專利名稱：：2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥品，特別涉及以具有BECl鉀通道抑制作用的物質(zhì)為有效成分的抗癡呆藥，較好是具有BECl鉀通道抑制作用的物質(zhì)為2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的癡呆藥，以及新穎的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽。
背景技術(shù)：
：鉀通道存在于細(xì)胞的質(zhì)膜上，是讓鉀離子選擇性通過(guò)的蛋白質(zhì)，被認(rèn)為對(duì)細(xì)胞的膜電位的控制起著重要作用。特別通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)、肌肉細(xì)胞中動(dòng)作電位的頻度和持續(xù)性等，對(duì)中樞、未梢神經(jīng)的傳導(dǎo)機(jī)制、心臟起搏、肌肉收縮等有作用。根據(jù)通道的開(kāi)閉機(jī)制分類，至今已鑒別出電位依賴性鉀通道、內(nèi)向整流型鉀通道、鈣依賴性鉀通道或受體偶聯(lián)型鉀通道等。其中，電位依賴性鉀通道具有在膜電位去極化時(shí)開(kāi)啟的特點(diǎn)。通常，鉀離子以細(xì)胞外約5mM、細(xì)胞內(nèi)約150mM的非平衡狀態(tài)存在。因此，如電位依賴性鉀通道通過(guò)去極化而開(kāi)啟，鉀離子就從細(xì)胞內(nèi)流出至細(xì)胞外，結(jié)果引起膜電位的恢復(fù)(復(fù)極化)。因此，隨著電位依賴性通道的開(kāi)啟，會(huì)引起神經(jīng)、肌肉細(xì)胞興奮性的降低(非專利文獻(xiàn)1)。使電位依賴性通道的開(kāi)啟發(fā)生改變的化合物，通過(guò)調(diào)整神經(jīng)、肌肉細(xì)胞等的興奮性，可能調(diào)整種種生理現(xiàn)象，可能作為各種疾病的治療藥。例如，已知在神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的A型電位依賴性鉀通道的抑制劑4-氨基吡啶會(huì)提高神經(jīng)的興奮性而引起癲癇(非專利文獻(xiàn)幻。此外，在電位依賴性鉀通道方面，在心臟中發(fā)現(xiàn)的HERG鉀通道的抑制劑多非利特(Dofetilide)，根據(jù)其可控制心肌細(xì)胞的興奮性，而被用作抗心律失常藥(非專利文獻(xiàn)4)。美國(guó)專利第63沈168號(hào)(對(duì)應(yīng)專利國(guó)際公開(kāi)小冊(cè)子WO99/37677號(hào))(專利文獻(xiàn)1)的實(shí)施例1中序列編號(hào)2所記載的鉀通道(以下稱BECl或BECl鉀通道)是局部地在腦中表達(dá)分布的電位依賴性鉀通道。在海馬和大腦皮質(zhì)中其表達(dá)特別顯著。海馬是與記憶、學(xué)習(xí)有很強(qiáng)關(guān)聯(lián)性的部位(非專利文獻(xiàn)5)。其中，尤其是發(fā)現(xiàn)有該鉀通道表達(dá)的齒狀回的顆粒細(xì)胞，CAl及CA3錐體細(xì)胞形成神經(jīng)回路，各種記憶輸入從齒狀回的顆粒細(xì)胞經(jīng)CAl錐體細(xì)胞傳導(dǎo)到CA3錐體細(xì)胞，它們是通過(guò)以谷氨酸作神經(jīng)遞質(zhì)的興奮性突觸傳導(dǎo)的。在各種突觸發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)期增強(qiáng)、長(zhǎng)期受抑的突觸傳導(dǎo)效率的長(zhǎng)期變化，被認(rèn)為和記憶、學(xué)習(xí)有很大的關(guān)系。這些長(zhǎng)期變化通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞的興奮頻度和興奮強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)。而電位依賴性鉀通道通常有可能控制神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。因此，認(rèn)為BECl通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞興奮性的控制參與記憶、學(xué)習(xí)的形成，但至今尚未具體證實(shí)。目前，已知有多種2，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物，已揭示其作為抗HIV藥(非專利文獻(xiàn)6)、腺苷A3拮抗劑(專利文獻(xiàn)幻、抗菌藥(非專利文獻(xiàn)7、非專利文獻(xiàn)8、非專利文獻(xiàn)9及專利文獻(xiàn)幻的用途。至今雖報(bào)道了多種鉀通道抑制劑和2，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物(專利文獻(xiàn)3，非專利文獻(xiàn)10)，但尚無(wú)關(guān)于BECl鉀通道抑制作用的報(bào)告和暗示。本發(fā)明的課題是提供以具有BECl鉀通道抑制作用的物質(zhì)(以下稱為BECl鉀通道抑制劑)為有效成分的抗癡呆藥，較好的是BECl鉀通道抑制劑為2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的抗癡呆藥，具有BECl鉀通道抑制作用的新穎的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽，以及由該新穎的衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽形成的醫(yī)藥品。本發(fā)明者為完成上述課題進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)BECl鉀通道抑制劑可作為抗癡呆藥使用。進(jìn)一步意外地發(fā)現(xiàn)具有2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪結(jié)構(gòu)的化合物具備BECl鉀通道抑制作用，從而完成了本發(fā)明。(非專利文獻(xiàn)1)·Hille,B.(ed)IonicChannelsofExcitableMembranes(SinauerAssociates,Sunderland,1992(非專利文獻(xiàn)2)·Catteral1,W.Α.，Chandy,K.G.&Gutman,G.A.(eds)TheIUPHARCompendiumofvoltage-gatedionchannels(IUPHARMedia,Leeds,UK2002(非專利文獻(xiàn)3)·Yamaguchi,S.andRogawski,Μ.Α.EpilepsyRes.11:9-16(1992)(非專利文獻(xiàn)4)·Gwilt,Μ.,Arrowsmith,J.Ε.,Blackburn,K.J.,Burges,R.Α.,Cross,P.Ε.,Dalrymple,H.W.andHiggins,Α.J.J.Pharmacol.Exp.Ther.256:318-324(1991)(非專利文獻(xiàn)5)·Levitan,I.B.andKaczmarekL.K.(1991)TheNeuron:Ce11andMolecularBiology,OxfordUniversityPress,NewYork,NY(非專利文獻(xiàn)6)·Bioorg.Med.Chem.Lett.(2001)11，2229-2234(非專利文獻(xiàn)7)·ActaCienc.Indica,Chem.(1992)18(4)，405-406(非專利文獻(xiàn)8)ActaCienc.Indica,Chem.(1985)11(1),66-70(非專利文獻(xiàn)9)‘J.IndianChemicalSociety(1987)64(12)，770-771(非專利文獻(xiàn)10)·J.Inst.Chem.(India)(1987)59(4)，183-185(專利文獻(xiàn)1)式中符號(hào)含義如下所述。R1或R2相同或不同，Η，0Η，烷基-0-，芳基-C0-，H2N，可被OH取代的烷基-NH，(烷基)2N，可被取代的烴基，可被取代的雜環(huán)，或R\R2及相鄰的N可一起形成含氮雜環(huán)，該環(huán)可被取代。R3、R4、R5及R6相同或不同，(i)H，(ii)CN，(iii)N02，(iv)鹵素，(ν)可被(I)CN,⑵鹵素或(3)OH取代的低級(jí)烷基，(vi)環(huán)烷基，(vii)可被低級(jí)烷基取代的芳基，(ix)可被低級(jí)烷基取代的雜環(huán)，(X)R7R8N-(R7及R8相同或不同，⑴H，⑵可被芳基或R9-O-CO-取代的低級(jí)烷基(R9(I)H或可被芳基取代的低級(jí)烷基)，(xi)R10-T1-(R10:(l)H,(2)可被芳基、HO-CVltl亞烷基-0-或HO取代的低級(jí)烷基，或(3)芳基，T1:0或S)，或(xii)R11-T2-(R11(I)OH,(2)R7R8N-,(3)低級(jí)烷基_0_，(4)低級(jí)烷基，(5)芳基，或(6)雜環(huán)(T2:C0或S02))。而且，R3、R4及相鄰的C或者R5、R6及相鄰的C可一起形成雜環(huán)、環(huán)狀烴環(huán)，與苯環(huán)稠合。本發(fā)明的另一形式是以上式⑴所示的2，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽為有效成分的序列編號(hào)2所記載的BECl鉀通道抑制劑。此外，本發(fā)明的另一形式是以式(II)所示的2，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽。權(quán)利要求1.以具有BECl鉀通道抑制作用的物質(zhì)為有效成分的抗癡呆藥。2.具有BECl鉀通道抑制作用的物質(zhì)是式(I)所示的2，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的抗癡呆藥，式中符號(hào)含義如下所述R1或R2相同或不同，H，0H，烷基-0-，芳基-CO-，H2N,可被OH取代的烷基-NH，(烷基)2N，可被取代的烴基，可被取代的雜環(huán)，或R\R2及相鄰的N可一起形成含氮雜環(huán)，該環(huán)可被取代，R3、R4、R5及R6相同或不同，(i)H，(ii)CN，(iii)N02,(iv)鹵素，(ν)可被(I)CN,(2)鹵素或(3)OH取代的低級(jí)烷基，(vi)環(huán)烷基，(vii)可被低級(jí)烷基取代的芳基，(ix)可被低級(jí)烷基取代的雜環(huán)，OOR7R8N-(R7及R8:相同或不同，(1)H，(2)可被芳基或R9-O-CO-取代的低級(jí)烷基(R9(I)H或可被芳基取代的低級(jí)烷基)，(xi)R10-T1-(R10:(l)H,(2)可被芳基、HO-C1,亞烷基-0-或HO取代的低級(jí)烷基，或(3)芳基，T1:0或S)，或(Xii)R11-T2-(R1^a)OH,(2)R7R8N-,(3)低級(jí)烷基-0-，(4)低級(jí)烷基，(5)芳基，或(6)雜環(huán)(T2:C0或SO2)),而且，R3>R4及相鄰的C或者R5、R6及相鄰的C可一起形成雜環(huán)、環(huán)狀烴環(huán)，與苯環(huán)稠合。3.以式(I)表示的2，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽為有效成分的序列編號(hào)2所記載的BEC1鉀通道抑制劑。4.式(II)所示的2，4，6_三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽，式中符號(hào)含義如下所述R1或R2相同或不同，H，0H，烷基-0-，芳基-CO-，H2N,可被OH取代的烷基-NH，(烷基)2H，可被取代的烴基，可被取代的雜環(huán)，或R\R2及相鄰的N可一起形成含氮雜環(huán)，該環(huán)可被取代，R3、R4、R5及R6相同或不同，(i)H，(ii)CN，(iii)N02,(iv)鹵素，(ν)可被(I)CN,(2)鹵素或(3)OH取代的低級(jí)烷基，(vi)環(huán)烷基，(vii)可被低級(jí)烷基取代的芳基，(ix)可被低級(jí)烷基取代的雜環(huán)，(x)R7R8N-(R7及R8:相同或不同，(1)H，(2)可被芳基或R9-O-CO-取代的低級(jí)烷基(R9(I)H或可被芳基取代的低級(jí)烷基)，(xi)R10-T1-(R10:(l)H,(2)可被芳基、HO-CVltl亞烷基-0-或HO取代的低級(jí)烷基，或(3)芳基，T1:0或S)，或(xii)R11-T2-(R11(I)OH,(2)R7R8N-,(3)低級(jí)烷基_0_，(4)低級(jí)烷基，(5)芳基或(6)雜環(huán)(T2:C0或SO2)),而且，R3>R4及相鄰的C或者R5、R6及相鄰的C可一起形成雜環(huán)、環(huán)狀烴環(huán)，與苯環(huán)稠合，但下列情況除外，上式(II)中R1及R2相同或不同，為(i)H，NH2,環(huán)己基，可被取代的苯基，URa-(CH2)2-(Ra:HS,HO,R7R8N,C00H,乙氧基，CN，嗎啉基，氯)，可被以下①至⑤的取代基取代的烷基(①H00C，②烷基-0-C0-，③可被取代的苯基，④R7R8NC0NHC0，或⑤R7R8NCONHCO-)，鏈烯基，苯基-S-，苯基-S02-，可被取代的苯基NHCS-，可被取代的苯基NHCO-，烷基-0-C0-，H2NCS,氯-COCH2-,可被取代的1，3，4_嗯二唑-2-基甲基，或R1、R2及相鄰的C一起形成吡唑-1-基，吲哚-1-基，吲唑-2-基，哌啶-1-基或嗎啉-4-基，且R3、R4、R5及R6相同或不同，為H、鹵素、N02、乙酰基、HO、低級(jí)烷基-0-、H00C-、低級(jí)烷基-0-C0-、H2NSO2-或低級(jí)烷基。5.由權(quán)利要求4所述的2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其制藥上容許的鹽形成的醫(yī)藥組合物。全文摘要本發(fā)明涉及以BEC1鉀通道抑制劑為有效成分的抗癡呆藥。已證明BEC1鉀通道抑制劑具有改善學(xué)習(xí)障礙的作用，作為被認(rèn)為有BEC1鉀通道參與的疾病，較好是作為癡呆癥的預(yù)防或治療藥有用的。具體證明BEC1鉀通道抑制劑在體內(nèi)試驗(yàn)中顯示改善學(xué)習(xí)障礙的作用。并發(fā)現(xiàn)具有2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪的化合物具備BEC1鉀通道抑制作用。文檔編號(hào)A61P43/00GK102151273SQ20111003902公開(kāi)日2011年8月17日申請(qǐng)日期2003年2月3日優(yōu)先權(quán)日2002年2月5日發(fā)明者三宅哲,三浦理憲,中居英一,中藤和博,久保田秀樹(shù),八尋清,望月忍,鈴木健師申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥有限公司