專利名稱：一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物片劑及其制備方法，具體是一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑及其制 備方法。
背景技術：
辛伐他汀由美國默克公司開發(fā)，是以洛伐他汀為原料半合成而成的HMG-CoA還原 酶抑制劑，該品于1988年首次上市，1991年12月獲美國FDA批準，是治療原發(fā)性高膽固醇 血癥的藥物。辛伐他汀為脂溶性物質?？诜竽鼙谎杆傥眨? 2小時內達到血藥濃度峰 值，半衰期為2 4小時，在體內活性是普伐他汀的4倍，能有效預防動脈粥樣硬化的發(fā)展 和心臟病復發(fā)，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成術的危險。辛伐他汀由于降脂效果好，療效確切，一直是國內制藥廠家重點仿制的品種，目前 國內的批準文號就有170多個，競爭很激烈，但是由于辛伐他汀的穩(wěn)定性差，在光照、高溫、 高濕環(huán)境下含量會急劇下降，對制劑工藝要求較高，因此國內真正上市的品種卻很少，甚至 對于已經上市的品種，各個廠家之間的質量也參差不齊。目前解決辛伐他汀的穩(wěn)定性主要是通過加入抗氧化劑和致酸劑以獲得滿意的效 果，比如在原研廠家的說明書中明確提出加入丁羥基茴香醚作為抗氧化劑，同時加入枸櫞 酸和維生素c協(xié)同作用，提高抗氧化的效果，但是該說明書中未提及具體的用量；比如在上 海信宜萬象藥業(yè)股份有限公司申請的專利CN1977841A中提出加入0. 05-0. 1 %的抗氧化 劑，但是需要提出的是該專利采用的是直接壓片工藝，目前就國內制藥行業(yè)而言，直接壓片 工藝還存在壓片過程中片重不穩(wěn)、粘沖、所壓片不適宜包衣等技術難題，大規(guī)模生產難度很 大；又譬如浙江京新藥業(yè)股份有限公司已授權專利CN1994^6B中所提到的，通過加入酸性 PH調節(jié)劑，使該藥物制劑水溶液的PH值處于2. 5-3. 2范圍內，同抗氧化劑等其它輔料合 并應用，可有效的抑制辛伐他汀的氧化過程，需要提出的是在該專利中為了達到穩(wěn)定辛伐 他汀的效果而加入大量的致酸劑(10 % )和抗氧化劑(0. 8%),作為一種需要長期服用的藥 品，加入大量的致酸劑肯定會刺激胃腸道分泌過多的胃液，增加胃腸道的負擔，造成病人的 不適，而抗氧化劑在食品、藥品中的使用范圍是嚴格控制的，比如FDA就丁羥基茴香醚在食 品中的限定濃度為不超過<0. 2%，這是因為丁羥基茴香醚在大量的動物試驗中存在可能致 癌的風險，因此如果能降低處方中致酸劑和抗氧化劑的使用量，對產品的安全性是很有益 的。作為制藥行業(yè)的共識，制劑成品含水量的高低對藥物的穩(wěn)定性影響較大，特別是 降解途徑以水解反應為主的藥物，比如大家公認的氨芐青霉素鈉的水分必須控制在以 下，水分增加則穩(wěn)定性顯著下降。而辛伐他汀由于內部存在的一個內酯結構，極易水解，與 氨芐青霉素鈉極為相似，因此可以肯定的是控制制劑成品的水分可以提高辛伐他汀的穩(wěn)定 性。

發(fā)明內容
本發(fā)明旨在提供一種性能穩(wěn)定的含有辛伐他汀的口服片劑及其制備方法。盡管解決辛伐他汀穩(wěn)定性的問題，可以通過加入大量的抗氧化劑和致酸劑解決， 比如在濕度50 55%、溫度45 50°C條件下干燥水分不再減少，加入8 10%的致酸劑、 0. 3 0. 5%的抗氧化劑就可以起到很好的抗氧化效果，但是，作為一個長期服用的藥物， 抗氧化劑和致酸劑的用量需要降低以減少可能的致癌風險。為實現本發(fā)明目的而采用的技術方案是在控制水分的條件下，協(xié)同采用成膜性 材料作為粘和劑，獲得了更好的穩(wěn)定效果，并極大的降低了抗氧化劑、致酸劑的用量，確保 了產品的安全。根據上述技術方案，本發(fā)明涉及的含有辛伐他汀的口服片劑，按重量百分比由以 下組分組成
辛伐他汀10 20% 抗氧化劑0.01 0.04% 致酸劑0.5 2.0% 填充劑70 80%。 崩解劑 5 10%粘和劑0.5 2.0%
潤滑劑1. 0 1. 2 % 助流劑 1.0%。上述口服片劑的制備方法的具體的步驟如下
(1)將辛伐他汀與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；
(2)配制處方量的粘和劑，同時將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；
(3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網制粒，采用沸騰 床進行干燥，控制進風濕度15 20%，進風溫度45 50°C，干燥時間控制在30分鐘，采用 快速水分測定儀(紅外加熱)測定，控制顆粒水分在0. 2 2%范圍以內；
(4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網整粒，然后加入處方量的潤滑劑、外加 崩解劑、助流劑，混合均勻，根據顆粒含量壓片即得。上述抗氧化劑主要是丁羥基茴香醚、叔丁基甲基苯酚;致酸劑主要是枸櫞酸、酒石酸。本發(fā)明中所采用的填充劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、甘露醇、 淀粉，所制備樣品穩(wěn)定性幾乎無差別，比如可以采用乳糖、淀粉或者預膠化淀粉、微晶纖維 素的適當比例，所制備顆粒流動性好，所壓片溶出速率快；也可以采用乳糖、甘露醇、磷酸氫 鈣的適當比例。本發(fā)明中所采用的粘和劑選自聚丙烯酸樹脂IV號(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯與甲 基丙烯酸共聚物)或羥丙基甲基纖維素，兩者都作為薄膜包衣的材料使用，有很好的成膜 性，能夠有效的隔離外界(水分和空氣)的影響。本發(fā)明所采用的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，其中低取代羥 丙基纖維素即可單獨使用，也可以和羧甲基淀粉鈉組合使用，組合使用多應用于以聚丙烯 酸樹脂為粘和劑的處方中，可以獲得更好的崩解性能。粘和劑中乙醇與水的體積比為50 90%。本發(fā)明采用的潤滑劑為硬脂酸鎂；助流劑為二氧化硅。其中硬脂酸鎂可以單獨使 用，也可以與二氧化硅組合使用，組合使用多應用于以羥丙基甲基纖維素作為粘和劑的處 方中，可以使顆粒獲得更好的流動性。本發(fā)明的口服片劑的制備方法，具體的步驟如下
(1)將辛伐他汀與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；
4(2)配制處方量的粘和劑，同時將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；
(3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網制粒，采用沸騰 床進行干燥，控制進風濕度15 20%，進風溫度45 50°C，干燥時間控制在30分鐘，采用 快速水分測定儀(紅外加熱)測定，控制顆粒水分在0. 2 2%范圍以內；
(4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網整粒，然后加入處方量的潤滑劑，外加 崩解劑、助流劑，混合均勻，根據顆粒含量壓片既得。與現有技術相比，本發(fā)明有以下優(yōu)點
本發(fā)明所提供的制備方法，采用簡單的濕法制粒工藝，操作簡單，便于大生產操作，而 且本發(fā)明的產品由于穩(wěn)定性好，節(jié)省了包衣操作工序，節(jié)約了包衣的成本。本發(fā)明對干燥用進風濕度進行控制，干燥時間短，可以最大限度的減少辛伐他汀 在工藝制備過程中的效價損失。本發(fā)明所采用的輔料很穩(wěn)定，它們在儲藏期間幾乎不吸濕，可以保證產品在儲藏 期間水分穩(wěn)定，減少水分變化對辛伐他汀的影響，同時本發(fā)明所采用的聚丙烯酸樹脂IV號 作為粘合劑，由于聚丙烯酸樹脂疏水性，可以很好的隔絕水分對藥物的影響，因此穩(wěn)定性相 對于同類產品更好。本發(fā)明所提供的制備工藝，降低了處方中致酸劑和抗氧化劑的使用量，保證了辛 伐他汀穩(wěn)定性的同時，提高了患者服用本品的順應性，安全性更高。
具體實施例方式
下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。

實施例權利要求
1.一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑，按重量百分比由以下組分組成辛伐他汀10 20% 抗氧化劑0.01 0.04% 致酸劑0.5 2.0% 填充劑70 80% 崩解劑5 10%粘和劑0. 5 2. 0%潤滑劑1. 0 1. 2 % 助流劑 1.0%。
2.根據權利要求1所述的一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑，其特征是所述抗氧化劑為 丁羥基茴香醚或叔丁基甲基苯酚。
3.根據權利要求1所述的一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑，其特征是所述致酸劑為酒 石酸或枸櫞酸。
4.根據權利要求1所述的一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑，其特征是所述填充劑選自 微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、甘露醇及淀粉。
5.根據權利要求1所述的一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑，其特征是所述崩解劑選自 低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉。
6.根據權利要求1所述的一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑，其特征是所述潤滑劑為硬 脂酸鎂。
7.根據權利要求1所述的一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑，其特征是所述助流劑為二氧化硅。
8.根據權利要求1所述的一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑，其特征是所述粘和劑為聚 丙烯酸樹脂IV號或羥丙基甲基纖維素。
9.根據權利要求8所述的一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑，其特征是粘和劑中乙醇與 水的體積比為50 90%。
10.一種制備權利要求1所述辛伐他汀口服片劑的方法，具體的步驟如下(1)將辛伐他汀與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；(2)配制處方量的粘和劑，同時將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；(3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網制粒，采用沸騰 床進行干燥，控制進風濕度15 20%，進風溫度45 50°C，干燥時間控制在30分鐘，采用 紅外加熱快速水分測定儀測定，控制顆粒水分在0. 2 2%范圍以內；(4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網整粒，然后加入處方量的潤滑劑、外加 崩解劑、助流劑，混合均勻，根據顆粒含量壓片即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的辛伐他汀口服片劑，按重量百分比由10～20%的辛伐他汀，0.01～0.04％的抗氧化劑、0.5～2.0％的致酸劑、70～80％的填充劑、5～10％的崩解劑、1～1.2％的潤滑劑、0.5～2％的粘合劑組成。本發(fā)明還包括制備所述片劑的方法，通過嚴格控制最終成品的水分，顯著的減少了組分中抗氧化劑和致酸劑的用量，產品穩(wěn)定性更好，安全性更高。
文檔編號A61K31/366GK102091050SQ201110033578
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月31日 優(yōu)先權日2011年1月31日
發(fā)明者劉俊敏, 劉睿斌, 王平, 王雪峰, 蘇其果 申請人:重慶科瑞制藥有限責任公司