專利名稱：一種蚓激酶腸溶微丸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種蚓激酶腸溶微丸的制備方法，屬藥品生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
蚓激酶是一種蛋白水解酶，是從人工養(yǎng)殖的赤子愛勝蚓中提取分離而得的蛋白水 解酶，與纖維蛋白原有選擇性親和力，可直接水解纖維蛋白原，產(chǎn)生可溶性纖維蛋白原降解 產(chǎn)物，降低纖維蛋白原含量，預(yù)防血栓形成；蚓激酶含有血纖維蛋白溶酶原激活劑、纖維蛋 白溶酶的成分，可以通過促進纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，使不溶性纖維蛋白降解，可使早期腦 梗死的血栓溶解。大量臨床研究表明蚓激酶具有很強的溶解血栓，抑制血小板聚集，降低纖 維蛋白原及改善血栓形成前高凝狀態(tài)作用。由于蚓激酶為生物藥品，在胃酸中易失活，因而，目前市售的蚓激酶產(chǎn)品劑型主要 有腸溶膠囊及腸溶片。蚓激酶腸溶膠囊質(zhì)量不穩(wěn)定，存放容易變脆，膠囊的上機率很低。破 損膠囊內(nèi)的藥粉容易粘到其它完好膠囊的表面，雖經(jīng)拋光可將大部分藥粉除去，但接口處 的藥粉很難清除，不僅造成藥粉大量浪費，而且增加了污染的機會，延長了生產(chǎn)周期。另外， 胃酸有可能通過膠囊的接口處滲入內(nèi)部，破壞有效成分，降低藥效。而蚓激酶腸溶片劑生產(chǎn) 時粘合劑種類及用量、顆粒干燥時間及溫度、制片壓力等均會產(chǎn)品效價帶來影響。而開發(fā)一 種蚓激酶胃溶膠囊，其內(nèi)容物為蚓激酶腸溶微丸，膠囊在胃中溶解，釋放出腸溶微丸在腸中 溶解，不僅不影響其效價，也避免了腸溶膠囊由于胃酸滲入造成的藥效降低。傳統(tǒng)工藝制備 蚓激酶腸溶微丸是將蚓激酶濃縮液通過冷凍干燥方式獲得蚓激酶干粉，將干粉與淀粉的混 合粉利用粘合劑的作用包裹在空白丸芯上。其不足之處在于冷凍干燥過程需消耗大量能 量，產(chǎn)品成本高。本發(fā)明由于減少了冷凍干燥工藝，簡化了生產(chǎn)工序，降低了生產(chǎn)成本，提高 了效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種蚓激酶腸溶微丸的制備方法，該方法不需將蚓激酶濃縮 液冷凍干燥成干粉再制藥丸，而是直接將濃縮液與粘合劑混合后噴在空白丸芯上制成藥 丸，再將藥丸包腸溶衣，過篩，即得。本發(fā)明由于減少了冷凍干燥工藝，簡化了生產(chǎn)工序，降 低了生產(chǎn)成本，提高了效益。本發(fā)明的技術(shù)方案取鮮活赤子愛勝蚓，用純化水洗滌，直至污物排出后，加入純 化水，用膠體磨制成勻漿，反復(fù)凍融2 3次，加熱至50 70°C，去除對熱不穩(wěn)定的雜蛋 白，再經(jīng)4000轉(zhuǎn)/分鐘高速離心后，得上清液，將上清液經(jīng)DEAE-陰離子交換層析柱后，用 0. 08M的磷酸氫二鈉溶液及0. 05M的氯化鈉溶液洗脫，得到洗脫液，再將洗脫液用標(biāo)準(zhǔn)截 流分子量為20 60K的中空纖維超濾裝置濃縮至電導(dǎo)率≤0. IX lOhs/cm時，過孔徑為 0. 45um及0. 22um的折疊式微孔濾膜，得到濃縮液，將蚓激酶濃縮液測定效價后，加入10 20%聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)，攪拌溶解后得到混合藥液備用；將空白丸芯置流化床 造粒機中造粒，保持霧化壓力0. 1 0. 4Mpa,進風(fēng)溫度40 55°C，混合藥液流速3 8HZ，物料溫度30 40°C，20 45°C熱風(fēng)干燥至藥丸水分2%以下；將藥丸置于沸騰包衣機中， 在物料溫度30 35°C、霧化壓力0. 15 0. 20Mpa、腸溶包衣液流速3 12g/min條件下包 腸溶衣，取出前干燥3 5min，過篩，即得成品。
具體實施例方式下面結(jié)合實例進一步描述本發(fā)明實施例1 取鮮活赤子愛勝蚓10公斤，用純化水洗滌，直至污物排出后，加入純化水，用膠體 磨制成勻漿，反復(fù)凍融2次，加熱至55°C，去除對熱不穩(wěn)定的雜蛋白，再經(jīng)4000轉(zhuǎn)/分鐘高 速離心后，得上清液，將上清液經(jīng)DEAE-陰離子交換層析柱后，用0. 08M的磷酸氫二鈉溶液 及0. 05M的氯化鈉溶液洗脫，得到洗脫液，再將洗脫液用標(biāo)準(zhǔn)截流分子量為25K的中空纖 維超濾裝置濃縮至電導(dǎo)率彡0. IXioWcm時，過孔徑為0. 45um及0. 22um的折疊式微孔 濾膜，得到濃縮液，將蚓激酶濃縮液測定效價后，加入10% PVPK30，攪拌溶解后得到混合藥 液備用。將空白丸芯置流化床造粒機中造粒，保持霧化壓力0. 2 0. 4Mpa，進風(fēng)溫度45 500C，混合藥液流速4 6HZ，物料溫度30 ，20°C 45°C熱風(fēng)干燥至藥丸水分2%以 下。將藥丸置于沸騰包衣機中，在物料溫度30 35°C、霧化壓力0. 15 0. 20Mpa、腸溶包 衣液流速3 12g/min條件下包腸溶衣，取出前干燥3 5min，過篩，即得成品。實施例2 取鮮活赤子愛勝蚓50公斤，用純化水洗滌，直至污物排出后，加入純化水，用膠體 磨制成勻漿，反復(fù)凍融2次，加熱至55°C，去除對熱不穩(wěn)定的雜蛋白，再經(jīng)4000轉(zhuǎn)/分鐘高 速離心后，得上清液，將上清液經(jīng)DEAE-陰離子交換層析柱后，用0. 08M的磷酸氫二鈉溶液 及0. 05M的氯化鈉溶液洗脫，得到洗脫液，再將洗脫液用標(biāo)準(zhǔn)截流分子量為25K的中空纖維 超濾裝置濃縮至電導(dǎo)率彡0. IXioWcm時，過孔徑為0. 45um及0. 22um的折疊式微孔濾 膜，得到濃縮液，將蚓激酶濃縮液測定效價后，加入15% PVPK30，攪拌溶解后得到混合藥液 備用。將空白丸芯置流化床造粒機中造粒，保持霧化壓力0. 25 0. 45Mpa,進風(fēng)溫度48 520C，混合藥液流速5 7HZ，物料溫度30 ，20°C 45°C熱風(fēng)干燥至藥丸水分2%以 下。將藥丸置于沸騰包衣機中，在物料溫度30 35°C、霧化壓力0. 15 0. 20Mpa、腸溶包 衣液流速3 12g/min條件下包腸溶衣，取出前干燥3 5min，過篩，即得成品。實施例3:取鮮活赤子愛勝蚓100公斤，用純化水洗滌，直至污物排出后，加入純化水，用膠 體磨制成勻漿，反復(fù)凍融3次，加熱至65°C，去除對熱不穩(wěn)定的雜蛋白，再經(jīng)4000轉(zhuǎn)/分鐘 高速離心后，得上清液，將上清液經(jīng)DEAE-陰離子交換層析柱后，用0. 08M的磷酸氫二鈉溶 液及0. 05M的氯化鈉溶液洗脫，得到洗脫液，再將洗脫液用標(biāo)準(zhǔn)截流分子量為2 的中空纖 維超濾裝置濃縮至電導(dǎo)率彡0. lX103uS/cm時，過孔徑為0. 45um及0. 22um的折疊式微孔濾 膜，得到濃縮液，將蚓激酶濃縮液測定效價后，加入20% PVPK30，攪拌溶解后得到混合藥液 備用。將空白丸芯置流化床造粒機中造粒，保持霧化壓力0. 25 0. 45Mpa,進風(fēng)溫度45 500C，混合藥液流速6 8HZ，物料溫度；35 40°C，20°C 45°C熱風(fēng)干燥至藥丸水分2%以 下。將藥丸置于沸騰包衣機中，在物料溫度30 35°C、霧化壓力0. 15 0. 20Mpa、腸溶包 衣液流速3 12g/min條件下包腸溶衣，取出前干燥3 5min，過篩，即得成品。
權(quán)利要求
1.一種制備蚓激酶腸溶微丸的制備方法，其特征在于取鮮活赤子愛勝蚓，用純化水 洗滌，直至污物排出后，加入純化水，用膠體磨制成勻漿，反復(fù)凍融2 3次，加熱至50 700C，去除對熱不穩(wěn)定的雜蛋白，再經(jīng)4000轉(zhuǎn)/分鐘高速離心后，得上清液，將上清液經(jīng) DEAE-陰離子交換層析柱后，用0. 08M的磷酸氫二鈉溶液及0. 05M的氯化鈉溶液洗脫，得 到洗脫液，再將洗脫液用標(biāo)準(zhǔn)截流分子量為20 60K的中空纖維超濾裝置濃縮至電導(dǎo)率 彡0. 1 X 103uS/cm時，過孔徑為0. 45um及0. 22um的折疊式微孔濾膜，得到濃縮液，將蚓激酶 濃縮液與粘合劑混合后噴在空白丸芯上制成藥丸，將此藥丸包腸溶衣后，過篩，即得成品。
2.如權(quán)利要求1所述的蚓激酶腸溶微丸的制備方法，其特征在于將蚓激酶濃縮液與粘 合劑混合后噴在空白丸芯上制成藥丸，即將蚓激酶濃縮液測定效價后，加入10 20%聚乙 烯吡咯烷酮K30 (PVPK30)，攪拌溶解后得到混合藥液備用；將空白丸芯置流化床造粒機中 造粒，保持霧化壓力0. 1 0. 4Mpa,進風(fēng)溫度40 55°C，混合藥液流速3 8HZ，物料溫度 30 40°C，20 45°C熱風(fēng)干燥至藥丸水分2%以下；將藥丸置于沸騰包衣機中，在物料溫 度30 35°C、霧化壓力0. 15 0. 20Mpa、腸溶包衣液流速3 12g/min條件下包腸溶衣， 取出前干燥3 5min，過篩，即得成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種蚓激酶腸溶微丸的制備方法，它是將鮮活赤子愛勝蚓用純化水洗滌，用膠體磨制成勻漿，反復(fù)凍融，加熱，高速離心后，得上清液，將上清液經(jīng)陰離子交換層析柱分離后，洗脫，濃縮，過濾，得到蚓激酶濃縮液，將濃縮液與粘合劑混合后噴在空白丸芯上制成藥丸，再將藥丸包腸溶衣后，過篩，即得。該法制備的腸溶微丸原料不需經(jīng)冷凍干燥工序，能簡化生產(chǎn)工序，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號A61K9/16GK102119928SQ20111004157
公開日2011年7月13日 申請日期2011年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月21日
發(fā)明者盧建中, 呂毅斌, 張俐偉, 李丹 申請人:江中藥業(yè)股份有限公司