專利名稱：穩(wěn)定的鹽酸替羅非班注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的藥物靜脈注射液及其制備方法，具體涉及一種鹽酸替羅非 班注射液及其制備方法。
背景技術：
替羅非班(英文名=Tirofikm)是一種非肽類的血小板糖蛋白(GP)II b/IIIa受 體拮抗劑，具有抗血小板聚集的作用。其化學名稱為N-(丁基磺?；?-044-(4-哌啶基) 丁基]-L-酪氨酸，藥學上多使用其鹽酸鹽-水合物，即鹽酸替羅非班，其結構式為鹽酸替羅非班為血小板抑制劑的鹽類化合物。主要用于治療急性冠脈綜合癥病 人，也適用于冠脈缺血綜合證病人進行冠脈血管成形術或冠脈內粥樣斑塊切除術，鹽酸替 羅非班可減少死亡、心肌梗死、難冶性心肌缺血/血運重建的復合終點事件的發(fā)生率。本品 注射劑于1998年5月首先在美國上市，上市劑型為以氯化鈉為等滲調節(jié)劑的注射用濃溶液 和大輸液，規(guī)格有50ml 12. 5mg、250ml 12. 5mg和500ml 25mg，上市說明書記載了該 藥的詳細處方。中國專利CN1158107C公開了使用檸檬酸(又名枸櫞酸)鹽緩沖劑優(yōu)于磷酸鹽緩 沖劑，含有鹽酸替羅非班的檸檬酸鹽組合物穩(wěn)定性達18個月以上，而使用磷酸鹽緩沖劑在 儲存M個月以后溶液內即可見粒徑大于50 μ m的顆粒。中國專利CN1322863C公開了用鹽 酸代替檸檬酸緩沖鹽PH調節(jié)劑，該組方的穩(wěn)定性指標優(yōu)于使用鹽緩沖液組方。我們在對注射劑一些常用的pH調節(jié)劑的研究中發(fā)現，使用鹽酸作為pH調節(jié)劑時， 鹽酸替羅非班注射液滅菌前后PH有一定程度的變化；而采用緩沖溶液時，在滅菌前后其pH 變化較小。此外，在對使用不同緩沖鹽的注射液進行不溶性微粒和可見異物檢查時，本發(fā)明 處方制備注射液的可見異物和不溶性微粒就明顯少于其它PH調節(jié)劑或緩沖鹽體系的注射 液。本發(fā)明的目的是為了克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種更為穩(wěn)定的鹽酸替 羅非班注射液，我們在對使用不同PH緩沖液或調節(jié)劑的鹽酸替羅非班注射液穩(wěn)定性研究 中發(fā)現，使用醋酸/醋酸鹽緩沖液能夠制備一種滅菌后PH變化較小，且更加穩(wěn)定的鹽酸替 羅非班注射液。本發(fā)明的注射液由藥學可接受量的鹽酸替羅非班、藥學可接受量的滲透壓調節(jié) 劑，藥學可接受量的PH緩沖液，藥學可接受量的pH調節(jié)劑和水組成
發(fā)明內容
鹽酸替羅非班在臨床上需要長時間滴注或推注，故一般采取大容量注射液的制劑 形式，以方便臨床應用，目前常用的濃度(以替羅非班計)為2. 5mg/ml 25mg/ml。常用的 滲透壓調節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘油等，用量為使注射液達到生理等滲狀態(tài)。本發(fā)明試驗的緩沖鹽或酸為枸櫞酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽和鹽酸，上述的 幾種試劑均可以在一定程度上是鹽酸替羅非班注射液達到一定時間的穩(wěn)定，其優(yōu)選的PH 緩沖液為醋酸/醋酸鹽緩沖液，常用醋酸/醋酸鈉緩沖液，配置PH緩沖液的醋酸溶液的濃 度沒有特殊要求，但是為方便溶液配制和注射液的制備，通常選取的濃度為0. 1 0. 5mol/ L，pH緩沖液中醋酸鈉的濃度為0. 3mg/ml 0. 9mg/ml。pH調節(jié)劑通常根據pH緩沖液的要 求選擇，在本發(fā)明中采用醋酸或氫氧化鈉溶液調整PH值，用量以使注射液pH值在5. 7至 6. 3之間。本發(fā)明中含醋酸/醋酸鈉緩沖液的注射液采用以下方法制備(1)稱取處方量的 氯化鈉、醋酸鈉，量取處方量的0. 2mol/L醋酸；溶解于50%處方量的注射用水中，攪拌溶解 完全；用0.2%活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分鐘，脫炭，濾過；(2)另取45%處方量的的 注射用水將處方量的主藥溶解完全；C3)將上述濾液與主藥溶液混勻，并加注射用水近全 量，超濾除熱原；測定中間體，含量合格后，用0. 2mol/L醋酸或0. 2mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH 值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；灌封；121°C滅菌20 30分鐘，即得。在長期穩(wěn)定性研究中發(fā)現，本發(fā)明(醋酸/醋酸鈉緩沖液)制備的鹽酸替羅非班 注射液比以其它緩沖鹽(磷酸鹽、酒石酸鹽等)或PH調節(jié)劑制備的鹽酸替羅非班注射液具 有更好的穩(wěn)定性，主要體現在注射液的可見異物和不溶性微粒檢查項。采用醋酸/醋酸鈉 緩沖液制備酸替羅非班注射液具有可見異物和不溶性微?？傮w數均少于其它緩沖液或PH 調節(jié)劑制備的鹽酸替羅非班注射液的優(yōu)勢。雖然在保存較短時間(0至6月)內，這種優(yōu)劣 表現并不明顯，其可見異物和不溶性微粒數并不都比其它處方制備的注射液少；但如果保 存較長的時間(如18月以后)，這種優(yōu)劣就十分明顯，在對18月、24月、36月的鹽酸替羅非 班注射液進行不溶性微粒和可見異物檢查時，本發(fā)明處方制備的注射液的可見異物和不溶 性微粒就明顯少于其它PH調節(jié)劑注射液；特別是在對36月各處方不溶性微粒檢查時，只有 本發(fā)明處方制備的注射液不溶性檢查符合中國藥典規(guī)定(依據中國藥典2010年版二部附 錄IX C不溶性微粒檢查法規(guī)定標示裝量> IOOml靜脈用注射液，除另有規(guī)定外，每Iml 中含10 μ m以上的微粒數不得過25粒，含25 μ m以上的微粒數不得過3粒)，其它pH調節(jié) 劑注射液均存在可見異物和不溶性微粒均不合格情況發(fā)生。通過上述不同pH調節(jié)劑或緩沖溶液的處方制備鹽酸替羅非班注射液長期穩(wěn)定性 比較研究，認為本發(fā)明中以醋酸/醋酸鈉為緩沖體系制備的鹽酸替羅非班注射液具有更好 的穩(wěn)定性，可以提高該注射液的有效期與安全性。


附圖1 不同處方制備注射液不溶性微粒(> 10 μ m)比較附圖2 不同處方制備注射液不溶性微粒(> 25 μ m)比較
具體實施例方式本發(fā)明的有效效果可通過以下實例來說明。
1對比實施例1 含磷酸鹽緩沖劑的注射液處方(處方1)鹽酸替羅非班5.62g氯化鈉900g磷酸氫二鈉60g0. 2mol/L 磷酸二氫鈉400mL注射用水至100L共制備注射液1000瓶制備工藝藥液配制稱取處方量的氯化鈉、磷酸氫二鈉，量取處方量的0. 2mol/L磷酸二氫 鈉；溶解于50%注射用水中，攪拌溶解完全；用0. 2%活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分 鐘，脫炭，濾過；另取45%的注射用水將處方量的主藥溶解完全；將上述兩種溶液混勻，超 濾除熱原；檢測半成品含量應為標示量的95.0% 105.0%。測定pH值，用0. 2mol/L磷酸 二氫鈉或0. 2mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；用0. 45 μ m微孔 濾膜過濾，檢查澄明度合格后，濾液交灌裝組。灌裝灌裝用的輸液瓶用注射用水洗凈，烘干。同時丁基膠塞用注射水漂洗干凈，將上述 配制好的藥液加入注射液灌裝機，灌裝于輸液瓶中，蓋塞后，壓制復合鋁蓋。滅菌將蓋好的輸液瓶放入滅菌柜中進行熱壓滅菌，滅菌溫度121°C，滅菌時間20分鐘， 燈檢合格，包裝，即可。2對比實施例2 含枸櫞酸鹽緩沖劑的注射液(處方2)鹽酸替羅非班5.62g氯化鈉900g枸櫞酸鈉60g0. 2mol/L 枸櫞酸400mL注射用水至100L共制備注射液1000瓶制備工藝藥液配制稱取處方量的氯化鈉、枸櫞酸鈉，量取處方量的0. 2mol/L枸櫞酸；溶 解于50%注射用水中，攪拌溶解完全；用0. 2%活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分鐘，脫 炭，濾過；另取45%的注射用水將處方量的主藥溶解完全；將上述兩種溶液混勻，超濾除熱 原；檢測半成品含量應為標示量的95.0% 105.0%。測定pH值，用0. 2mol/L枸櫞酸或 0. 2mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；用0. 45 μ m微孔濾膜過濾， 檢查澄明度合格后，濾液交灌裝組。其余工藝同實施例1。3對比實施例3 含酒石酸鹽緩沖劑的注射液(處方3)鹽酸替羅非班5.62g氯化鈉900g酒石酸鈉60g
0. 2mol/L 酒石酸 400mL注射用水至 100L共制備注射液 1000 瓶制備工藝藥液配制稱取處方量的氯化鈉、酒石酸鈉，量取處方量的0. 2mol/L酒石酸；溶 解于50%注射用水中，攪拌溶解完全；用0. 2%活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分鐘，脫 炭，濾過；另取45%的注射用水將處方量的主藥溶解完全；將上述兩種溶液混勻，超濾除熱 原；檢測半成品含量應為標示量的95.0% 105.0%。測定pH值，用0. 2mol/L酒石酸或 0. 2mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；用0. 45 μ m微孔濾膜過濾， 檢查澄明度合格后，濾液交灌裝組。其余工藝同實施例1。4對比實施例4 含鹽酸的注射液(處方4)鹽酸替羅非班5.62g氯化鈉900g0. 2mol/L 鹽酸400ml注射用水至100L共制備注射液1000瓶制備工藝藥液配制稱取處方量的氯化鈉，量取處方量的0. 2mol/L鹽酸；溶解于50%注射 用水中，攪拌溶解完全；用0. 2%活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分鐘，脫炭，濾過；另取 45%的注射用水將處方量的主藥溶解完全；將上述兩種溶液混勻，超濾除熱原；檢測半成 品含量應為標示量的95. 0% 105. 0%。測定pH值，用0. 2mol/L鹽酸或0. 2mol/L氫氧化 鈉調節(jié)PH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，檢查澄明度合格 后，濾液交灌裝組。其余工藝同實施例1。5實施例5 含醋酸鹽緩沖液的注射液(處方5)鹽酸替羅非班5. 62g氯化鈉900g醋酸鈉60g0. 2mol/L 醋酸400mL注射用水至100L共制備注射液1000瓶制備工藝藥液配制稱取處方量的氯化鈉、醋酸鈉，量取處方量的0. 2mol/L醋酸；溶解于 50%注射用水中，攪拌溶解完全；用0. 2%活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分鐘，脫炭，濾 過；另取45%的注射用水將處方量的主藥溶解完全；將上述兩種溶液混勻，超濾除熱原；檢 測半成品含量應為標示量的95. 0% 105. 0%。測定pH值，用0. 2mol/L醋酸或0. 2mol/L 氫氧化鈉調節(jié)PH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，檢查澄明 度合格后，濾液交灌裝組。
其余工藝同實施例1。二、鹽酸替羅非班注射液不同的滅菌條件下pH變化情況
權利要求
1.一種穩(wěn)定的鹽酸替羅非班注射液，由藥學可接受量的鹽酸替羅非班、藥學可接受量 的滲透壓調節(jié)劑，藥學可接受量的PH緩沖液，藥學可接受量的pH調節(jié)劑和水組成。
2.權利要求1所述的鹽酸替羅非班注射液，其特征在于pH緩沖液為酒石酸/酒石酸鹽 或醋酸/醋酸鹽緩沖液。
3.權利要求2所述的鹽酸替羅非班注射液，其特征在于pH緩沖液為醋酸/醋酸鹽緩沖液。
4.權利要求3所述的鹽酸替羅非班注射液，其特征在于pH緩沖液為醋酸/醋酸鈉緩沖液。
5.權利要求4所述的鹽酸替羅非班注射液，其特征在于配置pH緩沖液的醋酸溶液的濃 度為0. 1 0. 5mol/L, pH緩沖液中醋酸鈉的濃度為0. 3mg/ml 0. 9mg/ml。
6.權利要求5所述的鹽酸替羅非班注射液，其特征在于配置pH緩沖液的醋酸溶液的濃 度為0. 2mol/L，注射液中醋酸鈉的濃度為0. 6mg/ml。
7.權利要求3或4或5或6所述的鹽酸替羅非班注射液，其特征在于pH調節(jié)劑為 0. 2mol/L醋酸溶液或0. 2mol/L氫氧化鈉溶液，pH值為5. 7 6. 3。
8.權利要求7所述的鹽酸替羅非班注射液，其特征在于滲透壓調節(jié)劑為氯化鈉。
9.權利要求1所述的鹽酸替羅非班注射液的制備方法，其特征在于該方法包括以下 過程稱取處方量氯化鈉、PH緩沖鹽，溶解于50%處方量的注射用水中，攪拌溶解完全；用 0. 2%活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分鐘，脫炭，濾過；另取45%處方量的的注射用水將 處方量的主藥溶解完全；將上述濾液與主藥溶液混勻，并加注射用水近全量，超濾除熱原； 測定PH值，用與pH緩沖鹽相應的酸或堿調節(jié)pH值至5. 7 6. 3，加注射用水至全量；灌封； 121°C滅菌20 30分鐘，即得。
10.權利要求9所述的鹽酸替羅非班注射液的制備方法，其特征在于該方法包括以下 過程a)稱取處方量氯化鈉、酒石酸鈉，溶解于50%處方量的注射用水中，攪拌溶解完全；用 0. 2%活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分鐘，脫炭，濾過；b)另取45%處方量的的注射用水將處方量的主藥溶解完全；c)將上述濾液與主藥溶液混勻，并加注射用水近全量，超濾除熱原；d)測定pH值，用0.2mol/L酒石酸鈉或0. 2mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH值至5. 7 6. 3，加 注射用水至全量；e)灌封；121°C滅菌20 30分鐘，即得。
11.權利要求10所述的鹽酸替羅非班注射液的制備方法，其特征在于該方法包括以下 過程a)稱取900g氯化鈉、60g酒石酸鈉，溶解于50L注射用水中，攪拌溶解完全；用0.2% 活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分鐘，脫炭，濾過；b)另取45L注射用水將5.62g主藥溶解完全；c)將上述濾液與主藥溶液混勻，并加注射用水近全量，超濾除熱原；d)測定pH值，用0.2mol/L酒石酸或0. 2mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH值至5. 7 6. 3，加注 射用水至全量100L ；e)灌封；121°C滅菌20 30分鐘，即得。
12.權利要求9所述的鹽酸替羅非班注射液的制備方法，其特征在于該方法包括以下 過程a)稱取處方量氯化鈉、醋酸鈉，溶解于50%處方量的注射用水中，攪拌溶解完全；用 0. 2%活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分鐘，脫炭，濾過；b)另取45%處方量的的注射用水將處方量的主藥溶解完全；c)將上述濾液與主藥溶液混勻，并加注射用水近全量，超濾除熱原；d)測定pH值，用0.2mol/L醋酸或0. 2mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH值至5. 7 6. 3，加注射 用水至全量；e)灌封；121°C滅菌20 30分鐘，即得。
13.權利要求12所述的鹽酸替羅非班注射液的制備方法，其特征在于該方法包括以下 過程a)稱取900g氯化鈉、60g醋酸鈉，溶解于50L的注射用水中，攪拌溶解完全；用0.2% 活性炭，50°C 60°C保溫攪拌30分鐘，脫炭，濾過；b)另取45L注射用水將5.62g鹽酸替羅非班溶解完全；c)將上述濾液與主藥溶液混勻，并加注射用水近全量，超濾除熱原；d)測定pH值，用0.2mol/L醋酸或0. 2mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH值至5. 7 6. 3，加注射 用水至全量；e)灌封；121°C滅菌20 30分鐘，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的鹽酸替羅非班注射液及其制備方法，該注射液的包含鹽酸替羅非班、氯化鈉、pH緩沖液、水。其特征在于，制備方法的主要步驟為先配置含氯化鈉的pH緩沖液，再加入主藥，后調整pH。用此方法制備的鹽酸替羅非班注射液，滅菌后成品的pH值變化較小，且長期貯藏過程中，產生的可見異物和不溶性微粒均較小，增加藥物靜脈注射的安全性。
文檔編號A61K9/08GK102125519SQ201110046858
公開日2011年7月20日 申請日期2011年2月28日 優(yōu)先權日2011年2月28日
發(fā)明者張建兵, 徐兵勇, 潘迎鋒, 牛童, 王木蘭 申請人:正大青春寶藥業(yè)有限公司, 高拓耀業(yè)(北京)科技有限公司