專利名稱：多晶型藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(2S，3S，5S)-5-(N-(N_((N-甲基_N_ ((2_異丙基_4_噻唑基)甲基) 氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6_ 二苯基-3-羥基己烷的新結(jié)晶多晶型物、其制備方法、作為藥物的應(yīng)用及含有該新結(jié)晶多晶型物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及非晶型OS，3S，5S) -5- (N- (N- ((N-甲基-N- ((2-異丙基-4-噻唑基) 甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6_ 二苯基-3-羥基己烷及其制備方法。
背景技術(shù)：
多年來，已經(jīng)證明，人免疫缺乏病毒(H I V)蛋白酶的抑制劑可用于治療HIV感染。一種特別有效的HIV蛋白酶抑制劑是QS，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基_N_((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基) 氨基)-1，6- 二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)，其商品名為NORVIR 。利托那韋已知對HIV 蛋白酶、HIV感染、細(xì)胞色素P450單加氧酶都具有抑制作用，并對通過細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)具有促進(jìn)作用。對于抑制HIV感染來說，當(dāng)單獨(dú)或與一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種其他HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，利托那韋是特別有效的。利托那韋及其制備方法公開于US 5，541, 206 (1996年7月30日公布)中。該專利公開了利托那韋的制備方法，該方法生產(chǎn)出被稱作I型結(jié)晶的利托那韋結(jié)晶多晶型物?；旧霞兊腎型結(jié)晶具有粉末X-射線衍射圖譜，％固體狀態(tài)核磁共振圖譜、FT近紅外圖譜和 FT中紅外圖譜，這分別清楚地示于附

圖1、4、6和8中。圖1中所示的基本上純的I型結(jié)晶的粉末χ-射線衍射圖譜特征峰的角位置O θ )如下3. 33 ° 士 0. 1 °，6. 76 ° 士 0. 1 °，8. 33 ° 士 0. 1 °，14. 61 ° 士 0. 1 °， 16. 33° 士0. 1°，16.76 ° 士 0. 1 °，17. 03 ° 士 0. 1 °，18. 02 ° 士 0. 1 °，18. 62 ° 士 0. 1 °， 19. 47° 士0. 1°，19.86° 士 0. 1 ° ,20.25 ° 士 0. 1 °，21. 46° 士 0. 1 ° ,23.46 ° 士 0. 1 ° 和 24.36° 士 0.1° ·利托那韋的另一種其制備方法公開于US 5，567，832 (1996年10月22日公布)中。 由該專利中公開的方法也制備出I型利托那韋結(jié)晶。含有利托那韋或其可藥用鹽的藥物組合物公開于US 5，541, 206 (1996年7月30 日公布)、US 5, 484, 801 (1996 年 1 月 I6 日公布)、US 5, 725, 878 (1998 年 3 月 10 日公布) 和US 5，559，158 (1996年9月M日公布)以及W098/22106 (1998年5月沘日公開，與1997 年11月7日提交的序列號為08/966，495的美國專利申請相應(yīng))中。
利托那韋抑制H IV感染的應(yīng)用公開于US 5 J41，206 (1996年7月30日公布)中。利托那韋與一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合抑制HIV感染的應(yīng)用公開于US 5，635，523(1997年6月3日公布)中。利托那韋與一種或多種HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合抑制HIV感染的應(yīng)用公開于US 5，674，882 (1997年10月7日公布)中。利托那韋抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶以及由此加強(qiáng)通過細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用公開于W097/01349(1997年1月16日公開，與1996年6月沈日提交的序列號為 08/687，774的美國專利申請相應(yīng))中。目前出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以將利托那韋制備成被稱作II型結(jié)晶的新結(jié)晶多晶型物。本文引用的所有出版物、公布的專利和專利申請均結(jié)合在本文中作為參考。附圖的簡要說明圖1是基本上純的利托那韋I型結(jié)晶多晶型物的X-射線衍射圖譜。圖2是基本上純的利托那韋II型結(jié)晶多晶型物的X-射線衍射圖譜。圖3是基本上純的非晶形利托那韋的X-射線衍射圖譜。圖4是基本上純的利托那韋I型結(jié)晶多晶型物的400MHz固態(tài)13C核磁共振圖譜。圖5是基本上純的利托那韋II型結(jié)晶多晶型物的400MHz固態(tài)13C核磁共振圖譜。圖6是基本上純的利托那韋I型結(jié)晶多晶型物的FT近紅外圖譜。圖7是基本上純的利托那韋II型結(jié)晶多晶型物的FT近紅外圖譜。圖8是基本上純的利托那韋I型結(jié)晶多晶型物的FT中紅外圖譜。圖9是基本上純的利托那韋II型結(jié)晶多晶型物的FT中紅外圖譜。圖10是基本上純的非晶形利托那韋的差示掃描量熱分析圖。發(fā)明的公開本發(fā)明提供了新的、基本上純的(2S，3S，5S)-5-(N-(N_((N-甲基-N_((2_異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基) 氨基)-1，6_ 二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)的結(jié)晶多晶型物。為了進(jìn)行區(qū)分，將該結(jié)晶多晶型物指定為利托那韋II型結(jié)晶多晶型物。基本上純的II型結(jié)晶多晶型物具有粉末X-射線衍射圖譜固態(tài)核磁共振圖譜、 FT近紅外圖譜和FT中紅外圖譜，這分別清楚地示于附圖2、5、7和9中。圖2中所示的基本上純的II型結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜特征峰的2 θ角位置如下8. 67 ° 士 0. 1 °，9. 88 ° 士 0. 1 °，16. 11 ° 士 0. 1 °，16. 70 ° 士 0. 1 °， 17. 36° 士0. 1° ，17.78 ° 士 0. 1 °，18. 40 ° 士 0. 1 °，18. 93 ° 士 0. 1 °，20. 07 ° 士 0. 1 °， 20. 65° 士0. 1°，21. 71° 士0.1° 和 25. 38° 士0. 1° ·更優(yōu)選的是，如圖2所示的基本上純的II型結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜特征峰具有如下2 θ角位置8. 67 ° 士 0. 1 °，9. 51 ° 士 0. 1 °，9. 88 ° 士 0. 1 °，10. 97 ° 士 0. 1 °， 13.74° 士 0. 1° .16.11 ° 士 0. 1 °，16. 70 ° 士 0. 1 °，17. 36 ° 士 0. 1 °，17. 78 ° 士 0. 1 °，18. 40° 士 0. 1°，
18. 93 ° 士 0. 1 ° 20. 65° 士0. 1°，
，19. 52 ° 士 0. 1 °，19. 80 °
士0. 1 ° ,20. 07 ° 士0. 1 °，21. 49 ° 士 0. 1 °，21. 71 ° 士 0. 1 °，22. 23 ° 士 0. 1 °，25. 38 ° 士 0. 1 °， 26.15° 士0.1° 和28.62° 士 0. 1° ·通過將非晶形利托那韋與C1-C3醇反應(yīng)，可以由非晶形利托那韋制備基本上純的利托那韋II型結(jié)晶多晶型物。反應(yīng)方法可以是在室溫使非晶形化合物在溶劑中飽和、然后將該混合物放置延長的時(shí)間(例如過夜)，或者將非晶形化合物在升高的溫度、優(yōu)選在回流下溶于溶劑中，然后將該溶液冷卻至室溫并分離出II型結(jié)晶。在一個(gè)具體實(shí)施方法中，通過將非晶形利托那韋在室溫制成C1-C3醇的非晶形利托那韋飽和溶液，并分離由此得到的II型結(jié)晶，可以由非晶形利托那韋制備基本上純的利托那韋II型結(jié)晶多晶型物。在實(shí)踐中，該方法可以如下實(shí)現(xiàn)在升高的溫度(高達(dá)回流溫度)下，將足量的非晶形利托那韋溶于C1-C3醇中，當(dāng)該溶液冷卻至室溫時(shí)，得到飽和溶液， 從該溶液中分離出II型沉淀。制備II型結(jié)晶的優(yōu)選溶劑是無水乙醇。分離所得固體，得到II型結(jié)晶。通過將I型利托那韋熔化并將熔化物迅速冷卻，由利托那韋I型結(jié)晶多晶型物制備基本上純的非晶形利托那韋。還可以如下制備基本上純的非晶形利托那韋將濃度優(yōu)選為約1克利托那韋/約 1. 5-2. 0毫升溶劑(優(yōu)選約1克利托那韋/約1. 5毫升二氯甲烷)的I型利托那韋在合適的溶劑(二氯甲烷等；優(yōu)選二氯甲烷)中的溶液，以約60-110毫升反溶劑/克利托那韋、優(yōu)選約85-90毫升己烷/克利托那韋的濃度，緩緩加入反溶劑(anti-solvent)(例如己烷或庚烷等；優(yōu)選己烷)中，然后分離所得固體(例如經(jīng)過濾分離)。類似地，還可以如下制備基本上純的非晶形利托那韋將濃度優(yōu)選為約1克利托那韋/約1. 5-2. 0毫升溶劑(優(yōu)選約1克利托那韋/約1. 5毫升甲醇)的I型利托那韋在合適的溶劑例如甲醇等中的溶液，以約60-150毫升反溶劑/克利托那韋、優(yōu)選約90-110毫升甲基叔丁基醚(MTBE)/克利托那韋、最優(yōu)選約100毫升MTBE/克利托那韋的濃度，緩緩加入反溶劑例如甲基叔丁基醚(MTBE)等中，然后分離所得固體(例如經(jīng)過濾分離)。還可以如下制備基本上純的非晶形利托那韋在約0°C，將濃度優(yōu)選為約1克利托那韋/約1. 5-2. 0毫升溶劑(優(yōu)選約1克利托那韋/約1. 6毫升甲醇)的I型利托那韋在合適的溶劑(例如甲醇等；優(yōu)選甲醇)中的溶液，以約400-500毫升水/克利托那韋(優(yōu)選約400毫升水/克利托那韋)的濃度，緩緩加入水中，然后分離(例如經(jīng)過濾分離)并干燥所得固體。還可以通過將I型利托那韋溶液冷凍干燥，制備基本上純的非晶形利托那韋。優(yōu)選的溶劑是C1-C6醇。更優(yōu)選的溶劑是異丁醇?；蛘?，在優(yōu)選的制備方法中，可以通過向I型利托那韋在合適的溶劑(優(yōu)選C1-C3 醇；最優(yōu)選乙醇)中的溶液中加入不溶的OS)-N-((IS)-I-芐基-2-( GS，5S)-4-芐基-2-氧代-1,3- 唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基) 羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺晶種，可以制備基本上純的II型結(jié)晶。在優(yōu)選的方法中，將I型利托那韋以約150g/L至約200g/L、優(yōu)選約160g/L的濃度溶于乙醇(優(yōu)選200proof乙醇) 中。以約0. 02克-約0. 10克晶種/克利托那韋的量，向該溶液中加入OS) -N- ((IS)-1-芐基-2- ((4S, 5S) -4-芐基-2-氧代-1，3-惡唑烷-5-基)乙基)_2_ ((((2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺晶種。晶種的加入量應(yīng)使在所用溶劑中過飽和，因而在利托那韋溶液中含有不溶解的晶種。將該混合物在約0°C至約15°C (優(yōu)選約5°C )的溫度下放置約12小時(shí)至約48小時(shí)(優(yōu)選約M小時(shí))。過濾分離所得II型利托那韋結(jié)晶。在另一種優(yōu)選的方法中，可以如下制備基本上純的II型利托那韋結(jié)晶使I型利托那韋結(jié)晶、或I型與II型利托那韋結(jié)晶的混合物從加有II型結(jié)晶晶種的合適溶劑(例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯或氯仿以及其他具有類似介電常數(shù)的溶劑；優(yōu)選乙酸乙酯)中重結(jié)晶，然后加入反溶劑(例如庚烷、己烷、甲苯、石油醚以及其他具有類似介電常數(shù)的反溶劑； 優(yōu)選庚烷)。晶種的加入量應(yīng)使在所用溶劑中過飽和，因而在利托那韋溶液中含有不溶解的晶種。在優(yōu)選的方法中，在加熱(約65°C至約70°C)條件下，將利托那韋(I型利托那韋結(jié)晶或者I型與II型利托那韋結(jié)晶的混合物)溶于乙酸乙酯(約4. OL至約6. OL/kg利托那韋)中。將該溶液從約55°C緩緩冷卻到約50°C，優(yōu)選約52°C。加入利托那韋II型結(jié)晶的晶種(約0. 5g II型晶種/kg利托那韋至約10. Og II型晶種/kg利托那韋，優(yōu)選約1. 25g II型晶種/kg利托那韋)，并在約55°C至約50°C、優(yōu)選約52°C攪拌該混合物約1小時(shí)。晶種的加入量應(yīng)使在所用溶劑中過飽和，因而在利托那韋溶液中含有不溶解的晶種。在攪拌下加入庚烷(約1. OL/kg利托那韋至約4. OL/kg利托那韋；優(yōu)選約2. 8L/kg利托那韋)，并使該混合物緩緩冷卻至約25°C，然后在約25°C攪拌至少12小時(shí)。過濾/離心分離產(chǎn)物，加熱真空干燥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以生產(chǎn)規(guī)模(每批300-400公斤)，對于II型的過濾/離心明顯比對于相應(yīng)量的I型快(16小時(shí)對24-30小時(shí))。還發(fā)現(xiàn)，通過在加熱條件下，以約1公斤利托那韋/4升溶劑(優(yōu)選乙酸乙酯)的濃度，將II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物溶于合適的溶劑(例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯等；優(yōu)選乙酸乙酯)中，可以將II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物轉(zhuǎn)化為基本上純的I型利托那韋。以約Ikg利托那韋(II型利托那韋或者II型與I 型利托那韋的混合物)/約4-8L反溶劑(優(yōu)選約Ikg利托那韋(II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物)/約4L庚烷)的濃度，將利托那韋的熱溶液緩緩加入(優(yōu)選經(jīng)濾器加入)I型利托那韋晶種(相對于II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物重量的約0.5%至約10%重量；優(yōu)選約0.5%至約5%重量，最優(yōu)選約0.5%至約重量) 在反溶劑(例如庚烷或己烷等；優(yōu)選庚烷)中的漿料中。將混合物冷卻至約20°C并且攪拌至少約3小時(shí)。分離(例如過濾)并干燥所得固體，得到I型利托那韋。下面的實(shí)施例將對本發(fā)明新型的利托那韋的制備以及II型向I型的轉(zhuǎn)化做進(jìn)一步說明。實(shí)施例1制備非晶形利托那韋通過在125°C加熱I型結(jié)晶，使I型利托那韋結(jié)晶多晶型物(IOOg)熔化。在125°C 保持熔化3小時(shí)。通過將裝有此熔化物的容器置于含有液氮的Dewa r瓶上，使熔化物迅速冷卻。用研缽和搗棒將所得玻璃狀物研磨，形成非晶形利托那韋(100g)。粉末X-射線衍射分析證實(shí)該產(chǎn)物是非晶形的。差示掃描量熱分析證明該玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)是約45°C至約 490C (測量從45. 4°C開始，止于49. 08°C，中點(diǎn)為48. 99°C )。實(shí)施例2制備II型利托那韋結(jié)晶將非晶形利托那韋GO. Og)溶于沸騰的無水乙醇(IOOml)中。一旦該溶液冷卻至室溫，得到飽和的溶液。在室溫放置過夜后，經(jīng)過濾從該混合物中分離所得固體，空氣干燥， 得到II型產(chǎn)物(約24. Og)。實(shí)施例3制備US) -N- ((IS)-1-芐基-2- ((4S, 5S) ~4~ 芐基 _2_ 氧代 , 3~ 3惡唑烷 _5_ 基) 乙某)-2-((((2-異丙某-1，3-__-4-某)甲某)氨某)羰某)氨某)-3_甲某丁酰胺實(shí)施例3a制備MS, 5S) -5- ((2S) _2_叔丁氧羰基氨基苯基丙基)~4~芐基, 3- mM唑烷-2-酮將(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷琥珀酸鹽 (30g，63mmol ；US 5，654，466)、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯鹽酸鹽(22. 2g ； US 5，597，926)和碳酸氫鈉(16. 2g)與300ml水和300ml乙酸乙酯混合，并將該混合物在室溫?cái)嚢杓s30分鐘。分離有機(jī)層，在約60°C加熱12小時(shí)，然后在20-25°C攪拌6小時(shí)。加入 3ml氫氧化銨(在水中的氨)，并攪拌該混合物1. 5小時(shí)。所得混合物用4X200ml 10% 碳酸鉀水溶液洗滌，分離有機(jī)層并真空蒸發(fā)，得到油。將所得油懸浮在約250ml庚烷中。真空蒸發(fā)除去庚烷，得到黃色固體。將該黃色固體溶于300ml THF中，并加入25ml 10%氫氧化鈉水溶液。攪拌約3小時(shí)后，通過加入4N HCl (約16ml)將該混合物調(diào)節(jié)至pH 7。真空蒸發(fā)THF，剩下含水殘余物，向其中加入300ml蒸餾水。攪拌該混合物，得到細(xì)懸浮的固體。 過濾收集所得固體，濾出的固體用水(1400ml)分幾次洗滌，得到所需產(chǎn)物。實(shí)施例3b制備QS，5S) -5- ((2S) ~2~氨基苯基丙基)~4~芐基，3~卩惡嗶烷酮將實(shí)施例3a的濕的粗產(chǎn)物在IN HCl (192ml)中制成漿，并在70°C攪拌加熱該漿料。1小時(shí)后，加入THF(IOOml)，并在65°C繼續(xù)攪拌4小時(shí)。然后使該混合物冷卻至 20-250C，并在20-25°C攪拌過夜。真空蒸發(fā)除去THF，使所得水溶液冷卻至約5°C，出現(xiàn)一些沉淀。通過加入50%氫氧化鈉水溶液(約18. 3g)將含水混合物調(diào)節(jié)至pH 7。在約15°C， 將所得混合物用乙酸乙酯OXlOOml)萃取。合并的有機(jī)提取液用IOOml鹽水洗滌，分離有機(jī)層，與硫酸鈉(5g)和Darco G-60 (3g) 一起攪拌。在熱板上、在約45°C溫?zé)嵩摶旌衔?小時(shí)。然后將該熱混合物經(jīng)硅藻土床過濾，濾墊用乙酸乙酯(IOOml)洗滌。真空蒸發(fā)濾液，得到油。將該油再溶于二氯甲烷(300ml)中，并真空蒸發(fā)溶劑。所得油在室溫真空干燥，得到所需產(chǎn)物(18. 4g)，為玻璃狀漿。實(shí)施例3c制備QS) -N- ((IS)-1-芐基-2- ((4S, 5S) ~4~ 芐基 _2_ 氧代 ，3~ "；惡嗶烷 _5_ 基) 乙基)-2-((((2-異丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺N- ((N-甲基-N- ((2-異丙基_4_噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酸(10. 6g， 33. 9mmol ；US 5，539，122 和 W098/00410)、實(shí)施例 3b 的產(chǎn)物(10. Og, 32. 2mmol)和 1_ 羥基苯并三唑(5. 2g,34mmol)溶于THFQOOml)中。然后向THF混合物中加入1，3_ 二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC，7. 0g, 34mmol)，并在22°C攪拌該混合物4小時(shí)。加入檸檬酸(25mll0%水溶液)，并繼續(xù)攪拌30分鐘。然后真空蒸發(fā)THF。將殘余物溶于乙酸乙酯Q50ml)中，用10% 檸檬酸溶液(175ml)洗滌。加入NaCl (5g)以加速各層的分離。有機(jī)層依次用10%碳酸鈉水溶液OX200ml)和水(200ml)洗滌。有機(jī)層然后用硫酸鈉(20g)干燥，過濾并真空蒸發(fā)。 將所得固體O0.7g泡沫)溶于熱乙酸乙酯(150ml)中，然后加入庚烷(75ml)。一旦冷卻， 再加入75ml庚烷，并將該混合物加熱回流。一旦冷卻至室溫，沒有沉淀形成。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物再溶于200ml乙酸乙酯/IOOml庚烷中。過濾除去少量不溶的固體。真空蒸發(fā)濾液，并將殘余物溶于IOOml乙酸乙酯/50ml庚烷的混合物中，得到澄清的溶液。使該溶液冷卻至-10°C，并形成白色沉淀。將該混合物在_15°C放置M小時(shí)。過濾收集所得固體， 用1 1乙酸乙酯/庚烷洗滌，在55°C、于真空爐中干燥，得到所需產(chǎn)物，為米色固體(16. 4g)。1H NMR(DMS0-d6) δ 7. 84 (1H，雙峰 J = 8. 6)，7. 71 (1Η，單峰)，7. 32-7. 11(11Η，多峰)，6. 09 (1Η,雙峰 J = 8. 5)，4. 51 (1Η AB J= 16. 2)，4. 43 (1Η AB J = 16. 2)，4. 22 (1Η, 多峰),4. 07 (1Η,多峰),3. 96(1Η，雙雙峰 J = 7. 3,7. 4)，3. 65 (1Η,多峰)，3. 23(1Η，七峰 J =6. 9)，2. 89 (3Η,單峰)，2. 84-2. 60 (4Η,多峰)，1. 94 (1Η,多峰)，1. 76-1. 49 (2Η,多峰)， 1. 30 (6Η,雙峰 J = 6. 9)，0. 80 (3Η,雙峰 J = 5. 8)，0. 77 (3Η,雙峰 J = 5. 8)。13C NMR (DMSO-Cl6) δ 177. 2，171. 5，157. 6，157. 5，152. 8，138. 3，136. 5，129. 5， 129. 2，128. 2，128. 0，126. 4，126. 0，114. 0,77. 2,59. 9,57. 6,48. 2,46. 2,40. 4,40. 1,39. 1， 34. 5，32. 4，30. 3，22. 8，22. 8，19. 4，18. 3.實(shí)施例4制備II型利托那韋結(jié)晶向1. 595g I型利托那韋在IOml 200proof乙醇中的溶液中加入實(shí)施例3c的產(chǎn)物 (約50毫克)，所有加入的實(shí)施例3c產(chǎn)物均不溶解。將該混合物在約5°C放置M小時(shí)。經(jīng) 0. 45微米尼龍濾器過濾，分離所得結(jié)晶，并空氣干燥，得到II型利托那韋。實(shí)施例5II型利托那韋結(jié)晶的另一種制備方法向在反應(yīng)瓶中的利托那韋(I型利托那韋或者I型與II型利托那韋的混合物)中加入乙酸乙酯(6.0L/kg利托那韋)。在70°C加熱攪拌該混合物直至所有固體溶解。將該溶液過濾(使用離心泵和孔隙率為1. 2微米的5X20英寸筒狀過濾器)，以2-10°C /小時(shí)的速度使濾液冷卻至52°C。向該溶液中加入一定量的I I型利托那韋晶種(約1.25gII型利托那韋晶種/kg利托那韋)，所有的晶種均不溶解，并在52°C、以15RPM的轉(zhuǎn)速攪拌該混合物不少于1小時(shí)。然后以10°C /小時(shí)的速度使該混合物冷卻至40°C。以7L/分鐘的速度加入庚烷(2. 8L/kg利托那韋)并混合。以10°C /小時(shí)的速度使該混合物冷卻至25°C并混合。然后在25°C攪拌該混合物不少于12小時(shí)。通過用Heinkel型離心機(jī)過濾(運(yùn)行時(shí)間約16小時(shí))分離產(chǎn)物。所需產(chǎn)物在55°C真空干燥(50mmHg) 16-25小時(shí)，得到II型利托那韋結(jié)晶。實(shí)施例6制備非晶形利托那韋
將I型利托那韋(40g)溶于二氯甲烷(60ml)中。用15分鐘，將該溶液緩緩加入裝在裝有塔頂攪拌器的圓底燒瓶中的己烷(3.5L)中。攪拌所得漿料10分鐘。濾出沉淀， 并在室溫于真空爐中干燥，得到非晶形利托那韋(40g)。實(shí)施例7制備非晶形利托那韋將I型利托那韋(5g)溶于甲醇(8ml)中。將該溶液緩緩加入裝在裝有塔頂攪拌器的圓底燒瓶中的蒸餾水OL)中，同時(shí)保持內(nèi)部溫度接近0°C。濾出所得固體，得到粘稠的固體，該固體在20-25°C、于真空爐中干燥12-18小時(shí)，得到非晶形利托那韋(2. 5g)。實(shí)施例8制備I型利托那韋向反應(yīng)器㈧中加入II型利托那韋(Ikg)，然后加入乙酸乙酯GL)。使該混合物回流直至所有固體溶解。向另一反應(yīng)器⑶中加入一定量的I型利托那韋晶種(5g)，然后加入庚烷GL)， 所有晶種均不溶解。在23°C 士5°C攪拌該混合物(漿料)。用不少于2小時(shí)，經(jīng)0. 2微米濾筒，將反應(yīng)器A中的熱溶液緩緩過濾到B中的混合物中。將反應(yīng)器B中的所得漿料冷卻至20°C，并攪拌不少于3小時(shí)。將所得漿料過濾，濾出的固體用庚烷洗滌，然后在65°C于真空爐中干燥，得到I型利托那韋。含有利托那韋、特別是II型利托那韋的優(yōu)選藥物組合物具有包封在軟彈性明膠膠囊中的以下組分。II型利托那韋100.Omg
無水乙醇120. Omg
油酸709.75mg
丁基羥基甲苯0. 25mg
聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL )60. Omg
水10. Omg
優(yōu)選的組合物可以按照下述方法制備。
采用下列方案制備1000粒軟明膠膠囊
10
權(quán)利要求
1.基本上純的非晶形利托那韋。
2.權(quán)利要求1的基本上純的非晶形利托那韋，其特征在于玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)為約45°C至約 49 "C。
3.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括向反溶劑中加入利托那韋溶液。
4.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括向己烷中加入利托那韋的二氯甲烷溶液。
5.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.5-2. 0毫升二氯甲烷的I型利托那韋在二氯甲烷中的溶液加入己烷中、以使其濃度為約60-110毫升己烷/克利托那韋。
6.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.5毫升二氯甲烷的I型利托那韋在二氯甲烷中的溶液加入己烷中、以使其濃度為約85-90毫升己烷/ 克利托那韋。
7.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括向甲基叔丁基醚中加入利托那韋的甲醇溶液。
8.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.5-2. 0毫升甲醇的I型利托那韋在甲醇中的溶液加入己烷中、以使其濃度為約60-150毫升己烷/克利托那韋。
9.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.5毫升甲醇的I型利托那韋在甲醇中的溶液加入己烷中、以使其濃度為約90-110毫升己烷/克利托那韋。
10.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括向水中加入利托那韋的甲醇溶液。
11.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.5-2. 0毫升甲醇的I型利托那韋在甲醇中的溶液加入水中、以使其濃度為約400-500毫升水/克利托那韋。
12.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.6毫升甲醇的I型利托那韋在甲醇中的溶液加入水中、以使其濃度為約400毫升水/克利托那韋。
13.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將利托那韋溶液冷凍干燥。
14.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將利托那韋的異丁醇溶液冷凍干燥。
15.基本上純的I型利托那韋多晶形結(jié)晶的制備方法，包括將利托那韋溶液加入I型利托那韋多晶形結(jié)晶晶種在反溶劑中的漿料中。
16.權(quán)利要求15的方法，其中溶劑是乙酸乙酯，反溶劑是庚烷。
17.基本上純的I型利托那韋多晶形結(jié)晶的制備方法，包括(a)加熱下將利托那韋溶于乙酸乙酯中，以使其濃度為約1公斤利托那韋/4升乙酸乙(b)將步驟(a)的利托那韋熱溶液加入I型利托那韋多晶形結(jié)晶的晶種在庚烷中的漿料中；和(c)將所得混合物冷卻至約20°C。
18.權(quán)利要求17的方法，其中I型晶種與原料利托那韋的比例是約0.5%至約10%重量。
19.權(quán)利要求17的方法，其中I型晶種與原料利托那韋的比例是約0.5%至約5%重
20.權(quán)利要求17的方法，其中I型晶種與原料利托那韋的比例是約0. 5%至約重量。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的利托那韋多晶形結(jié)晶及其使用和制備方法。
文檔編號A61P31/18GK102153524SQ20111003892
公開日2011年8月17日 申請日期1999年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月20日
發(fā)明者A·薩勒基-格爾哈德特, B·A·納拉雅南, H·O·斯皮維克, J·F·保爾, K·A·阿倫, K·帕特爾, P·E·保爾, S·R·徹姆布爾卡 申請人:雅培制藥有限公司