專利名稱：具有強(qiáng)效的與趨化因子受體結(jié)合的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及新穎的化合物，藥物組合物及其用途。具體而言，本發(fā)明涉及新穎的雜環(huán)化合物，這些化合物結(jié)合到趨化因子受體，包括CXCR4和CCR5，并顯示對(duì)靶細(xì)胞被人類免疫缺陷病毒(HIV)感染具保護(hù)作用。
背景技術(shù)：
已描述有約40種人類趨化因子(chemokines)，至少部分通過(guò)調(diào)節(jié)一組復(fù)雜而重疊的生物活性而起作用，這些生物活性對(duì)于刺激劑引起的淋巴細(xì)胞運(yùn)動(dòng)以及白細(xì)胞的外滲和組織浸潤(rùn)十分重要(參見，例如:P. Ponath，Exp. Opin. Invest. Drugs, 7 :1-18,1998)。這些趨化性的細(xì)胞因子或趨化因子，構(gòu)成一族蛋白質(zhì)，其大小約8-lOkDa。趨化因子似具有共同的結(jié)構(gòu)基序，它包括4個(gè)保守的維持四級(jí)結(jié)構(gòu)的半胱氨酸。有兩個(gè)主要的趨化因子亞族 “CC”或3-趨化因子和乂乂(”或α-趨化因子。這些趨化因子的受體根據(jù)構(gòu)成受體的天然配體的趨化因子分類；β -趨化因子的受體稱為“CCR” ；而α -趨化因子則稱為“CXCR”。已認(rèn)為趨化因子是引起和維持炎癥的主要介質(zhì)(參見Chemokines in Disease published by Humana Press (1999), C. Herbert 編；Murdoch 等，Blood 95, 3032-3043(2000))。更具體的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)趨化因子在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能方面發(fā)揮重要作用， 包括血管生成期間的增生、遷移和分化，以及損傷后的再內(nèi)皮化(Gupta et al. , J. Biolog. Chem.，7 :似82-4287，1998)。在由于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的病因中已涉及兩種特殊的趨化因子。大多數(shù)情況下，HIV最初通過(guò)其gpl20包膜蛋白質(zhì)結(jié)合到靶細(xì)胞的⑶4受體。構(gòu)象變化發(fā)生在gpl20上，導(dǎo)致其隨后結(jié)合到趨化因子受體，如CCR-5 (ffyatt et al.，Science, 280 :1884-1888(1998))。感染中其后產(chǎn)生的HIV-I分離株結(jié)合到CXCR-4趨化因子受體。 考慮到貓免疫缺陷病毒，這另一種相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒結(jié)合到趨化因子受體，而不需首先結(jié)合到CD4受體，有人提出趨化因子受體可能是免疫缺陷逆轉(zhuǎn)錄病毒原始的必需受體。HIV最初結(jié)合于⑶4后，被趨化因子受體家族成員介導(dǎo)，HIV-I親巨噬細(xì)胞(親M 的)和親T細(xì)胞株(親T的)分離株以不同成員作為融合的輔因子而發(fā)生病毒-細(xì)胞融合(Carroll 等，Science,276 :273-2761997 ；Feng et al. Science 272,872-877(1996)； Bleul 等.Nature 382,829-833(1996) ；Oberlin 等 Nature 382,833-835(1996) ；Cocchi 等 Science 270,1811-1815(1995) ；Dragic 等.Nature 381,667-673(1996) ；Deng 等 Nature381,661-666 (1996) ；Alkhatib 等 Science 272，1955-1958，1996)?；颊吒腥具^(guò)程中，大多數(shù)HIV顆粒從親M轉(zhuǎn)變?yōu)楦吖粜缘闹虏〉挠HT病毒表型(Miedema等.， Immune. Rev. ,140 :35(1994) ；Blaak 等 Proc.Natl. Acad. Sci. 97，1269-1274(2000)； Simmonds 等 J. Virol. 70，8355-8360(1996) ；Tersmette 等 J. Virol. 62，2026-2032,1988)； Connor, R. I.，Ho, D. D. J. Virol. 68,4400-4408 (1994) ；Schuitemaker 等 J.Virol.66, 13M-1360(1992))。親M病毒表顯型與病毒結(jié)合CCR-5受體后進(jìn)入細(xì)胞的能力相關(guān)，而親T病毒表型與病毒結(jié)合CXCR-4受體并和膜融合后進(jìn)入細(xì)胞相關(guān)。臨床觀察提出，CCR-5 或CXCR-4出現(xiàn)遺傳突變的患者表現(xiàn)出對(duì)HIV感染有抵抗力或?qū)IV感染較不敏感(Liu 等 Cell 86,367-377(1996) ；Samson 等 Nature 382,722-725(1996) ；Michael 等 Nature Med. 3,338-340(1997) ；Michael 等 J. Virol. 72，6040-6047 (1998) ；Obrien 等 Lancet 349,1219(1997) ；Zhang 等 AIDS Res. Hum. Retroviruses 13,1357-1366(1997) ；Rana 等 J. Virol. 71, 3219-3227 (1997) ；Theodorou 等 Lancet 349,1219-1220(1997)。盡管已經(jīng)報(bào)道多種趨化因子受體介導(dǎo)HIV進(jìn)入細(xì)胞，CCR5和CXCR4似乎是被臨床許多種主要的HIV-I 株利用的僅有的生理相關(guān)的共同受體(Zhang等J. Virol. 72，9307-9312 (1998) ；Zhang等 J. Virol. 73,3443-3448(1999) ；Simmonds 等 J. Virol. 72，8453-8457 (1988))。利用 CXCR4 的親T病毒的融合和進(jìn)入受到天然CXC-趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的抑制，而利用CCR5 的親M病毒的融合和進(jìn)入受到天然CC-趨化因子的抑制，即活化后可調(diào)節(jié)的正常T-細(xì)胞表達(dá)并分泌的(RANTES)以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白質(zhì)(ΜΙΡ-Ια和β)的抑制。然而，趨化因子受體結(jié)合于其天然配體可以發(fā)揮更大的進(jìn)化和基本作用，而不是僅作為HIV感染的介質(zhì)。天然配體，前-B-細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子/基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(PBSF/ SDF-1)結(jié)合到CXCR4趨化因子受體，提供了重要的信號(hào)機(jī)理剔除CXCR4或SDF-I的小鼠出現(xiàn)小腦，心臟和腸胃道異常和子宮內(nèi)死亡(Zou等，Nature，393 :591-594(1998) ；Tachibana et al. , Nature, 393 :591-594(1998) ；Nagasawa φ Nature 382，635-638(1996))。 缺乏CXCR4的小鼠還顯示造血缺陷(Nagasawa等Nature 382,635-638 (1996))；表達(dá) CXCR4的白細(xì)胞和造血組細(xì)胞移行到SDF-I似乎對(duì)保持B-細(xì)胞譜系以及⑶34+祖細(xì)胞在骨髓中定位是重要的(Bleul 等 J.Exp. Med. 187，753-762 (1998) ；Viardot 等 Ann. Hematol. 77，195-197(1998) ；Auiti 等 J. Exp. Med. 185,111-120(1997) ；Peled 等 Science 283,845-848(1999) ；Qing 等 Immunity 10，463-471 (1999) ；Lataillade 等 Blood 95， 756-768(1999) ；Ishii 等 J.Immunol. 163,3612-3620(1999) ；Maekawa 等 Internal Medicine 39，90-100(2000) ；Fedyk 等 J. Leukocyte Biol.66，667-673(1999) ；Peled et al. Blood 95,3289-3296(2000))οSDF-I結(jié)合到CXCR4時(shí)提供的信號(hào)還在腫瘤細(xì)胞增生和與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的血管生成的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用(見“Chemokines and Cancer”Humana Press (1999)出 fk ；B. J. Rollins H ；Arenburg 等，J. Leukocyte Biol. 62,554-562(1997) ；Moore 等 J.Invest. Med. 46,113-120(1998) ；Moore 等 Trends cardiovasc. Med. 8,51-58(1998)； Seghal 等 J. Surg. Oncol. 69,99-104(1998))；已知的血管生長(zhǎng)因子 VEG-F 和 bFGF,內(nèi)皮細(xì)胞CXCR4水平的上調(diào)，以及SDF-I可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管再生(Salcedo等Am. J. Pathol. 154， 1125-1135(1999))；表達(dá)CXCR4的白血病細(xì)胞移行并粘附到淋巴結(jié)以及表達(dá)SDF-I的骨髓基質(zhì)細(xì)胞(Burger 等 Blood 94，3658-3667 (1999) ；Arai 等 Eur. J. Haematol. 64, 323-332(2000) ；Bradstock 等 Leukemia 14,882-888 (2000))
動(dòng)脈硬化癥的發(fā)病機(jī)理(Abi-Younes等Circ. Res. 86，131-138 (2000))，腎同種異體移植物排斥(Eitner等Transplantation 66，1551-1557 (1998))，哮喘和變應(yīng)性氣道炎癥(Yssel 等 Clinical and Experimental Allergy 28，104—109(1998) ;J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000) ；Gonzalo 等 J. Immunol. 165，499-508 (2000))，阿爾茨海默病(Xia 等 J. Neurovirology 5，32-41 (1999))和關(guān)節(jié)炎也都涉及 SDF-1 結(jié)合到 CXCR4 (Nanki 等 J. Immunol. 164,5010-5014(2000)) 為更好理解趨化因子和其受體之間的關(guān)系，近來(lái)的實(shí)驗(yàn)集中于通過(guò)使用單克隆抗體或小分子阻斷HIV通過(guò)CXCR4趨化因子受體來(lái)融合、進(jìn)入和復(fù)制，這可能提出有用的治療方法(Schols 等，J. Exp. Med. 186 :1383-1388(1997) ；Schols 等.，Antiviral Research 35 :147-156(1997) ；Bridger 等 J. Med. Chem. 42，3971-3981(1999) ；Bridger 等“Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors，，in Advances in Antiviral Drug Design Volume 3, P161-229 JAI press 出版(1999) ；Ε. De Clercq 編)。小分子如 bicyclams，似能特異地結(jié)合到 CXCR4，而不是 CCR5 (Donzella 等，Nature Medicine，4 :72-77 (1998))。這些實(shí)驗(yàn)體外證明了 HIV侵入以及膜融合到靶細(xì)胞受到了干擾。最近，bicyclams還顯示能抑制貓免疫缺陷病毒(FIV)的融合和復(fù)制，這類病毒利用CXCR4侵入(Egberink等J.Virol. 73， 6346-6352(1999))。另外一些實(shí)驗(yàn)顯示biCyClam與劑量相關(guān)地抑制了 1251-標(biāo)記的SDF-1結(jié)合到 CXCR4和作為對(duì)SDF-I的反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(由細(xì)胞內(nèi)鈣的增加指示)。因此，bicyclam還可用作對(duì)基質(zhì)衍生因子或SDF-I α這一天然趨化因子結(jié)合到CXCR4引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的拮抗劑。Bicyclams還抑制了 HIVgpl20(包膜)誘導(dǎo)的非-HIV感染細(xì)胞的凋亡(Blanco等 Antimicrobial Agents and Chemother. 44,51-56(2000))。U.S.專利 5，583，131 ；5, 698, 546 ；5，817，807 ；5，021，409 和 6，001，826，這些專利
在此全文引用作為參考，這些專利揭示的環(huán)狀化合物在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)HIV-I和HIV-2有活性。隨后于PCT WO 02/34745中發(fā)現(xiàn)并進(jìn)一步公開，這些化合物通過(guò)結(jié)合到免疫系統(tǒng)某些細(xì)胞表面表達(dá)的趨化因子受體CXCR4，而顯示抗-HIV活性。這種競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合因此能保護(hù)這些靶細(xì)胞不受利用CXCR4受體侵入的HIV的感染。此外，這些化合物能對(duì)抗CXCR4的天然配體趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子la (SDF-I)的結(jié)合、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和趨化作用。我們還發(fā)現(xiàn)， 這些新穎化合物通過(guò)在體外結(jié)合到CCR5受體而顯示保護(hù)靶細(xì)胞不受HIV感染的作用。此外，我們?cè)赨. S.專利6，365，583上揭示在上述專利和專利申請(qǐng)中描述的這些環(huán)狀多胺抗病毒劑具有增強(qiáng)產(chǎn)生白細(xì)胞的作用并顯示抗病毒性能。因此，這些抗病毒劑對(duì)控制化療的副作用，提高骨髓移植的成功率，增強(qiáng)傷口愈合和燒傷治療，以及對(duì)抗白血病對(duì)的細(xì)菌感染有用。最近，我們?cè)赑CT WO 00/56729，PCT WO 02/22600，PCT WO 02/22599 和 PCTWO 02/34745中公開了一系列雜環(huán)化合物，這些化合物通過(guò)結(jié)合到免疫系統(tǒng)的某些細(xì)胞表面表達(dá)的趨化因子受體CXCR4和CCR5而顯示抗-HIV活性。這種競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合從而可防止靶細(xì)胞受利用CXCR4或CCR5受體侵入的HIV的感染。此外，這些化合物能對(duì)抗CXCR4的天然配體，趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 α (SDF-I)和/或CCR5的天然配體，趨化因子RANTES的結(jié)合、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和趨化作用。已發(fā)現(xiàn)，趨化因子受體，CXCR-4是胃腸道血管形成(Tachibana，等，Nature (1998) 393 :591-594)以及造血和小腦發(fā)育(hu，等，Nature (1998) 393 :591-594)所必需的。對(duì)前-B-細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子/基質(zhì)衍生因子(PBSF/SDF-1)結(jié)合到CXCR-4趨化因子受體發(fā)揮的這些重要作用的干擾導(dǎo)致在血管發(fā)育、造血和心臟發(fā)生中的致命缺陷。同樣， 胎兒小腦發(fā)育看來(lái)是依賴于CXCR-4在神經(jīng)元細(xì)胞移行中，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的模式發(fā)育的有效功能。這種G-蛋白-偶聯(lián)的趨化因子受體在保證小星狀細(xì)胞在小腦原基中移行的必要模式中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在此，我們公開的化合物具有獨(dú)特的化學(xué)特性，它們按照以前公開的大環(huán)化合物的類似方式，結(jié)合到趨化因子受體CXCR4或CCR5，顯示防止靶細(xì)胞受HIV感染的作用。此外，這些化合物能拮抗CXCR4的天然配體，趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 α (SDF-I)和/或 CCR5的天然配體(趨化因子RANTES)的結(jié)合、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和趨化作用。列舉上述文獻(xiàn)并不是打算承認(rèn)任何上述文獻(xiàn)是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。對(duì)這些文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)或內(nèi)容的描述都基于本申請(qǐng)人可得到的資料，并不構(gòu)成對(duì)這些文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)和內(nèi)容的正確性的承認(rèn)。而且，所有這些文獻(xiàn)全文引用作為參考。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新穎的化合物，這些化合物結(jié)合趨化因子受體，并干擾其天然配體的結(jié)合。本發(fā)明化合物可用作藥物，表明其能防止靶細(xì)胞受HIV感染，并可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的實(shí)施方案是可用作趨化因子受體的拮抗劑或激動(dòng)劑的化合物，是用作能通過(guò)提高CD4+細(xì)胞水平來(lái)重建免疫系統(tǒng)的藥物；作為免疫細(xì)胞如CD8+細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的拮抗劑；作為人骨髓B譜系細(xì)胞移行到基質(zhì)衍生因子1的拮抗劑，以及與這些化合物抑制趨化因子結(jié)合到其受體的能力相關(guān)的其他生物活性。更具體的，本發(fā)明涉及大環(huán)化合物，通常描述為由“核心”氮原子構(gòu)成，其周圍有三個(gè)側(cè)基，其中兩個(gè)較好是苯并咪唑基甲基和四氫喹啉基，第三個(gè)是含另外的氮的側(cè)基。一方面，本發(fā)明涉及一種如下通式的化合物
權(quán)利要求
1.下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構(gòu)體形式
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨(dú)立地是H或不干擾的取代基， 它們是烷基(C1,)，烯基(C2_1(l)，炔基(C2_1(l)，芳基(“C”5_12)，芳烷基，芳烯基或芳炔基，它們各自可任選的含有一個(gè)或多個(gè)選自0，S和N的雜原子，各自還可以被取代；或是?；?，芳酰基，烷基-烯基_，炔基-或芳基磺?；娜芜x的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR, NR2, C00R, CONIi2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當(dāng)被取代原子是C時(shí)，不干擾的取代基可以是鹵素，00CR， NR0CR，其中R是H或上面列出的取代基，或是=0。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構(gòu)體形式
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨(dú)立地是H或不干擾的取代基， 它們是烷基(U，烯基(C2_10)，炔基(C2_10)，芳基(“C”5_12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它們各自可任選的含有一個(gè)或多個(gè)選自0，S和N的雜原子，各自還可被取代；或是?；?，芳?；?，烷基-烯基_，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是01 ，51 ，殿2，0)( ，0)殿2，其中1 是!1或上面定義的任選的取代的燒基，烯基，炔基或芳基；其中，當(dāng)被取代的原子是C時(shí)，不干擾的取代基可以是鹵素，00CR， NR0CR，其中R是H或上面列出的取代基，或是=0。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構(gòu)體形式
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨(dú)立地是H或不干擾的取代基， 它們是烷基(Ch0)，烯基(C2_10)，炔基(C2_10)，芳基(“C”5_12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它們各自可任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0，S和N的雜原子，并可進(jìn)一步被取代；或?；减；?， 烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR, NR2, C00R, CONR2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當(dāng)被取代的原子是C時(shí)，不干擾的取代基可以是鹵素，00CR， NR0CR，其中R是H或上面列出的取代基，或是=0。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構(gòu)體形式
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨(dú)立地是H或不干擾的取代基， 它們是烷基(U，烯基(C2_10)，炔基(C2_10)，芳基(“C”5_12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它們各自可任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0，S和N的雜原子，且它們可進(jìn)一步被取代；或?；减；?，烷基-烯基_，炔基-或芳基磺?；娜芜x的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR, NR2, C00R, CONIi2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當(dāng)被取代的原子是C時(shí)，不干擾的取代基可以是鹵素， 00CR，NR0CR，其中R是H或上面列出的取代基，或是=0。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構(gòu)體形式
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨(dú)立地是H或不干擾的取代基，它們是烷基(Ch0)，烯基(C2_10)，炔基(C2_10)，芳基("C"5-12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基， 它們各自可任選含有一個(gè)或多個(gè)選自0，S和N的雜原子，且可進(jìn)一步被取代；或?；?，芳?；?，烷基-烯基_，炔基-或芳基磺?；娜芜x的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中1 是!1或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當(dāng)被取代的原子是C時(shí)，不干擾的取代基可以是鹵素，00CR， NR0CR，其中R是H或上面列出的取代基，或是=0。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1各自獨(dú)立地是H，鹵素，烷基，烷氧基或CF3。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2各自獨(dú)立地是H或烷基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是H，烷基，烯基，芳烷基或芳基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4各自獨(dú)立地是H或烷基，或兩個(gè)R4— 起形成一個(gè)芳環(huán)。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R5各自獨(dú)立地是H，烷基或烯基，所述烷基或烯基可任選的被取代。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，在一個(gè)碳原子或不相鄰碳原子或相鄰碳原子上的上述烷基或烯基形成一個(gè)飽和或不飽和環(huán)，所述環(huán)不是芳環(huán)。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，一個(gè)R5是肟，烷基化肟，烷基化羥胺，羥胺或鹵素。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6各自獨(dú)立地是H，或任選的含雜原子的芳烷基，芳基磺?；虬一?，羰基或氨基甲?；?。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，兩個(gè)R6形成一個(gè)飽和環(huán)，不飽和環(huán)或芳環(huán)，所述環(huán)可任選的含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(N，S或0)。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，一個(gè)R5和一個(gè)R6形成一個(gè)飽和或不飽和環(huán)或芳環(huán)，所述環(huán)可任選的含有另一個(gè)雜原子。
21.一種藥物組合物，包含至少一種權(quán)利要求1所述的化合物，與藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含至少一種另外的生物活性物質(zhì)。
23.—種調(diào)節(jié)CXCR4和/或CCR5受體的方法，所述方法包括使顯示所述受體的細(xì)胞與有效地調(diào)節(jié)所述受體的量的權(quán)利要求1所述化合物接觸。
24.一種治療CXCR4和/或CCR5受體的活性失調(diào)的疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者以有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物組合物。
25.一種治療人或動(dòng)物患者的不良狀態(tài)的方法，該方法包括給需要這種治療的患者以有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其根據(jù)臨床有效方案臨床可接受的給藥途徑的藥物組合物。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述狀態(tài)可通過(guò)趨化因子受體來(lái)調(diào)節(jié)。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，所述趨化因子受體是CXCR4或CCR5受體。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述狀態(tài)的特征是血管生成。
29.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態(tài)包括腫瘤。
30.如權(quán)利要求四所述的方法，其特征在于，所述腫瘤是腦、乳腺、前列腺、肺或造血組織的。
31.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態(tài)是HIV感染。
32.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態(tài)是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
33.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態(tài)是炎性或過(guò)敏性疾病。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述狀態(tài)是哮喘。
35.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態(tài)是過(guò)敏性鼻炎，過(guò)敏性肺疾病， 過(guò)敏性肺炎，嗜酸性肺炎，延遲型超敏反應(yīng)，間質(zhì)性肺部疾病(ILD)；全身性過(guò)敏癥或超敏反應(yīng)，藥物變態(tài)反應(yīng)，昆蟲螫傷變態(tài)反應(yīng)；自身免疫疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎， 系統(tǒng)性紅斑狼瘡，重癥肌無(wú)力，幼年發(fā)病糖尿病；腎小球腎炎，自身免疫性甲狀腺炎，移植物排斥反應(yīng)，包括同種異體移植物排斥反應(yīng)或移植物抗宿主病；炎癥性腸疾病，如Crohn病和潰瘍性結(jié)腸炎；脊柱關(guān)節(jié)?。挥财げ。慌Ｆぐ_；皮炎，濕疹，特應(yīng)性皮炎，變應(yīng)性接觸性皮炎， 蕁麻疹；脈管炎；嗜酸性myotis，嗜酸性筋膜炎或癌癥。
36.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態(tài)與免疫抑制相關(guān)。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述患者是正在進(jìn)行化療、放療，傷口愈合，燒傷治療，或?qū)ψ陨砻庖呒膊〉闹委煛?br> 38.如權(quán)利要求1所述化合物在制備用于治療HIV的藥物中的用途。
39.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療由趨化因子受體介導(dǎo)的狀態(tài)的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，包含一核心氮原子，其周圍有三個(gè)側(cè)基，其中兩個(gè)較好是苯并咪唑基甲基和四氫喹啉基，第三個(gè)含有氮并任選的含有其他環(huán)。該化合物結(jié)合到趨化因子受體，包括CXCR4和CCR5，對(duì)人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的靶細(xì)胞的感染顯示保護(hù)作用。
文檔編號(hào)A61K31/4725GK102153540SQ201110038599
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2002年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者A·凱勒, B·阿茨馬, C·D·史密斯, C·哈維格, D·伯古基, D·斯古爾斯, E·J·麥基切恩, G·J·布里杰, J·克勞福德, R·M·迪弗魯里, R·T·斯科爾, S·南, T·威爾森, Y·周 申請(qǐng)人:阿諾麥德股份有限公司