專利名稱：一種鼻腔給藥制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化學(xué)制藥領(lǐng)域，是以一種反義寡核苷酸藥物流感泰得(其序列為 5，-CCTTGTTTCTACT-3，)為主成份的鼻腔給藥制劑，用于H1N1、H3N2和H5W流感病毒感染的預(yù)防和治療。
背景技術(shù)：
流感是嚴(yán)重危害人類生命與健康的一種急性、病毒性呼吸道傳染病，每年冬春季節(jié)均有大規(guī)模爆發(fā)與流行，每次流行都會(huì)造成全世界300 500萬的嚴(yán)重流感病例。流感病毒具有傳播速度快、變異快、危害大的特點(diǎn)，疫苗預(yù)防難度大，現(xiàn)有的抗流感藥物品種少， 特別容易產(chǎn)生耐藥，據(jù)WHO報(bào)道，對(duì)于抗流感的主力藥物奧司他韋(商品名“達(dá)菲”)，在多國(guó)已出現(xiàn)耐藥的突變株，而季節(jié)性流感病毒已對(duì)其完全耐藥。臨床上可選用針對(duì)流感病毒 M2蛋白的抗A型流感藥物金剛烷胺及其類似藥物金剛乙胺，因存在神經(jīng)毒性、易產(chǎn)生耐藥毒株和對(duì)B型流感病毒無效等缺陷，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。新的流感大流行隨時(shí)都可能爆發(fā)，在這種情況下，研究開發(fā)具有預(yù)防和治療作用的抗流感藥物就顯得尤為重要和緊迫。“流感泰得(Flutide，F(xiàn)T) ”是人工合成的硫代脫氧寡核苷酸，以流感病毒基因組 RNA3’末端復(fù)制相關(guān)的保守序列為靶點(diǎn)，抑制相關(guān)基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及病毒裝配等過程，從而干擾致病蛋白的產(chǎn)生，達(dá)到治療疾病的目的。與傳統(tǒng)的小分子藥物比較，流感泰得具有以下作用特點(diǎn)1)廣譜——作用的靶基因在各亞型流感病毒中均非常保守，因此具有廣譜抗流感作用；2)特異性高——根據(jù)核酸雜交原理，只結(jié)合流感病毒基因；3)作用機(jī)理新、效率高——靶向病毒基因組而非蛋白質(zhì)，既可以阻斷復(fù)制，也可以阻斷翻譯；4)不會(huì)產(chǎn)生耐藥——由于是與病毒RNA結(jié)合后激活體內(nèi)的RNA酶，將結(jié)合的病毒RNA切割，因此不會(huì)產(chǎn)生耐藥的問題。流感泰得的序列已獲得國(guó)內(nèi)專利授權(quán)(ZL97120355.5)。一般情況下，要實(shí)現(xiàn)肺部靶向輸送藥物并不容易，但已有一些吸入性局部治療作用的藥物上市，包括受體阻滯劑(腎上腺素、沙丁胺醇、沙美特羅等)；抗膽堿能藥物 (異丙托溴銨、塞托溴銨等)；皮質(zhì)激素(地塞米松、曲安奈德、氟尼縮松等)；抗炎藥物(色甘酸鈉、奈多羅米鈉)等，已經(jīng)取得一些成功。還有一些尚在研發(fā)中的藥物，如蛋白多肽類藥物，包括DNA酶類、紅細(xì)胞生素、抗胰蛋白酶；抗感染藥物(如妥布霉素)；止痛藥物(如嗎啡，芬太尼)；疫苗；激素等。因此，流感泰得制劑劑型設(shè)計(jì)成鼻用給藥制劑，具有一定的科學(xué)性和前瞻性。同時(shí)，為寡核苷酸類藥物提供了一種非注射給藥途徑，因?yàn)楣言擃愃幬锟诜Ч?，只限于注射給藥，其它途徑的給藥方式還未有研究成果，這為寡核苷酸的應(yīng)用開辟了一條新的途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷提供一種鼻腔給藥制劑，該鼻腔給藥制劑是以一種反義寡核苷酸藥物——流感泰得(序列為5’-CCTTGTTTCTACT-3’)為有效成分的鼻腔給藥制劑。本發(fā)明還涉及該鼻腔給藥制劑在制備預(yù)防和治療HlNl、H3N2和H5W流感病毒感染的藥劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)施的一種鼻腔給藥制劑，其有效成分為流感泰得，還含有適量的防腐劑、緩沖液和可藥用輔料，該制劑的PH值為7 8。所述的防腐劑是不影響藥物的理化性質(zhì)、且在抑菌濃度下對(duì)人體無害、無刺激性和特殊的臭味的試劑，常用的防腐劑有尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、羥苯乙酯、山梨酸鉀、苯甲酸、苯扎溴銨、醋酸氯己定、鄰苯基苯酚、 桉油、桂皮油或薄荷油等。流感泰得因?yàn)榉肿恿看?、脂溶性差，難以被鼻黏膜吸收，因此發(fā)明人通過選擇一些有效的藥學(xué)輔料，增加藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度、改變藥物的親水親脂性和減少鼻腔中酶的抑制。本發(fā)明的鼻腔給藥制劑不僅穩(wěn)定性好、給藥劑量準(zhǔn)確、容易使用、便于攜帶和患者依從性好等特點(diǎn)，而且能提高藥物的生物利用度，速效，以及具有藥物本身肺部靶向性的特點(diǎn)。本發(fā)明的流感泰得鼻腔給藥制劑，其有效成分為流感泰得，輔以藥劑學(xué)上有效的輔料，用適宜的方法制成鼻用噴霧劑、粉霧劑、滴鼻劑、軟膏劑或凝膠劑。通過比較鼻腔給藥與靜脈給藥兩種途徑下肺組織中流感泰得的含量，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過鼻腔給藥后，肺組織中藥物含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于靜脈給藥，本發(fā)明具有副作用小、用藥量小，使用安全，速效以及患者依從性好的特點(diǎn)，可以預(yù)防和治療Hmi、H3N2、H5m流感作用。鼻腔給藥制劑應(yīng)與鼻黏液等滲，不改變鼻黏液的正常粘度，不影響纖毛運(yùn)動(dòng)和分泌液的組成，根據(jù)正常人鼻腔液PH值和藥物本身的性質(zhì)，故將鼻腔給藥制劑的PH值定為 7 8，優(yōu)選為7 7. 5。本發(fā)明的緩沖溶液為常用試劑，如枸櫞酸緩沖鹽、生理鹽水、醋酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽或維生素C溶液等，用來調(diào)節(jié)pH值使主藥穩(wěn)定存在于制劑中，同時(shí)該適宜的PH值可避免鼻腔的刺激。作為優(yōu)選，所述的流感泰得含量為0. 5 3%，即每IOOml制劑溶解流感泰得 0. 5 3g。更為優(yōu)選的是，所述的流感泰得含量為1 2%。作為優(yōu)選，所述的可藥用輔料選自滲透促進(jìn)劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和乳化劑， 所述的滲透促進(jìn)劑為膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、油酸、月桂酸鈉、β環(huán)糊精、二甲基β環(huán)糊精卵磷脂、豆磷脂、桿菌肽或水鹽酸納；所述的乳化劑為十二烷基硫酸鈉、氫氧化鋁、氫氧化鎂、 二氧化硅、皂土、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、卡波姆940、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、果膠、明膠、杏樹膠或卵黃；所述的增溶劑是甘油或丙二醇；所述的增稠劑是甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙基乙基纖維素；所述的穩(wěn)定劑是甘油、糖漿、 甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。作為優(yōu)選，制劑中還可加入天然或合成的高分子化合物，能形成藥物的固體分散性，從而有利于藥物吸收，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，這些高分子化合物通過鼻腔給藥方式把藥物運(yùn)送入鼻腔頂部，均勻分散在粘膜表面。如β環(huán)糊精及其烷基取代物、二甲基β環(huán)糊精、 羥丙基β環(huán)糊精、纖維素類如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇類或聚維酮類等。作為優(yōu)選，該制劑由以下組分組成FT0. 5_3g，尼泊金復(fù)合酯0. 03-0. 25g，丙二醇 0. 80-5. 5g，pH7. 4的PBS緩沖液加至100ml。作為優(yōu)選，該制劑由以下組分組成:FT0. 5_3g，尼泊金乙0. 05-0. 3g，丙二醇0. 5-4. Og,羥丙基β環(huán)糊精0. 60-4. Og, ρΗ7· 4的PBS緩沖液加至100ml。作為優(yōu)選，該制劑由以下組分組成FT 0. 5-3g，尼泊金甲酯0.05-0. 5g，甘油 1. 0-8. 0g，生理鹽水加至IOOml0作為優(yōu)選，該制劑由以下組分組成=FT 0. 5_3g，尼泊金乙酯0. 05-0. 3g，丙二醇1. 0-8. 0g，生理鹽水加至100ml。以上四種為本發(fā)明制劑的最佳配方， 具體見表2。本發(fā)明的鼻腔給藥制劑可以按照常規(guī)的藥物制備工藝，制備成滴鼻劑、鼻噴霧劑、 軟膏劑、凝膠劑或粉霧劑等劑型。發(fā)明人在防腐劑尼泊金甲酯，尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，苯扎溴氨、羥苯乙酯、山梨酸鉀；增溶劑丙二醇，甘油；滲透促進(jìn)劑β環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精；乳化劑十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、卡波姆940、瓊脂、羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、交聯(lián)型聚丙烯酸鈉、PEG-4000 ；增稠劑甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙基乙基纖維素；穩(wěn)定劑甘油、糖漿、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等這些市售產(chǎn)品中挑選，以考察FT與輔料的相互作用將主藥加入預(yù)選輔料，混合后，在常溫25°C /高溫 40°C中放置5天、10天，觀察⑴制劑狀態(tài)的初形成過程，(2)成型后的外觀，(3)放置后的制劑性狀的變化，初篩出穩(wěn)定的處方。通過影響因素試驗(yàn)測(cè)試不同的制劑，以確證它們的穩(wěn)定性，并檢測(cè)不同時(shí)間下制劑中FT含量的變化，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。表1穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種鼻腔給藥制劑，其特征在于其有效成分為流感泰得，還含有適量的藥劑學(xué)上的防腐劑、緩沖液和可藥用輔料，該制劑的PH值為7 8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的流感泰得含量為0.5 3%，即每IOOml制劑溶解流感泰得0. 5 3g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的流感泰得含量為1 2%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨酸鉀、羥苯乙酯、苯甲酸、苯扎溴銨、 醋酸氯己定、鄰苯基苯酚、桉油、桂皮油或薄荷油；所述的緩沖液選自磷酸鹽緩沖液、生理鹽水、枸櫞酸緩沖液、醋酸緩沖液或維生素C溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的可藥用輔料選自滲透促進(jìn)劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和乳化劑，所述的滲透促進(jìn)劑為膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、 油酸、月桂酸鈉、β環(huán)糊精、二甲基β環(huán)糊精、卵磷脂、豆磷脂、桿菌肽或水鹽酸納；所述的乳化劑為十二烷基硫酸鈉、氫氧化鋁、氫氧化鎂、二氧化硅、皂土、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、卡波姆、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、果膠、明膠、杏樹膠或卵黃；增溶劑是甘油或丙二醇；增稠劑選自甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙基乙基纖維素；穩(wěn)定劑選自甘油、糖漿、甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于該制劑還含有天然或合成的高分子化合物，所述的高分子化合物選自β環(huán)糊精及其烷基取代物、二甲基β環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇類或聚維酮類。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于該制劑由以下組分組成 FLUTIDE 0. 5-3g，尼泊金復(fù)合酯 0. 03-0. 25g，丙二醇 0. 80-5. 5 g, ρΗ7· 4 的 PBS 緩沖液加至 100ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于該制劑由以下組分組成 FLUTIDE 0. 5-3g，尼泊金乙酯0. 05-0. 3g，丙二醇0. 5-4. 0 g，羥丙基β環(huán)糊精 0. 60-4. 0g, ρΗ7. 4 的 PBS 緩沖液加至 100ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述制劑的劑型為滴鼻劑、鼻噴霧劑、軟膏劑、凝膠劑或粉霧劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求書1或2或3所述的鼻腔給藥制劑在制備預(yù)防和治療H1N1、H3N2和 H5N1流感病毒感染的藥劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬化學(xué)制藥領(lǐng)域，是以一種反義寡核苷酸藥物流感泰得(其序列為:5’-CCTTGTTTCTACT-3’)為主成份的鼻腔給藥制劑，用于H1N1、H3N2和H5N1流感病毒感染的預(yù)防和治療。一種鼻腔給藥制劑，其有效成分為流感泰得，還含有適量的防腐劑、緩沖液和可藥用輔料，該制劑的pH值為7～8。所述的防腐劑是不影響藥物的理化性質(zhì)、且在抑菌濃度下對(duì)人體無害、無刺激性和特殊的臭味的試劑，常用的防腐劑有尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、羥苯乙酯、山梨酸鉀、苯甲酸、苯扎溴銨、醋酸氯己定、鄰苯基苯酚、桉油、桂皮油或薄荷油等。流感泰得鼻腔給藥制劑沒有刺激性和極低的毒性，是一種具有起效作用快、肺靶定向的治療流感藥物。
文檔編號(hào)A61P31/16GK102166219SQ201110053620
公開日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2011年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月25日
發(fā)明者仲婕, 張玉林, 張金鐘, 朱德領(lǐng), 李劍波, 李淼, 王升啟, 郭錳, 金義光, 高嬋, 魯?shù)さ?申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所, 杭州天龍藥業(yè)有限公司