專利名稱：四氫巴馬汀對映體在制備p-糖蛋白抑制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物用途，涉及四氫巴馬汀對映體在制備P-糖蛋白抑制劑中的應(yīng)用。 腫瘤的多藥耐藥性(multidrug resistance，MDR)是化療失敗的主要原因之 一，因此尋找開發(fā)多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑是克服腫瘤耐藥、提高化療效果的一種輔助治療手 段。研究認(rèn)為，腫瘤耐藥的主要機(jī)理是腫瘤細(xì)胞高表達(dá)外排型藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如P-糖蛋
白(P-glycoprotein，P_gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白 1 (Multidrug resistance-associated
protein 1，MRPl)等，這些“藥物外排泵”將進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的化療藥物單向排出細(xì)胞外， 腫瘤細(xì)胞因此獲得耐藥性[1’2]。由于P-gp和MRPl有廣譜的交叉抗藥性，一旦高表達(dá)，對蒽 環(huán)類、紫杉醇類、鬼白素類、植物堿類、酪氨酸激酶抑制劑等藥均產(chǎn)生交叉抗藥性。P-gp的過 渡表達(dá)被認(rèn)為是引起多藥耐藥最重要的原因。目前化學(xué)藥物的逆轉(zhuǎn)劑大多針對P-糖蛋白 (P-gp)發(fā)揮作用，而且其研究發(fā)展十分迅速，但即便是很被看好的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑——英 國Xenova生物公司研究的一種新型鄰胺基苯甲酸衍生物(Tariquidar)，由于其在臨床研 究中出現(xiàn)較嚴(yán)重的毒副作用，在III期臨床時(shí)即被終止。很多第二代P-gp逆轉(zhuǎn)劑(如PSC833， VX-710)，雖然具有很強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)作用，但因?yàn)槠浔旧硎荂YP3A4的底物，能競爭性地抑制多數(shù) 抗腫瘤藥物(大多抗腫瘤藥物也是CYP3A4底物)的代謝，這些逆轉(zhuǎn)劑與抗腫瘤藥物合用將引 起抗腫瘤藥物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的改變，從而影響化療藥物的劑量設(shè)計(jì)。因此，目前P-gp抑 制劑尚不能真正應(yīng)用于臨床腫瘤化療的輔助治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種四氫巴馬汀對映體在制備P-糖蛋白抑制劑中的應(yīng)用， 所述四氫巴馬汀是指左旋四氫巴馬汀，右旋四氫巴馬汀或消旋四氫巴馬汀。四氫巴馬汀(tetrahydropalmatine，THP)為中藥元胡中主要有效成分之一，也是 元胡發(fā)揮鎮(zhèn)痛藥理作用的主要成分，已用于治療腫瘤等多種原因引起的疼痛，且無成癮性。所述四氫巴馬汀(tetrahydropalmatine, THP)的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1. 一種四氫巴馬汀對映體在制備P-糖蛋白抑制劑中的應(yīng)用，所述四氫巴馬汀是指左 旋四氫巴馬汀，右旋四氫巴馬汀或消旋四氫巴馬汀，所述四氫巴馬汀結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種四氫巴馬汀對映體在制備P-糖蛋白抑制劑中的應(yīng)用，其 特征在于，所述抑制劑還含有其他化療藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種四氫巴馬汀對映體在制備P-糖蛋白抑制劑中的應(yīng) 用，其特征在于，所述抑制劑的制劑形式為液體制劑、顆粒劑、片劑或膠丸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種四氫巴馬汀對映體在制備P-糖蛋白抑制劑中的應(yīng)用，其 特征在于，所述抑制劑的給藥方式為口服給藥或注射給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種四氫巴馬汀對映體在制備P-糖蛋白抑制劑中的應(yīng)用，所述四氫巴馬汀為中藥元胡中主要有效成分之一，包括左旋四氫巴馬汀及右旋四氫巴馬汀。研究表明，四氫巴馬汀對映體對P-gp功能有顯著的抑制作用，但本身并不是P-gp底物；能顯著提高抗腫瘤藥物阿霉素在耐藥腫瘤細(xì)胞中濃度，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，而對肝微粒體主要的藥物代謝酶無明顯的抑制及誘導(dǎo)作用，因此可以用其消旋體、左旋體或右旋體作為腫瘤化療輔助用藥，增加了四氫巴馬汀的適應(yīng)癥；同時(shí)為腫瘤患者提供兼有鎮(zhèn)痛、增效、無成癮性的腫瘤輔助治療藥物。
文檔編號A61K31/4375GK102100694SQ20111003979
公開日2011年6月22日 申請日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月18日
發(fā)明者劉瑤, 孫冬黎, 孫思源, 曾蘇, 李麗萍, 蔣惠娣, 趙鳴, 黃善定 申請人:浙江大學(xué)