(jù)的藥效成分的解吸量和洗脫率 相應都有所提高,但是,乙醇濃度不同,藥效成分的解吸量和洗脫率差異很大,因此從解吸 量、洗脫率考慮,本發(fā)明確定70%乙醇為最佳的洗脫溶劑。本發(fā)明進一步進行70%乙醇對 藥效成分解吸用量實驗,結(jié)果顯示,2BV70%乙醇洗脫藥效成分的累計百分含量幾乎達到 100%,故確定洗脫溶媒為70mL。上樣量的多少對樹脂的吸附效果和再生利用有很大的影響,如果上樣量過大,就 會導致樹脂超出其飽和吸附量,出現(xiàn)樹脂局部中毒現(xiàn)象,影響樹脂的再生和重復利用。本發(fā) 明進行了最佳上柱量確定試驗,實驗結(jié)果表明,當上柱量小于50mL時時,流出液中含有微 量的藥效成分,超過50mL時,流出液中就純在大量藥效成分,即超過了樹脂的吸附容量,因 此,50mL為最佳飽和上柱量。優(yōu)選的,步驟(4)中將步驟O)、(3)的藥渣和桃仁、甘草、地龍加入原料藥總質(zhì)量 6-10倍的水煎煮3次,每次1-池。步驟(3)或步驟(4)中所述的濃縮優(yōu)選為濃縮至相對密度為1. 15-1. 20 (60-70°C )的清膏;步驟C3)或步驟中所述的干燥優(yōu)選為真空干燥,更優(yōu)選為在溫度為65-75°C, 壓力為-0. 08MPa—0. IMPa的條件下進行真空干燥。步驟(5)中所述藥物制劑輔料為乳糖,糊精或微晶纖維素、淀粉,優(yōu)選為由微晶纖 維素和淀粉按任意比例所組成的混合物;其中,將半成品制成顆粒劑時,優(yōu)選用擠壓法制成 顆粒。本發(fā)明方法所制備得到的藥物制劑與原湯劑相比,起效快速,服用、攜帶方便,對 部分原料藥材提取揮發(fā)油以及大部分藥材煎煮提取,使得藥材使用率高,提高了藥物起效 時間和藥物生物利用度、在保證療效不比湯劑差的前提下極大的減少了患者服用藥物量 (由每次服用IOOml降到每次服用0. 75g),同時改善了藥物的口感,提高了患者用藥的依從性。傳統(tǒng)膠囊劑制備工藝采用提取濃縮物入藥,服用量大,且含部分生藥粉,致使生物 藥劑學性能低下,起效緩慢。揮發(fā)性物質(zhì)多采取噴霧方式加入,損失較多,很難發(fā)揮其藥效。 本發(fā)明的制備工藝注重藥效成分先進提取純化技術(shù)的應用,如揮發(fā)性物質(zhì)采取超臨界CO2 萃??;其它成分采用正交設(shè)計確定最佳的工藝條件,采用大孔樹脂吸附純化工藝和解析物 質(zhì)的真空干燥工藝。本發(fā)明將藥材的揮發(fā)油用環(huán)糊精包裹,使揮發(fā)油與環(huán)糊精形成分子內(nèi) 囊的包合物,提高了揮發(fā)油的穩(wěn)定性,使揮發(fā)油粉末化,增加了揮發(fā)油在胃內(nèi)的溶解性,提 高了藥物的生物利用度,降低了藥物的毒副作用,刺激性、掩蓋了揮發(fā)油的不良氣味,避免 了生產(chǎn)時直接噴散揮發(fā)油導致混合不均勻,使藥物療效出現(xiàn)差異的缺陷,防止了揮發(fā)油因 容易揮發(fā)而使生物利用度低,導致藥物療效下降的弊端。本發(fā)明的制劑成型工藝采用擠縮制粒技術(shù)。擠縮制粒技術(shù)可增大顆粒堆密度,在 不改變單服劑量的同時提高膠囊劑裝量;制備膠囊劑時少用或不用輔料,從而達到減少膠 囊劑服用粒數(shù)或縮小囊殼型號,提高患者順應性的目的。另外,這一技術(shù)能夠有效地減小顆 粒比表面積,增大顆粒緊密度,從而防止吸附較多水分,達到防潮的目的。同時由于所制顆 粒外觀圓整,真球度高,強度大,便于進行顆粒包衣,通過包衣,能更有效地起到防潮作用。本發(fā)明藥效成分經(jīng)過提取純化后高度富集,經(jīng)過真空干燥、擠出制粒等技術(shù)處理, 解決內(nèi)容物易吸潮變質(zhì)等問題,以保證膠囊充填物的流動性、色澤的一致性、裝量差異的穩(wěn) 定性。且本發(fā)明制劑不含生藥粉,防止了霉變的發(fā)生。因此,與常規(guī)技術(shù)相比,本發(fā)明所制 備的膠囊劑具有療效好,崩解時間短,溶出和吸收快,生物利用度高且不宜吸潮變質(zhì),質(zhì)量 穩(wěn)定的優(yōu)點。經(jīng)動物試驗和臨床試驗證明,本發(fā)明藥物制劑對治療瘀血痹阻經(jīng)絡所致的肩痛、 臂痛、腰痛、腿痛、周身疼痛經(jīng)久不愈等疾病具有較好的臨床療效。治療過程中未發(fā)現(xiàn)其對 心、肝、腎功能及血液系統(tǒng)有損害,本發(fā)明藥物制劑臨床應用安全。
圖1本發(fā)明中藥組合物的制備工藝流程圖。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例來進一步描述本發(fā)明,本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的,并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù) 人員應該理解的是,在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細節(jié)和形式 進行修改或替換,但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。實施例1膠囊劑的制備(1)準確稱取經(jīng)過挑選、凈制的紅花900g、桃仁900g、元胡600g、沒藥300g、當歸 900g、川芎600g、牛膝900g、地龍600g、羌活300g、秦艽300g、香附300g、甘草600g ;將上述
原料藥粉碎,備用。(2)將川芎、紅花、羌活、沒藥、當歸和香附置于HA221-40-48型超臨界(X)2萃取儀 (南通市華安超臨界萃取有限公司)中,采用超臨界CO2萃取揮發(fā)油,萃取條件為萃取壓 力30MPa、萃取溫度35°C、萃取時間120min、夾帶劑為丙酮、CO2流量25L/h,萃取后的藥渣備 用,收集揮發(fā)油,每毫升揮發(fā)油用6g環(huán)糊精采用飽合水溶液法包合,包合溫度50°C,包合時 間2h,干燥,研細,過120目篩備用;(3)將秦艽、牛膝和元胡置于提取罐中,加入3味藥材總質(zhì)量8倍的60 %乙 醇回流提取3次,提取時間依次為ai、2h、a!,濾過,濾液合并,藥渣留用;乙醇提取液在 45°C,-0. IMI^a條件下減壓濃縮,濃縮物加蒸餾水稀釋,稀釋液經(jīng)過處理好的AB-8型樹脂 (滄州寶恩化工有限公司),以70%乙醇洗脫,洗脫液減壓回收,繼續(xù)濃縮至相對密度為 1. 15-1. 20 (60-700C )的清膏,真空干燥(68-0. OSMPa),粉碎成細粉,制得含有秦艽堿、 元胡總生物堿、牛膝總皂苷的藥效成分,過120目篩備用;(4)將上述秦艽、牛膝、元胡、川芎、紅花、羌活、沒藥、當歸、香附9味藥的藥渣和 桃仁、甘草、地龍置于提取罐中,加入12味藥材總質(zhì)量8倍的水煎煮3次,煎煮時間依次 為池、211、111,合并煎液,濾過,濃縮,濃縮液液經(jīng)過處理好48-8型樹脂吸附,以70%乙醇 洗脫,洗脫液減壓回收,繼續(xù)濃縮至相對密度為1. 15-1. 20 (60-70 0C )的清膏,真空干燥 (68-0. OSMPa),粉碎成細粉,過120目篩備用;(5)將步驟⑵的環(huán)糊精包合物與步驟(3)和⑷所得到真空干燥細粉混均后,加 入15%微晶纖維素淀粉1 1的輔料,擠縮制粒,45°C干燥,整粒,加入微粉硅膠混均,裝入 膠囊,制成1000粒,得到膠囊劑,膠囊裝量每粒0. 25g。實施例2膠囊劑的制備(1)準確稱取經(jīng)過挑選、凈制的紅花300g、桃仁300g、元胡300g、沒藥300g、當歸 300g、川芎300g、牛膝300g、地龍300g、羌活300g、秦艽300g、香附300g、甘草300g ;將上述 原料藥粉碎,備用;(2)將川芎、紅花、羌活、沒藥、當歸和香附置于超臨界CO2萃取儀(南通市華安超 臨界萃取有限公司)中,采用超臨界CO2萃取揮發(fā)油,萃取條件為萃取壓力35MPa、萃取溫 度30°C、萃取時間90min、夾帶劑為丙酮、CO2流量20L/h,萃取后的藥渣備用,收集揮發(fā)油, 每毫升揮發(fā)油用8g環(huán)糊精采用飽和水溶液法包合,包合物40°C干燥池,研細,過120目篩 C3)將秦艽、牛膝和元胡置于提取罐中,加入3味藥材總質(zhì)量8倍的60 %乙 醇回流提取3次,提取時間依次為2h、lh、2h,濾過,濾液合并,藥渣留用;乙醇提取液在 47°C,-0. IMI^a條件下減壓濃縮,濃縮物加蒸餾水稀釋,稀釋液經(jīng)過處理好的AB-8型樹脂 (滄州寶恩化工有限公司)吸附,以70%乙醇洗脫,洗脫液減壓回收,繼續(xù)濃縮至相對密度為1. 15-1. 20 (60-700C )的清膏,真空干燥(70°C,_0. 08MPa),粉碎成細粉,即制得含有秦艽 堿、元胡總生物堿、牛膝總皂苷的藥效成分,過120目篩備用;(4)將上述秦艽、牛膝、元胡、川芎、紅花、羌活、沒藥、當歸、香附9味藥的藥渣和 桃仁、甘草、地龍置于提取罐中,加入12味藥材總質(zhì)量10倍的水煎煮3次,煎煮時間依次 為aulh、》!,合并煎液,濾過,濃縮至適量,提取液經(jīng)過處理好AB-8型樹脂吸附,以65%乙 醇洗脫,洗脫液減壓回收,繼續(xù)濃縮至相對密度為1. 15-1. 20 (60-700C )的清膏,真空干燥 (70°C,-0. 08MPa),粉碎成細粉,過120目篩備用;(5)參見圖1所示,將步驟( 所得到的環(huán)糊精包合物與步驟( 和(4)的真空干 燥細粉混均后,加入5%微晶纖維素淀粉1 1的輔料,擠縮制粒,42°C干燥,整粒,加入微粉 硅膠混均,裝入膠囊,制成1000粒,即得到膠囊劑,膠囊裝量每粒0. 25g。實施例3膠囊劑的制備(1)、準確稱取經(jīng)過挑選、凈制的紅花1200g、桃仁1200g、元胡900g、沒藥900g、當 歸1200g、川芎900g、牛膝1200g、地龍900g、羌活600g、秦艽600g、香附600g、甘草900g ;將
上述原料藥粉碎,備用。(2)、將川芎、紅花、羌活、沒藥、當歸和香附置于超臨界(X)2萃取儀(南通市華安超 臨界萃取有限公司)中,采用超臨界(X)2萃取揮發(fā)油,萃取條件為萃取壓力40MPa、萃取溫 度35°C、萃取時間120min、夾帶劑丙酮、CO2流量25L/h,萃取后的藥渣備用,收集揮發(fā)油,每 毫升揮發(fā)油用4g環(huán)糊精采用超聲波法包合,包合物37°C干燥池,研細,過120目篩備用;(3)、將秦艽、牛膝和元胡置于提取罐中,加入3味藥材總質(zhì)量10倍的70%乙 醇回流提取3次,提取時間依次為lh、au2h,濾過,濾液合并,藥渣留用;乙醇提取液在 500C,-0. IMPa條件下減壓濃縮,濃縮物加蒸餾水稀釋,稀釋液經(jīng)過處理好的AB-8型樹脂吸 附,以70%乙醇洗脫,洗脫液減壓回收,繼續(xù)濃縮至相對密度為1. 15-1. 20 (60-70 0C )的清 膏,真空干燥(75°C,-0. 09MPa),粉碎成細粉,即制得含有秦艽堿、元胡總生物堿、牛膝總皂 苷的藥效成分,過120目篩備用;0)、將上述秦艽、牛膝、元胡、川芎、紅花、羌活、沒藥、當歸、香附9味藥的藥渣 和桃仁、甘草、地龍置于提取罐中,加入12味藥材總質(zhì)量6倍的水煎煮3次,煎煮時間 依次為lh、au2h,合并煎液,濾過,濃縮至適量,提取液經(jīng)過處理好AB-8型樹脂(滄州 寶恩化工有限公司)吸附,以65%乙醇洗脫,洗脫液減壓回收,繼續(xù)濃縮至相對密度為 1. 15-1.20(60-70°C )的清膏,真空干燥(75°C,-0. OSMPa),粉碎成細粉,過120目篩備用;(5)、參見圖1所示,將步驟(2)所得到的環(huán)糊精包合物與步驟(3)和(4)所得到 的真空干燥細粉混均后,加入12%微晶纖維素淀粉1 1的輔料,擠縮制粒,40°C干燥,整 粒,加入微粉硅膠混均,裝入膠囊,制成1000粒,即可得到膠囊劑,膠囊裝量每粒0. 25g。實驗例1揮發(fā)油提取方法的最優(yōu)工藝考察本發(fā)明中藥組合物的處方中川芎、紅花、羌活、沒藥、當歸、香附6味中藥含有揮發(fā) 油,揮發(fā)油傳統(tǒng)方法多以水蒸氣蒸餾法提取,但由于該法長時間受熱,有效成分易受到破壞 和丟失,其中一些熱敏物質(zhì)易發(fā)生氧化、聚合等反應導致變性,并且收油率低。超臨界萃取 法可大量保存對熱不穩(wěn)定及易氧化的揮發(fā)性成分,所以選擇超臨界萃取法提取揮發(fā)油。1.實驗方法按照配方計量將川芎、紅花、羌活、沒藥、當歸、香附6味中藥用WF-160型家用萬能
10粉碎機進行粉碎,過20-40目篩末,混合均勻,根據(jù)HA221型超臨界萃取裝置(南通市華安 超臨界萃取有限公司生產(chǎn))的操作規(guī)程進行萃取。稱取一定量6種中藥粉末,用適量丙酮 浸泡后連同丙酮一起裝入料筒,并將料筒裝入萃取罐,旋緊密封墊。對萃取各條件參數(shù)進行 設(shè)置,待系統(tǒng)升溫至要求的溫度,啟動加壓泵,將達到超臨界狀態(tài)的(X)2送入萃取罐,超臨界 狀態(tài)的(X)2在與物料連續(xù)接觸的過程中,有效成分被萃取到超臨界流體中,通過等溫降壓或 降溫降壓進入分離器。萃取物從分離器底部取出,萃取開始后20min開始收集萃取物,當不 再有萃取物流出時,表明萃取已經(jīng)完成。取樣后的各萃取物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸餾,丙酮大 量被蒸出后,再分別加入正丁醇將其溶解,再次減壓蒸餾,以除去其中的水分,重復3次,水 分基本全被除盡,得浸膏,迅速稱量其質(zhì)量,計算提取率和浸膏得率。提取率為萃取前物料 重(g)和萃取后物料干重量之差(g)與萃取前物料重(g)比值,浸膏得率為提取的浸膏質(zhì) 量(g)與萃取的物料重(g)比值。2.提取工藝優(yōu)化的正交實驗以提取率和浸膏得率為考察指標,固定夾帶劑為丙酮,選取萃取壓力、萃取溫度、 萃取時間、(X)2流量進行4因素,3水平L9 (3)4正交實驗。正交試驗因素與水平設(shè)計見表1。表IL9 (3)4正交試驗因素與水平表
權(quán)利要求
1.一種治療疼痛的中藥組合物,其特征在于,由以下重量份的原料藥制成紅花 300-1200份、桃仁300-1200份、元胡300-900份、沒藥300-900份、當歸300-1200份、川芎 300-900份、牛膝300-1200份、地龍300-900份、羌活300-600份、秦艽300-600份、香附 300-600份和甘草300-900份;優(yōu)選的,各原料藥的重量份是紅花900份、桃仁900份、元 胡600份、沒藥300份、當歸900份、川芎600份、牛膝900份、地龍600份、羌活300份、秦 艽300份、香附300份、甘草600份。
2.一種制備權(quán)利要求1所述中藥組合物的方法,包括(1)按所述重量份稱取各原料藥;(2)川芎、紅花、羌活、沒藥、當歸和香附采用超臨界CO2萃取揮發(fā)油,將萃取的揮發(fā)油用 環(huán)糊精進行包合;包合物干燥,研細,過篩,備用;(3)秦艽、牛膝和元胡用乙醇回流提取,提取液濾過,濾液減壓濃縮;濃縮物稀釋,稀釋 液經(jīng)過大孔樹脂吸附,以30% -80%乙醇洗脫,洗脫液減壓回收,濃縮,干燥,粉碎成細粉, 過篩,備用;(4)將桃仁、甘草、地龍與步驟( 和(3)的藥渣用水煎煮,煎液濾過,濃縮;濃縮液經(jīng) 過大孔樹脂吸附,用50% -70%乙醇洗脫,洗脫液減壓回收,繼續(xù)濃縮至清膏,干燥,粉碎成 細粉,過篩備用;(5)將步驟( 所得到環(huán)糊精包合物以及步驟( 和(4)所得到的細粉與藥物制劑輔 料混均后,制成藥物制劑半成品,將半成品制成顆粒劑或膠囊劑。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于步驟(1)中所述超臨界CO2萃取揮發(fā)油的 條件為萃取壓力20-40MPa、萃取溫度25_45°C、萃取時間60_120min、CO2流量15_25L/h ; 優(yōu)選的,萃取壓力為30MPa、萃取溫度35°C、萃取時間120min、0)2流量25L/h ;其中,所述的 固定夾帶劑為丙酮。
4.按照權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于步驟(2)中所述環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、 β -環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、羥乙基-β -環(huán)糊精、二甲基-β -環(huán)糊精、單琥珀酸-二 甲基-β-環(huán)糊精、6-羧甲基-β-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精;步驟(2)中所述的包合是在以下 條件下采用包合水溶液法包合按照ml/g計,揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1 4-8,包合 溫度30-50°C,包合時間1- ;優(yōu)選的,所述的包合條件為揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為 1 6,包合溫度50°C,包合時間2h。
5.按照權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于步驟(3)中將秦艽、牛膝和元胡用乙醇回 流提取的條件為加入原料藥總質(zhì)量6-10倍的50% -70%乙醇回流提取3次,提取時間每 次為1- ;加原料藥8倍質(zhì)量的60%乙醇,加熱回流,提取3次,每次池。
6.按照權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于步驟(3)或中的大孔吸附樹脂選自 AB-8大孔吸附樹脂、X-5大孔吸附樹脂、DM-301大孔吸附樹脂或NKA-9大孔吸附樹脂。
7.按照權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于步驟(3)或中以70%乙醇為洗脫溶 劑;步驟(3)中所述稀釋液上大孔樹脂的上樣量為50mL,步驟中所述濃縮液上大孔樹 脂的上樣量為50mL。
8.按照權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于步驟中將步驟O)、(3)的藥渣和桃 仁、甘草、地龍加入原料藥總質(zhì)量6-10倍的水煎煮3次,每次煎煮1_池。
9.按照權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于步驟(3)或步驟中所述的濃縮為濃縮至60-70°C測定時相對密度為1. 15-1. 20的清膏;步驟( 或步驟中所述的干燥為 真空干燥,優(yōu)選為在溫度為65-75°C,壓力為-0. OSMPa-O. IMPa的條件下進行真空干燥;步 驟(5)中所述藥物制劑輔料為乳糖、糊精、微晶纖維素或淀粉,優(yōu)選為由微晶纖維素和淀粉 按任意比例所組成的混合物;其中,將半成品制成顆粒劑時用擠壓法制成顆粒。
10.權(quán)利要求1所述的中藥組合物在制備治療疼痛的藥物中的用途;其中,所述疼痛包 括肩痛、臂痛、腰痛、腿痛或周身疼痛。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療疼痛的中藥組合物及其制備方法,該中藥組合物由以下原料藥制成紅花300-1200份、桃仁300-1200份、元胡300-900份、沒藥300-900份、當歸300-1200份、川芎300-900份、牛膝300-1200份、地龍300-900份、羌活300-600份、秦艽300-600份、香附300-600份和甘草300-900份。本發(fā)明對原料藥的有效成分提取及純化的工藝參數(shù)進行優(yōu)化,采用超臨界CO2萃取技術(shù)提取揮發(fā)油和大孔樹脂吸附進行藥效成分的純化和富集。本發(fā)明藥物制劑具有療效好,崩解時間短,溶出和吸收快,生物利用度高且不宜吸潮變質(zhì),質(zhì)量穩(wěn)定、不含生藥粉等優(yōu)點。
文檔編號A61K36/8905GK102100825SQ20111002908
公開日2011年6月22日 申請日期2011年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月27日
發(fā)明者于棟華, 劉樹民, 阮洪生 申請人:劉樹民