專利名稱：抗感染性疾病的治療藥物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說一種抗感染性疾病的治療藥物，即烷基酰乙醛亞硫酸鹽的結(jié)晶水合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
到目前為止，公開的文獻僅報道了葵酰乙醛亞硫酸鈉(魚腥草素鈉， sodiumhouttuyfonate, C12H23NaO5S,分子量302. 36)和十二酰乙醛亞硫酸鈉(新魚腥草素納，Sodium Iauroyl- α -hydroxyethyl sulfonate, C14H27NaO5S.分子量330. 42)等。如文獻下列等對其從不同方面進行闡述彭晶琪，新魚腥草素鈉治療進行期銀屑病28例療效觀察實用全科醫(yī)學2005，5 =439-40 ；邱翠琴等，新醫(yī)學，1979，12 =601-602 ；杜愛芳等，合成魚腥草素治療奶牛臨床型乳房炎的研究，浙江農(nóng)業(yè)學報，1997，3 :165-8 ；新魚腥草素鈉佐治小兒常見急性感染性疾病療效觀察，中華中西醫(yī)學雜志，2005，11 76 ；趙志剛等，鹽酸小檗堿、魚腥草素鈉和大蒜素的體外抗菌活性，中國臨床藥理學雜志，2005，3 :119-121 ；袁呂江，等，魚腥草素同系物的表面活性與抗菌能力的關(guān)系研究，中醫(yī)藥學報；2004，6 7-9 ；張志斌，等，反相離子對色譜法測定魚腥草素鈉的含量，中成藥，2006,6:895-6 ；新魚腥草素原料藥含量的HPLC法測定，中藥材，2001，8 595-6 ；吳乃允，等，新魚腥草素鈉對小鼠移植型肝癌抑制作用的研究，中山醫(yī)學院學報，1984，2 :35-39 ；但卻尚沒有報道它們的結(jié)晶水合物及其制備方法和用途。

發(fā)明內(nèi)容
第一方面，本發(fā)明涉及一種烷基酰乙醛亞硫酸鹽的水合物，其分子式為CnH2n+1C(0) CH2CH(OH) SO3M · mH20，其中 η = 8-14, m = 0. 25 1. 5，并且 M = NH4+、Na+、K+、藥學上可接受的金屬離子或有機堿。優(yōu)選地，所述鹽為藥學上可接受的鹽。在該方面的一個實施方案中，m = 0. 25 1. 5。在該方面的另一個實施方案中，η = 10，m = 0. 25，并且M = Na+。在該方面的另一個實施方案中，η = 10，m= 1.0，并且M = Na+。在該方面的另一個實施方案中，η = 12，m= 1.0，并且M = Na+。第二方面，本發(fā)明涉及一種制備烷基酰乙醛亞硫酸鹽的結(jié)晶水合物的方法，其中所水合物的分子式為 CnH2n+1C (O)CH2C (OH) SO3M · mH20，其中 η = 8-14，m = 0. 25 1. 5，并且 M =NH4+、Na+、K+、藥學上可接受的金屬離子或有機堿，該方法為方法A 在反應容器中，加C7-C15的烷基甲基酮，以C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴、石油醚、C1-C6醇、C2-C8醚和C6-C12的芳香烴中的一種或幾種為溶劑，加金屬鈉， 攪拌，加甲酸的C1-C7烷基酯，70°C以下攪拌l_5h，加水，分去有機層，剩余物中加亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏重亞硫酸鹽中的一種或幾種或其水溶液，攪拌，使溫度在60°C以內(nèi)，待固體析出，放置l_8h，過濾，固體物用水、或C1-C6醇、C2-C8酯、C2-C8醚和鹵代C1-C6烴中的一種或幾種潤洗，抽干，所得固體用水與乙腈、二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯和鹵代C1-C6烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得所述水合物；或者方法B 在反應容器中，以C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴、C1-C6醇、 C2-C8醚和C6-C12的芳香烴等中的一種或幾種為溶劑，加金屬鈉，0-90°C之間攪拌，加 C7-C15的烷基甲基酮、甲酸的C1-C7烷基酯，0-90°C之間攪拌，放冷，加C1-C6酸，分離水層， 水層再用C2-C8酯、C2-C8醚、鹵代C1-C6烴中一種或幾種提取，合并有機層，減壓蒸去有機層，攪拌，在剩余物中滴加亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和偏重亞硫酸鹽中的一種或幾種或其水溶液，攪拌，使溫度控制在70°C以內(nèi)，待固體充分析出，過濾，固體物用水、或C1-C6醇、C2-C8 酯、C2-C8醚和鹵代C1-C6烴中一種或幾種潤洗，抽干，所得固體用水與乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、DMS0、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯和鹵代C1-C6烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得所述水合物；或者方法C 在反應容器中，加C8-C14烷基酰乙醛，以水、C1-C6醇、C2-C8酯、 C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴、石油醚和C6-C12的芳香烴中的一種或幾種為溶劑， 攪拌，加亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和偏重亞硫酸鹽中的一種或幾種或其水溶液，10-90°C之間攪拌，反應1 4小時后，加入少量的C2-C8酯，待固體充分析出后，過濾，固體物用水、或 C1-C6醇、C2-C8酯、C2-C8醚和鹵代C1-C6烴中一種或幾種潤洗，抽干，所得固體用水與乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氧環(huán)己烷、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8 酯和鹵代C1-C6烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得所述水合物。第三方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含上述第一方面任一實施方案的結(jié)晶水合物，以及至少一種藥學上可接受的鹽。在該方面的一個實施方案中，所述藥物組合物被制備成注射用凍干粉針制劑、注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、散劑、滴丸劑、經(jīng)陰道或者直腸給藥的栓劑或凝膠劑。第四方面，本發(fā)明涉及上述第一方面任一實施方案的水合物在制備用于治療感染性疾病的藥物中的用途，其中所述感染性疾病為由對所述結(jié)晶水合物敏感的細菌、病毒、衣原體、支原體、真菌所致的人或動物的感染。或者，本發(fā)明涉及一種治療人或動物中的感染性疾病的方法，該方法包括將治療所述感染性疾病有效量的上述第一方面任一實施方案的水合物給予所述人或動物，其中所述感染性疾病由對所述水合物敏感的細菌、病毒、衣原體、支原體、真菌所致。第五方面，本發(fā)明涉及上述第一方面任一實施方案的水合物在制備用于人或動物免疫力的藥物中的用途。或者，本發(fā)明涉及一種增強人或動物免疫力的方法，該方法包括將增強免疫力有效量的上述第一方面任一實施方案的結(jié)晶水合物給予所述人或動物，令人意外的是，作為特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA) 圖譜的失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出辛酰乙醛亞硫酸鈉0. 5水合物、 葵酰乙醛亞硫酸鈉0. 25水合物、魚腥草素鈉0. 75水合物、葵酰乙醛亞硫酸鈉1水合物 (C10H20C(O) CH2CH(OH) SO3Na · H2O)、十二酰乙醛亞硫酸鈉1水合物等。本發(fā)明中的C1-C6醇(即1-6個碳原子的醇)可以是如甲醇、乙醇、異丙醇等； C2-C8醚可以是如乙醚、丁醚等；鹵代C1-C6烴包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；C2-C8酯，除非特別指明為甲酸C1-C7烷基酯，否則包括醋酸丁酯、乙酸乙酯等；C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴包括戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等；C6-C12的芳香烴包括苯，甲苯等； C1-C6酸為1-6個碳原子的有機酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等。另一方面，本發(fā)明提供具有粉末X射線衍射特征的烷基酰乙醛亞硫酸鹽的結(jié)晶水合物。在一個實施方案中，利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2 θ (3-60° )測量范圍內(nèi)，本發(fā)明的葵酰乙醛亞硫酸鈉1水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應的特征值 約 3. 0,8. 4，11. 2，14. 0，16. 9，19. 7,22. 6,25. 5,28. 3,31. 2,37. 1,40. 1,43. 1,52. 3,55. 4.在另一個實施方案中，利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2 θ (3-60° )測量范圍內(nèi)，本發(fā)明的葵酰乙醛亞硫酸鈉0. 25水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應的特征值(見附圖 5)約 3. 3,6. 0,9. 0，11. 2，12. 0，14. 0，16. 9，18. 0，19. 7,21. 1,22. 6,24. 1， 25. 5,27. 2,30. 3,36. 5,39. 7,43. 0,52. 3,52. 7,56. 1。在另一個實施方案中，利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2 θ (3-60° )測量范圍內(nèi)，本發(fā)明的葵酰乙醛亞硫酸鈉1水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應的特征值(見附圖 4)約 3. 3,5. 6,8. 4,8. 9，11. 2，11. 3，14. 0，16. 8，17. 9，19. 7,21. 0,22. 5,24. 0， 25. 4,27. 1,28. 3,31. 2,37. 1,40. 1,43. 0,52. 3。在另一個實施方案中，利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2 θ (3-60° )測量范圍內(nèi)，本發(fā)明的十二酰乙醛亞硫酸鈉1水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應的特征值(見附圖 6)約 5. 0,7. 5，10. 0，12. 6，15. 1，17. 6,20. 2,22. 8,27. 9,30. 5,38. 5,41. 2， 43. 9，52. 2，54. 9。十二酰乙醛亞硫酸鈉1水合物的晶形可有所不同?？梢酝ㄟ^如下方法制備本發(fā)明的烷基酰乙醛亞硫酸鹽的結(jié)晶水合物。方法Α.在反應容器中，加C7-C15的烷基甲基酮(C7-C15，包括2_八烷酮、甲壬酮、 甲基十一基酮等)，以C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環(huán)己烷等，C1-C6醇、C2-C8醚、C6-C12的芳香烴，其中包括苯，甲苯等中的一種或幾種為溶劑，加金屬鈉，10-110°C之間攪拌；加甲酸的C1-C7烷基酯，選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、 甲酸丁酯等的一種或幾種，70°C以下攪拌，放冷，加水，分去有機層，剩余物中加亞硫酸鈉、 亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉中的一種或幾種或其水溶液或者這三者的其它鹽的一種或幾種或其水溶液，攪拌，使溫度在70°C以內(nèi)，待固體充分析出，過濾，固體物用水、或有機溶劑 C1-C6醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇等，C2-C8酯、C2-C8醚，包括乙醚、甲乙醚、異丙醚等，鹵代 C1-C6烴中一種或幾種潤洗，抽干，所得固體用水與乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯、鹵代C1-C6烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得烷基酰乙醛亞硫酸鈉結(jié)晶水合物或其它烷基酰乙醛亞硫酸鹽結(jié)晶水合物；當將亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉替換為亞硫酸鉀、亞硫酸氫鉀、偏重亞硫酸鉀中的一種或幾種或其水溶液，重復上述制備過程得烷基酰乙醛亞硫酸鉀衍生物；其中，反應中所使用的烷基甲基酮甲酸的C1-C7烷基酯金屬鈉C6-C12的芳香烴或C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴的重量比一般可為 1 0. 3-1. 5 0. 1-0. 4 3-30。或者方法B.在反應容器中，以C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環(huán)己烷等，C1-C6醇、C2-C8醚、C6-C12的芳香烴，其中包括苯，甲苯等中的一種或幾種為溶劑，加金屬鈉，0-90°C之間攪拌，加C7-C15的烷基甲基酮(C7-C15，包括2-八烷酮、甲壬酮、甲基十一基酮等)，加甲酸的C1-C7烷基酯，選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯等的一種或幾種，0-90°C之間攪拌，放冷，分離水層，水層再用C2-C8酯、C2-C8 醚、鹵代C1-C6烴中一種或幾種提取，合并有機層，減壓蒸去有機層，攪拌，在剩余物中滴加亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉中的一種或幾種或其水溶液或者這三者的其它鹽的一種或幾種或其水溶液，攪拌，使溫度在70°C以內(nèi)，待固體充分析出，過濾，固體物用水、或有機溶劑C1-C6醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇等，C2-C8酯、C2-C8醚，包括乙醚、甲乙醚、異丙醚等，鹵代C1-C6烴中一種或幾種潤洗，抽干，所得固體用水與乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯、鹵代C1-C6烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得烷基酰乙醛亞硫酸鈉結(jié)晶水合物或其它烷基酰乙醛亞硫酸鹽結(jié)晶水合物；當將亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉替換為亞硫酸鉀、亞硫酸氫鉀、偏重亞硫酸鉀中的一種或幾種或其水溶液，重復上述制備過程得烷基酰乙醛亞硫酸鉀衍生物；其中，反應中所使用的烷基甲基酮(C7-C15)甲酸的C1-C7烷基酯金屬鈉C6-C12的芳香烴或C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴的重量比一般可為 1 0. 3-1. 5 0. 1-0. 4 3-30。或者方法C.在反應容器中，加烷基酰乙醛(C8-C16)，可以是癸酰乙醛、十二酰乙醛等的一種，以水、C1-C6醇、C2-C8酯、C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴，包括戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等，C6-C12的芳香烴，其中包括苯，甲苯等中的一種或幾種為溶劑， 10-90°C之間攪拌，加亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉中的一種或幾種或其水溶液或者這三者的其它鹽的一種或幾種或其水溶液(其中可含有少量的C1-C6酸的溶液)， 10-90°C之間攪拌，反應1 4小時后，加入少量的C2-C8酯，待固體充分析出后，過濾，固體物用水、或有機溶劑C1-C6醇、C2-C8酯、C2-C8醚、鹵代C1-C6烴中一種或幾種潤洗，抽干，所得固體用水與乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷(包括1， 4- 二氧雜環(huán)己烷等)、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯、鹵代C1-C6烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得烷基酰乙醛亞硫酸鈉結(jié)晶水合物或其它烷基酰乙醛亞硫酸鹽結(jié)晶水合物；當將亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉替換為亞硫酸鉀、亞硫酸氫鉀、偏重亞硫酸鉀中的一種或幾種或其水溶液，重復上述制備過程得烷基酰乙醛亞硫酸鉀衍生物。其中，反應中所使用的烷基酰乙醛(C8-C14)亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏重亞硫酸鹽的重量比一般可為1 0.4-2。在制備本發(fā)明的烷基酰乙醛亞硫酸鹽結(jié)晶水合物過程中所使用的結(jié)晶的溶劑的體積與固體物的重量體積比為Ig 8-lOOml (W V)，較優(yōu)選的重量體積比為 Ig 20-80ml (W V)，重結(jié)晶過程的溫度在105°C以內(nèi)。烷基酰乙醛亞硫酸鈉結(jié)晶水合物或其它烷基酰乙醛亞硫酸鹽結(jié)晶水合物的結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、C1-C6醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇等； C2-C8酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；鹵代C1-C6烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、 氯仿等；C2-C8醚，包括乙醚、甲乙醚，異丙醚等；C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴，包括戊烷、正己烷、石油醚、環(huán)己烷等；二氧雜環(huán)己烷、C6-C12的芳香烴，包括苯，甲苯等中的一種或幾種；烷基酰乙醛亞硫酸鈉衍生物的結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑，優(yōu)選水、甲醇、乙醇、異丙醇， 四氫呋喃、二甲基甲酰胺、1，4_ 二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、苯中的一種或幾種。本發(fā)明的產(chǎn)物的干燥方式可以為在不同溫度(如20-100°C )、干燥時間(0. 5小時到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等)的環(huán)境條件下、或使用常壓或減壓的方式對最后的產(chǎn)物進行干燥。其干燥溫度優(yōu)選在40-80°C。可以使用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法，將本發(fā)明的烷基酰乙醛亞硫酸鹽水合物制備成固體制劑、注射劑、經(jīng)陰道或者直腸給藥的栓劑或陰道凝膠，其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、滴丸劑、栓劑等；并可用于制備烷基酰乙醛亞硫酸鈉無水物。無水物的制備可由本發(fā)明的結(jié)晶水合物經(jīng)不同的干燥方法獲得，其制備可在不同溫度(如60-100°C)、干燥時間(數(shù)小時到數(shù)日)、或附有其它干燥劑 (包括硅膠，分子篩、五氧化二磷、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等)的環(huán)境條件下、或并使用常壓或減壓的方式對最后的產(chǎn)物進行干燥，也可先由苯蒸餾帶水的方法，并結(jié)合其它本文中描述的干燥方法干燥后獲得。用于經(jīng)腸道給藥的片劑、膠囊、顆粒劑、干混懸劑、滴丸劑中可含有藥學上可接受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉等)；藥學上可接受的潤濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、 糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等；顆粒劑或干混懸劑中可含有藥學上可接受的助懸劑，如黃原膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮等；滴丸劑的基質(zhì)可為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、硬質(zhì)醇、鯨蠟醇、甘油、甘油明膠、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇2000-20000等。本發(fā)明的烷基酰乙醛亞硫酸鹽的結(jié)晶水合物，適用于用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌、病毒、衣原體、支原體、真菌所致的人或動物的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、胃腸道細菌感染、腹腔、盆腔、膽道、傷寒感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、支氣管炎、肺炎、肺結(jié)核、扁桃腺炎、咽喉炎、宮頸炎、盆腔炎、附件炎、鼻竇炎、副鼻竇炎、 中耳炎、眼瞼炎、結(jié)膜炎、銀屑病等疾病以及增強免疫力、肝癌的治療或預防的藥物中的應用。用量用法一般情況下，對于烷基酰乙醛亞硫酸鈉結(jié)晶水合物，于成人，肌內(nèi)注射 2-10mg/次，一日1-2次。靜脈注射2-40mg/次，以25%葡萄糖注射液20ml稀釋。靜脈滴注2-40mg，以5%葡萄糖注射液或0. 9%氯化鈉注射液250 500ml稀釋，一日1_2次。 兒童減半量以上使用。經(jīng)胃腸道給藥用量用法10 70kg體重的人或動物，一般情況下 20-400mg/天，分1-4次給藥；兒童減半量以上使用；栓劑一天1_2次給藥。本發(fā)明人通過實驗令人意外地證明，本發(fā)明含結(jié)晶水的烷基酰乙醛亞硫酸鹽引濕性遠低于烷基酰乙醛亞硫酸鹽無水物，因此更能穩(wěn)定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。
此外，本發(fā)明的結(jié)晶水合物具有良好的滑動性，從而改善了制劑的可操作性，并使制備的固體制劑具有良好的溶出性能，容易被吸收進入血液循環(huán)，改善生物利用度，并有利于快速發(fā)揮其作用；并且可以防止在進行無菌分裝時出現(xiàn)因為吸潮而產(chǎn)生堵塞使得裝量發(fā)生差異的問題；或者可以防止在分裝時出現(xiàn)因為吸潮而導致整個生產(chǎn)線被迫暫停，嚴重降低設備的生產(chǎn)能力，大大增加工時費用等問題。本發(fā)明的水合物的理化性質(zhì)與烷基酰乙醛亞硫酸鹽有明顯的區(qū)別，如本發(fā)明的新魚腥草素鈉結(jié)晶水合物不能易溶解于熱水，不同于中國國家藥品標準中描述的新魚腥草素鈉易溶于熱水的性質(zhì)。


圖1為葵酰乙醛亞硫酸鈉1水合物的熱分析圖譜(實施例2)。圖2為葵酰乙醛亞硫酸鈉0. 25水合物的熱分析圖譜(實施例3)。圖3為十二酰乙醛亞硫酸鈉1水合物的熱分析圖譜(實施例4)。圖4為葵酰乙醛亞硫酸鈉1水合物的粉末X衍射圖(實施例2)。圖5為葵酰乙醛亞硫酸鈉0. 25水合物的粉末X衍射圖(實施例3)。圖6為十二酰乙醛亞硫酸鈉1水合物的粉末X衍射圖(實施例4)。 圖7為十二酰乙醛亞硫酸鈉1水合物的粉末X衍射圖(實施例5)。
具體實施例方式1.熱分析方法測試條件Setaram公司ktsys 16，樣品量5mg左右，升溫速度10K/min，N2流速50ml/min，溫度室溫 400°C左右。2.粉末X衍射法在武漢理工大學材料測試中心利用D/MX-IIIA X射線衍射儀，衍射角2 θ，掃描范圍3-60。，測定了烷基酰乙醛亞硫酸鈉結(jié)晶水合物的粉末X射線衍射圖。3.引濕性試驗將本發(fā)明的烷基酰乙醛亞硫酸鈉水合物和無水物樣品分別密閉于西林瓶中，進行如下引濕性試驗。取魚腥草素鈉、新魚腥草素鈉無水物和本發(fā)明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25 °C、相對濕度為70 %，分別于試驗Oh和4 取樣，計算引濕增重的百分率，結(jié)果顯示，無水物引濕性比本發(fā)明的水合物都高得多，本發(fā)明的烷基酰乙醛亞硫酸鈉的結(jié)晶水合物能更好地穩(wěn)定存儲；在RH75%、4(TC條件下，將烷基酰乙醛亞硫酸鈉的結(jié)晶水合物和的無水物樣品分別密閉與西林瓶中進行6個月的加速穩(wěn)定性試驗，其中新魚腥草素鈉的色譜條件參照國家藥品標準的新魚腥草素鈉HPLC法測定含量與純度的條件: C18(200mmX4. 6mm, 5 μ m)甲醇-水-四丁基氫氧化銨(70 30 0.3)為流動相；檢測波長為286nm，柱溫為45°C，流速lml/min，測定有關(guān)物質(zhì)增加的幅度。魚腥草素鈉的檢測波長為283nm，其它同新魚腥草素鈉的色譜條件，兩者的純度測定采用面積歸一化法確定。試驗結(jié)果說明本發(fā)明的烷基酰乙醛亞硫酸鈉結(jié)晶水合物具有更好的存儲穩(wěn)定性。結(jié)果見表1 2。
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表1.引濕試驗結(jié)果
取樣時間(48小時)與0小時相比，增重％新魚腥草素鈉1水合物實施例40. 58新魚腥草素鈉無水物3. 66魚腥草素鈉1水合物0. 72魚腥草素鈉0. 25水合物3.41魚腥草素鈉無水物5. 87表2.加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果取樣時間㈩月)與0月相比，有關(guān)物質(zhì)的倍數(shù)魚腥草素鈉1水合物0. 76魚腥草素鈉0.扔水合物0. 73魚腥草素鈉無水物1.35.新魚腥草素鈉1水合物0.92新魚腥草素鈉無水物3.41實施例1 葵酰乙醛亞硫酸鈉1水合物CiciH2tlC (0) CH2CH (OH) SO3Na · H2O)的制備將癸酰乙醛28克置于250ml的茄型燒瓶中，攪拌使溶解，加亞硫酸氫鈉30g的飽和水溶液，控制溫度20-60°C之間，攪拌反應1-4小時，降溫，放置、剩余物用乙醇500ml、水 100ml、甲醇20ml進行結(jié)晶，冷卻到15°C以下，放置，待固體充分析出，抽濾，水和乙酸乙酯洗，抽濾，干燥，固體物用乙醇/水(體積比約0. 5 1)約400-600ml和1，4_ 二氧雜環(huán)己烷約5ml進行重結(jié)晶，冷卻到15°C以下，放置，待固體充分析出，抽濾，干燥，得固體，固體 42°C左右干燥6小時左右，得類白色結(jié)晶22g，熔點165°C分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正)。鑒別1、取結(jié)晶物0. Ig,加80%乙醇5ml，置水浴上溫熱，取上清液，滴加三氯化鐵試液2
滴，即顯血紅色。2、取結(jié)晶物50mg，加氫氧化鈉試液Iml溶解后，加稀鹽酸約lml，滴加碘試液數(shù)滴， 顯示的黃色即消失。3、取結(jié)晶物50mg，加氫氧化鈉試液Iml溶解后，加二硝基苯胼試液1ml，即生成橙紅色沉淀。紫外取結(jié)晶物約20mg，置IOOml量瓶中，加0. Olmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并稀釋至刻度，在波長處有最大吸收。HPLC :99. 0%。紅外光譜:vKBrmaxcm_13648,3563,3486,3361,2958,2923,2852,1716,1644,1465, 1412、1297、1227、1152、1094、1033、1001、890、721、688、611。
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ESI-MS :m/z :279?？ㄊ戏y定水分為5. 36 %。熱分析平臺失重約5. 8%，這與樣品含有1個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值5. 63% )在誤差范圍內(nèi)。核磁共振碳譜(13C-NMR,600MHz, DMSO-D6) δ :209. 3,80. 3,46. 4,43. 3,31. 9， 29. 5,29. 4,29. 3,29. 2,23. 6,22. 7，14. 6 (-CH3) · 1H-WR (600MHz，DMSO-D6) δ :5. 52 (d, 1Η)， 4. 28 (m, 1Η)，3. 33 (水峰，單峰，D20 交換后消失)，2. 71-2. 74 (m, 1H)，2. 56-2. 60 (m, 1H)， 2. 39-2. 43 (m, 2H)，1. 41-1. 45 (m, 2H)，1. 24-1. 28 (m, 12H)，0. 86 (t, 3H)；元素分析理論值C44. 99 %, H7. 87 %, S10. 01 %, Na7. 18 % ；實測值C 44. 86%, H7. 97%, S9. 90%, Na7. 07%。實施例2 葵酰乙醛亞硫酸鈉1水合物(C12H23NaO5S · H2O)的制備將甲基壬基甲酮22g置于500ml的茄形瓶中，加入無水乙醚30ml、無水乙醇16ml、 苯80ml、攪拌下加金屬鈉3. 6g，加熱，攪拌使溶解，控制溫度20-60°C之間，加干燥的甲酸乙酯19ml，攪拌反應4小時，加醋酸使成酸性，分離水層，再用乙醚和苯提取，合并有機層，減壓蒸去有機層，滴加亞硫酸氫鈉20g的飽和水溶液，攪拌lh，將反應物冷卻到15°C以下，放置，待固體充分析出，抽濾，水和乙酸乙酯洗，抽濾，固體物用乙醇/水(體積比4 1)約 400-600ml和1，4-二氧雜環(huán)己烷約5ml進行重結(jié)晶，冷卻到15°C以下，放置，待固體充分析出，抽濾，干燥，得固體，固體70°C左右干燥4小時左右，得類白色結(jié)晶10g，熔點165-168°C 分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)。鑒別1、取結(jié)晶物0. Ig,加80%乙醇5ml，置水浴上溫熱，取上清液，滴加三氯化鐵試液2
滴，即顯血紅色。2、取結(jié)晶物50mg，加氫氧化鈉試液Iml溶解后，加稀鹽酸約lml，滴加碘試液數(shù)滴， 顯示的黃色即消失。3、取結(jié)晶物50mg，加氫氧化鈉試液Iml溶解后，加二硝基苯胼試液1ml，即生成橙紅色沉淀。紫外取結(jié)晶物約20mg，置IOOml量瓶中，加0. Olmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并稀釋至刻度，在波長處有最大吸收。HPLC純度99. 4% (面積歸一化法)。紅外光譜νKBrmaxcm_13564,3486,3357,2958,2923,2852,1717,1644,1465, 1412、 1297、1226、1152、1094、1033、1001、890、721、687、611。ESI-MS :m/z :279。卡氏法測定水分為6. 01 %。熱分析平臺失重約4. 99% (見附圖1)，這與樣品含有1個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值5. 63%)在誤差范圍內(nèi)。X粉末衍射見附圖4.核磁共振碳譜(13C-NMR,600MHz, DMSO-D6) δ :209. 3,80. 3,46. 4,43. 3,31. 9, 29. 5,29. 4,29. 3,29. 2,23. 6,22. 7，14. 6 (-CH3) · 1H-WR (600MHz，DMSO-D6) δ :5. 52 (d, 1Η)， 4. 28 (m, 1Η)，3. 33 (水峰，單峰，D20 交換后消失)，2. 71-2. 74 (m, 1H)，2. 56-2. 60 (m, 1H)， 2. 39-2. 43 (m, 2H)，1. 41-1. 45 (m, 2H)，1. 24-1. 28 (m, 12H)，0. 86 (t, 3H)。
元素分析理論值C46. 29 %, H7. 77 %, S10. 30 %，Na7. 38 % ；實測值C 46. 36%, H7. 85%, S10. 22%, Na7. 30% .參照例1 魚腥草素鈉無水物的制備取少量實施例2的固體產(chǎn)物在82°C左右、五氧化二磷存在下，真空干燥12h以上， 放冷，放置12h，得魚腥草素鈉無水物。實施例3 葵酰乙醛亞硫酸鈉0. 25水合物(C12H23NaO5S · 0. 25H20)的制備將甲基壬基甲酮22g置于500ml的茄形瓶中，加入無水甲醇10ml、苯80ml、攪拌下加金屬鈉3. 6g，加熱，攪拌使溶解，控制溫度20-60°C之間，加干燥的甲酸乙酯20ml，攪拌反應2小時，加醋酸使成酸性，分離水層，再用乙醚和苯提取，合并有機層，減壓蒸去有機層，滴加亞硫酸氫鈉20g的飽和水溶液，攪拌lh，將反應物冷卻到15°C以下，放置，待固體充分析出，抽濾，水和乙酸乙酯洗，抽濾，固體物用乙醇/水(體積比9 1)約500-700ml和乙腈約20ml進行重結(jié)晶，冷卻到15°C以下，放置，待固體充分析出，抽濾，干燥，得固體，固體 60°C左右真空干燥5小時左右，得類白色結(jié)晶9. 2g，熔點165-168°C分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)。鑒別1、取結(jié)晶物0. Ig,加80%乙醇5ml，置水浴上溫熱，取上清液，滴加三氯化鐵試液2
滴，即顯血紅色。2、取結(jié)晶物50g，加氫氧化鈉試液Iml溶解后，加稀鹽酸約1ml，滴加碘試液數(shù)滴， 顯示的黃色即消失。3、取結(jié)晶物50mg，加氫氧化鈉試液Iml溶解后，加二硝基苯胼試液1ml，即生成橙紅色沉淀。紫外取結(jié)晶物約20mg，置IOOml量瓶中，加0. Olmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并稀釋至刻度，在波長處有最大吸收。HPLC純度99. 2% (面積歸一化法)。紅外光譜:vKBrmax011-13563、3486、3325、2958、2923、2852、1717、1644、1465、1412、 1230、1226、1151、1120、1095、1035、1001、890、807、720、690、610。ESI-MS :m/z :279?？ㄊ戏y定水分為1. 59%。熱分析平臺失重約1. 45% (見附圖2)，這與樣品含有0. 25個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值1.47% )在誤差范圍內(nèi)。核磁共振碳譜C3C-NMR, 600MHz, DMSO-D6) δ :209. 3,80. 3,46. 4,43. 3,31. 9, 29. 5,29. 4,29. 3,29. 2,23. 6,22. 7，14. 6 (-CH3) · 1H-WR (600MHz，DMSO-D6) δ :5. 52 (d, 1Η)， 4. 28 (m, 1Η)，3. 33 (水峰，單峰，D20 交換后消失)，2. 71-2. 74 (m, 1H)，2. 56-2. 60 (m, 1H)， 2. 39-2. 43 (m, 2H)，1. 41-1. 45 (m, 2H)，1. 24-1. 28 (m, 12H)，0. 86 (t, 3H)。元素分析理論值C46. 97 %, H7. 72 %, S10. 45 %，Na7. 49 % ；實測值C 46. 86%, H7. 84%, S10. 33%, Na7. 35% .實施例4 十二酰乙醛亞硫酸鈉1水合物(C14H27NaO5S · H2O)的制備向500ml的燒瓶中，加入無水甲苯150ml、攪拌下加金屬鈉4. 2g，加熱，攪拌使溶解，控制溫度20-60°C之間，將甲基十一酮30g的苯溶液滴加反應瓶中，攪拌，滴加干燥的
12甲酸乙酯22ml，攪拌反應3-5小時，將反應物冷卻到15°C以下，放置，加醋酸使呈酸性、分去水層，再用甲苯提取，合并有機層，減壓蒸去溶劑，剩余物中滴加亞硫酸氫鈉30g的水溶液IOOml，加畢，500C左右攪拌0. 5h，放置，降溫至20°C °C以內(nèi)，待固體充分析出，抽濾，水和二氯甲烷洗，抽濾，將固體物用乙醇200ml、水150-250ml、乙腈20ml進行重結(jié)晶，冷卻到15°C以下，放置，待固體充分析出，抽濾，所得的結(jié)晶在50°C左右干燥4小時左右，得新魚腥草素鈉1結(jié)晶水合物約18g，熔點164-168°C分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)。鑒別1、取結(jié)晶物0. lg，加乙醇5ml，置水浴上溫熱，取上清液，滴加三氯化鐵試液2滴， 即顯紅色。2、取結(jié)晶物50mg，加氫氧化鈉試液Iml溶解后，加稀鹽酸約lml，滴加碘試液數(shù)滴， 顯示的黃色即消失。3、取結(jié)晶物50mg，加氫氧化鈉試液Iml溶解后，加二硝基苯胼試液1ml，即生成橙紅色沉淀。HPLC 純度99. 5%。紅外光譜:vKBr,01^3560,3477(寬)、2956、2920、2850、1715、1640、1464、1412、 1222、1165、1152、1098、1040、999、721、687、610。ESI-MS :m/z 307，283，255，225?？ㄊ戏y定水分為5. 43%。熱分析平臺失重約5. 32%，這與樣品含有1個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值5. 17% ) 在誤差范圍內(nèi)(見附圖3)。粉末X衍射圖見附圖6。核磁共振碳譜(13C-NMR,600MHz, DMSO-D6) δ :209. 4，80. 3，46. 5，43. 3，31. 9， 29. 67,29. 66,29. 59,29. 56,29. 35,29. 23,23. 67,22. 73，14. 59 (-CH3) · 1H-NMR(600MHz, DMSO-D6) δ :5. 46 (IH)，4. 27 (IH)，3. 32 (水峰，單峰，D20 交換后消失)，2. 70-2. 73 (m, 1H)， 2. 55-2. 59 (m, 1H)，2. 38-2. 45 (m, 2H)，1. 42 (m, 2H)，1. 237-1. 271 (m, 16H)，0. 86 (t, 3H)；元素分析理論值C48.，H8. 39%，S9. 20%，Na6. 60% ；實測值C 48. 20%, H8. 47%, S9. 14%, Na6. 67%。實施例5 十二酰乙醛亞硫酸鈉1水合物的制備將十二酰乙醛20克置于250ml的茄型燒瓶中，攪拌使溶解，加偏重亞硫酸鈉Ig 和亞硫酸氫鈉20g的水溶液100ml，控制溫度20-60°C之間，攪拌反應2_5小時，降溫，放置、待固體充分析出，過濾、水和氯仿洗，抽濾，固體用甲醇IOml、乙酸乙酯6ml、乙醇200ml、 水200ml進行結(jié)晶，將反應物冷卻到15°C以下，放置，待固體充分析出，抽濾，所得的結(jié)晶在50°C左右干燥4小時左右，得新魚腥草素鈉1結(jié)晶水合物約15g，熔點164-168°C分解 (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)。鑒別1、取結(jié)晶物0. lg，加乙醇5ml，置水浴上溫熱，取上清液，滴加三氯化鐵試液2滴， 即顯紅色。2、取結(jié)晶物50mg，加氫氧化鈉試液Iml溶解后，加稀鹽酸約lml，滴加碘試液數(shù)滴， 顯示的黃色即消失。
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3、取結(jié)晶物50mg，加氫氧化鈉試液Iml溶解后，加二硝基苯胼試液1ml，即生成橙紅色沉淀；。HPLC純度:99.6% (面積歸一化法)。紅外光譜:vKBrmaxcm_13557,3477,3361,2956,2920,2850,1715,1640,1464,1412, 1222、1165、1152、1098、1040、999、722、687、610。ESI-MS:m/z 307，255，225?？ㄊ戏y定水分為5.33%。熱分析平臺失重約5. 23%，這與樣品含有1個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值5. 17% ) 在誤差范圍內(nèi)。核磁共振碳譜(13C-NMR,600MHz, DMSO-D6) δ :209. 4，80. 3，46. 5，43. 3，31. 9， 29. 67，29. 66，29. 59，29. 56，29. 35，29. 23，23. 67，22. 73，14. 59 (-CH3). 1H-NMR (600MHz, DMSO-D6) δ :5. 46 (IH)，4. 27 (IH)，3. 32(水峰，單峰，D20 交換后消失)，2. 70-2. 73 (m，1H)， 2. 55-2. 59 (m, 1H)，2. 38-2. 45 (m, 2H)，1. 42 (m, 2H)，1. 237-1. 271 (m, 16H)，0. 86 (t, 3H)；元素分析理論值C 48. 26%, H8. 39%, S9. 20%，Na6. 60%，實測值C 48. 32%, H8. 45%, S9. 15%, Na6. 70%。參照例2 新魚腥草素鈉無水物的制備取少量實施例4的固體產(chǎn)物在80°C左右、五氧化二磷存在下，真空干燥Mh以上， 放冷，放置12h，得新魚腥草素鈉無水物。實施例6 本發(fā)明水合物凍干粉針的制備取3-羥丙基β-環(huán)糊精10g、甘露醇5g，亞硫酸氫鈉lg，EDTA 二鈉O.Olg，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯50g，加注射用水800ml左右，攪拌使溶，加發(fā)明水合物2g，攪拌使溶， 用1-5M左右的檸檬酸和磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4. 5 7.0，加活性碳0.01 0.5% (W/ V)攪拌15-30min，過濾，用0. 22微米微孔濾膜過濾，按^ig/瓶或^ig/瓶分裝，真空冷凍干燥，壓塞，得成品。實施例7 本發(fā)明水合物凍干粉針的制備取甘露醇5g，焦亞硫酸鈉lg，EDTA 二鈉0. Olg，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯50g， 加注射用水800ml左右，攪拌使溶，加發(fā)明魚腥草素鈉1水合物或魚腥草素鈉1水合物2g， 攪拌使溶，用1-5M左右的檸檬酸和磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4. 5 7. 0，加活性碳0. 01 0. 5% (W/V)攪拌15-30min，過濾，用0. 22微米微孔濾膜過濾，按^ig/瓶或IOmg/瓶分裝， 真空冷凍干燥，壓塞，得成品。實施例8 本發(fā)明注射液的制備取本發(fā)明新魚腥草素鈉1水合物，吐溫_8010g，丙二醇200ml，檸檬酸鈉2g，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯200g，亞硫酸鈉2g，EDTA 二鈉0. 5g，加注射用水攪拌使溶解，1_5M左右的檸檬酸和檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4. 0 8. 5，加活性碳0. 1 % (W/V)攪拌15 45min， 過濾，補水至2000ml，用0. 22微米微孔濾膜過濾，溶液通氮氣飽和，按10_50ml/支分裝，滅菌得成品。實施例7 本發(fā)明水合物注射液的制備取本發(fā)明魚腥草素鈉1水合物或新魚腥草素鈉1水合物，丙二醇100ml，檸檬酸鈉2g，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯200g，亞硫酸氫鈉2g，EDTA 二鈉0. 5g，加注射用水攪拌使溶解，1-5M左右的檸檬酸和檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4. 0 6. 5，加活性碳0. 1 % (W/V) 攪拌15 45min，過濾，補水至2000ml，用0. 22微米微孔濾膜過濾，溶液通氮氣飽和，按 10-50ml/支分裝，滅菌得成品。 實施例9 本發(fā)明水合物無菌粉針的制備取無菌的魚腥草素鈉0. 5水合物或無菌的新魚腥草素鈉1水合物0. 2Kg與無菌的甘露醇或山梨醇IOkg混勻，以無菌分裝工藝按主藥^ig/瓶或IOmg/瓶或20mg/瓶或40mg/ 瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例9 本發(fā)明水合物無菌粉針的制備取無菌的魚腥草素鈉1水合物或無菌的新魚腥草素鈉1水合物0. 2Kg與無菌的甘露醇或山梨醇10kg、無菌的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯2Kg混勻，以無菌分裝工藝按主藥 4mg/瓶或IOmg/瓶或20mg/瓶或40mg/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例10 本發(fā)明魚腥草素鈉0. 25水合物片或膠囊(主藥20mg/粒)處方魚腥草素鈉0.25水合物20g微晶纖維素75g羧甲基淀粉鈉5g5% PVP 30 (50%的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂2g將魚腥草素鈉0. 25水合物(實施例2方法制備)、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過 100目篩，混勻，用5% PVP 30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，干燥，過14-20目篩整粒后，加硬脂酸鎂混合，壓片或灌裝膠囊。實施例10 本發(fā)明新魚腥草素鈉1水合物片或膠囊(主藥20mg/粒)處方新魚腥草素鈉1水合物20g微晶纖維素175g羧甲基淀粉鈉5g硬脂酸鎂2g將新魚腥草素鈉1水合物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過100目篩，混勻，直接滾壓，過18-24目篩制粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片或灌裝膠囊。實施例11 本發(fā)明水合物顆粒(主藥 90mg/包)處方 魚腥草素鈉0. 25水合物90g甘露醇180g乳糖200g羧甲基淀粉鈉5g黃原膠IOg固體食用香精Ig 5 %羥丙基甲基纖維素乙醇水溶液適量
將魚腥草素鈉0. 5水合物、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉鈉、黃原膠、食用香精過100 目篩，混勻，用5%的羥丙基甲基纖維素的50%乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24 目篩制粒，60°C以下干燥，過14-20目篩整粒后，分包裝。實施例12 本發(fā)明水合物顆粒(主藥60mg/包)處方(新)魚腥草素鈉水合物60g乳糖285g瓜爾膠5g羥丙基纖維素5g固體食用香精Ig5 %的聚維酮K30乙醇水溶液適量將乳糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、食用香精過100目篩，混勻，用5%的聚維酮K30的 90%乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，60°C以下干燥，過14-20目篩整粒后，加過100目篩的魚腥草素鈉0. 25水合物或魚腥草素鈉1水合物或新魚腥草素鈉1水合物(按本發(fā)明中的實施例方法制備)、混勻，分包裝。實施例13 魚腥草素鈉0. 25水合物或1水合物的栓劑QOmg/粒)處方魚腥草素鈉0. 25水合物或1水合物2g聚乙二醇400080g甘油5ml泊洛沙姆20g亞硫酸鈉2g吐溫80Iml ；將本發(fā)明魚腥草素鈉0. 5水合物或1水合物、亞硫酸鈉、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐溫80混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤滑劑的栓劑的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。藥理學試驗實驗例1 本發(fā)明水合物抗菌活性實驗新魚腥草素鈉1水合物體外實驗(采用瓊脂平板稀釋法)，發(fā)現(xiàn)其對大腸桿菌、肺炎鏈球菌、金葡球菌、傷寒桿菌、流感桿菌、白色念珠菌、隱球菌、孢子絲菌等細菌及真菌都有抑菌作用，抑菌濃度約為0. 08 2mg/ml。魚腥草素鈉0. 25水合物或1水合物體外實驗(采用瓊脂平板稀釋法)，發(fā)現(xiàn)對大腸桿菌、肺炎鏈球菌、金葡球菌、傷寒桿菌、流感桿菌、白色念珠菌、隱球菌、孢子絲菌等細菌及真菌都有抑菌作用，抑菌濃度約為0. 08 2mg/ml。實驗例2 本發(fā)明水合物對單核細胞吞噬功能的影響將30只昆明種小鼠分為3組，每組10只，經(jīng)腹腔注射給藥，對照組給予生理鹽水， 給藥組注射不同濃度的本發(fā)明藥物(實施例2和實施例4方法制備的藥物，加聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯水溶液溶解)，連續(xù)5天，第6天各組均注射5%的淀粉1ml，1小時后注射雞紅細胞1ml，再間隔1小時后處死小鼠，吸取腹腔滲出液涂片，瑞氏染色后觀察巨噬細胞吞噬雞紅細胞的吞噬率，結(jié)果表明，與對照組相比差異具有顯著性，結(jié)果見下表。表3.本發(fā)明水合物對單核細胞吞噬功能的影響
權(quán)利要求
1.一種抗感染性疾病的治療藥物，即一種烷基酰乙醛亞硫酸鹽的水合物，其分子式為 CnH2n+1C (O)CH2CH(OH) SO3M · mH20，其中 η = 8-14, m = 0· 25 1. 5，并且 M = NH4+、Na+、K+、藥學上可接受的金屬離子或有機堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水合物，其中m= 0. 25 1. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水合物，其中η= 10，m = 0. 25，并且M = Na+。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水合物，其中η= 10，m = 1. 0，并且M = Na+。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水合物，其中η= 12，m = 1. 0，并且M = Na+。
6.一種制備權(quán)利要求1的水合物的方法，該方法為方法A 在反應容器中，加C7-C15的烷基甲基酮，以C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴、石油醚、C1-C6醇、C2-C8醚和C6-C12的芳香烴中的一種或幾種為溶劑，加金屬鈉，攪拌， 加甲酸的C1-C7烷基酯，70°C以下攪拌l_5h，加水，分去有機層，剩余物中加亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏重亞硫酸鹽中的一種或幾種或其水溶液，攪拌，使溫度在60°C以內(nèi)，待固體析出， 放置l_8h，過濾，固體物用水、或C1-C6醇、C2-C8酯、C2-C8醚和鹵代C1-C6烴中的一種或幾種潤洗，抽干，所得固體用水與乙腈、二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯和鹵代C1-C6烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得所述水合物；或者方法B 在反應容器中，以C5-C10的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴、C1-C6醇、C2-C8醚和C6-C12的芳香烴等中的一種或幾種為溶劑，加金屬鈉，0-90°C之間攪拌，加C7-C15的烷基甲基酮、甲酸的C1-C7烷基酯，0-90°C之間攪拌，放冷，加C1-C6酸，分離水層，水層再用 C2-C8酯、C2-C8醚、鹵代C1-C6烴中一種或幾種提取，合并有機層，減壓蒸去有機層，攪拌， 在剩余物中滴加亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和偏重亞硫酸鹽中的一種或幾種或其水溶液，攪拌， 使溫度控制在70°C以內(nèi)，待固體充分析出，過濾，固體物用水、或C1-C6醇、C2-C8酯、C2-C8 醚和鹵代C1-C6烴中一種或幾種潤洗，抽干，所得固體用水與乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、DMS0、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯和鹵代C1-C6烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得所述水合物；或者方法C:在反應容器中，加C8-C14烷基酰乙醛，以水、C1-C6醇、C2-C8酯、C5-C10 的直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴、石油醚和C6-C12的芳香烴中的一種或幾種為溶劑，攪拌，加亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和偏重亞硫酸鹽中的一種或幾種或其水溶液，10-90°C之間攪拌，反應1 4小時后，加入少量的C2-C8酯，待固體充分析出后，過濾，固體物用水、或C1-C6醇、 C2-C8酯、C2-C8醚和鹵代C1-C6烴中一種或幾種潤洗，抽干，所得固體用水與乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氧環(huán)己烷、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯和鹵代 C1-C6烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，干燥得所述水合物。
7.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至5任一項的水合物，以及至少一種藥學上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其被制備成注射用凍干粉針制劑、注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、散劑、滴丸劑、經(jīng)陰道或者直腸給藥的栓劑或軟膏或凝膠劑。
9.權(quán)利要求1至5任一項的水合物在制備用于治療感染性疾病的藥物中的用途，其中所述感染性疾病為由對所述水合物敏感的細菌、病毒、衣原體、支原體、真菌所致的人或動物的感染的的治療或預防的藥物中的應用。
10.權(quán)利要求1至5任一項的水合物在制備用于增強人或動物的免疫力或肝癌疾病的的治療或預防的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗感染性疾病的治療藥物及其制備方法和用途，即烷基酰乙醛亞硫酸鹽衍生物及其制備方法和用途，該衍生物具有較好的存儲穩(wěn)定性，適用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌、病毒、衣原體、支原體、真菌所致的人或動物的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、胃腸道細菌感染、腹腔、盆腔、膽道、傷寒感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、宮頸炎、副鼻竇炎、中耳炎、眼瞼炎、結(jié)膜炎、銀屑病以及增強免疫力和肝癌的治療或預防的藥物中的應用。
文檔編號A61P1/16GK102153492SQ20111003680
公開日2011年8月17日 申請日期2011年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月29日
發(fā)明者劉力 申請人:劉力