專利名稱：一種紫杉醇乳劑、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物學和制劑學領域，涉及一種紫杉醇乳劑、其制備方法及用途。
背景技術：
紫杉醇(Paclitaxel)是一種天然植物類抗腫瘤新藥，于20世紀60年代末由美 國國立癌癥研究所(NCI)從太平洋紅豆杉的樹皮中提取的單體雙萜類化合物，被譽為20 世紀90年代抗腫瘤藥的三大成就之一，廣泛應用于卵巢癌、乳腺癌、直腸癌、非小細胞肺 癌、或卡波絡式惡性腫瘤等癌癥的治療(Anil K. Singla，et al. (2002) Int. J. Pharm. 235 179-192)。紫杉醇是典型的疏水分子，其酯水分配比(Ko/w)高達311。近年來，乳劑體系，包 括油包水型(W/0)和水包油型(0/W)乳劑，在疏水性藥物給藥系統(tǒng)中受到廣泛關注，成功地 解決了多種藥物的給藥難題，如環(huán)孢霉素A、Ritonavir等藥物。其根本思路是將疏水藥物， “溶解”于油(再加入適宜的乳化劑形成乳劑)，或“增溶”于由乳化劑和助溶劑(例如乙醇、 聚乙二醇、丙二醇、甘油等)中。但是，油、乳化劑混合物對紫杉醇的溶解性極其有限(Kan， P.，et al. (1999)J Control Release. 58 :271-8)。將乳劑體系用于紫杉醇的研究，也受到人們的廣泛關注，如專利CN1568178、 CN1771932XN1602854XN1883466.US 7030155B2所公開的發(fā)明，均是通過乳劑實現(xiàn)紫杉醇 的“增溶”效果。但限于注射制劑對輔料的苛刻要求，用現(xiàn)有的注射級輔料制備的紫杉醇乳 劑，遇水稀釋后，“溶解”或“增溶”于其中的紫杉醇會析出、沉淀，限制了這些制劑在臨床中 的應用。由于紫杉醇水溶性極低，無法滿足注射的要求，需要采用增溶/助溶等制劑學手 段增加其溶解性能。在目前上市的紫杉醇制劑中，包括Taxol ,均含有大量的聚氧乙烯 蓖麻油，以增加其溶解度。例如，1992年獲得FDA批準上市的商品名為Taxol 紫杉醇制 劑，其主要用于治療卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌和卡波絡式惡性腫瘤，并且目前在全球 銷售量和銷售額逐年攀升(J Liu.，et al. (2007)Biomaterials. 28 :3236-44.)。但是上述紫杉醇制劑(包括Taxol )中含有的乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油，其 具有強致敏等毒副作用，為降低聚氧乙烯蓖麻油的致敏性，臨床中在使用紫杉醇注射液時， 治療前12小時需要口服給予地塞米松，治療前6小時需要再次口服給予地塞米松，治療 前30-60分鐘需要肌注給予苯海拉明、靜注西咪替丁或雷尼替丁，并且在給藥的第一個小 時需要進行臨床監(jiān)護，使整個給藥過程十分復雜，順應性極差。而且紫杉醇稀釋液僅能保 持M小時的穩(wěn)定性，為臨床中的使用帶來諸多不便(WN ffaugh, et al. (1991)Am J Hosp Pharm. 48 :1520-1524.)。但是，使用聚氧乙烯蓖麻油之外的其它符合注射要求的乳化劑，紫杉醇的載藥量 又往往比較低。因此，開發(fā)一種不含或只含有少量聚氧乙烯蓖麻油并且載藥量比較高的紫杉醇注 射劑，能夠降低毒副作用，提高用藥的安全性，同時明顯降低臨床用藥時操作的復雜性，大大提高用藥的順應性，對紫杉醇的臨床應用具有十分重要的意義。此外，鑒于紫杉醇疏水性極強，為了保持長期穩(wěn)定性，紫杉醇制劑通常不含水， 如TaXOl ;制備過程中所加入的水，也會通過凍干過程加以去除(Peltier，S.，et al. (2006)Pharm Res. 23 :1243-50 ；Xiaohong Lin, et al. (2007)Colloids and Surfaces A:Physicochem. Eng.Aspects 311 106-111 ；Xiaowei Dong, et al. (2009)EurJPharm Biopharm 72 :9-17 ；Heurtault, B. et al. (2002)Pharm Resl9 :875-80)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在油、乳化劑混合物中加入一定量的水后，在不使用或者減 少使用聚氧乙烯蓖麻油的情況下，紫杉醇的溶解性得到顯著增加，整個體系能夠保持長期 的穩(wěn)定性，并且體系在遇水稀釋后，稀釋液中紫杉醇的穩(wěn)定性遠遠優(yōu)于Taxol 的稀釋液。 由此提供了下述發(fā)明本發(fā)明的一個方面涉及一種紫杉醇乳劑，包含紫杉醇、油相、乳化劑，其特征在于， 所述紫杉醇乳劑含有水。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過加入適量的水，增加紫杉醇在油-乳化劑體系中的溶 解度和體系的穩(wěn)定性，由此可以避免使用聚氧乙烯蓖麻油或者大幅度地降低聚氧乙烯蓖麻 油的用量，從而減少聚氧乙烯蓖麻油所帶來的毒副作用。對于水的加入，而導致的紫杉醇“增溶”的效果，本發(fā)明人推測一方面可能是水誘 發(fā)的乳化劑和油相的規(guī)則排列，從而讓紫杉醇更好的被油相和乳化劑的疏水端所包裹；另 一方面，這種規(guī)則排列可能形成液晶相(liquid crystal)，從而能夠束縛紫杉醇分子的遷 移，因此避免了紫杉醇分子間的聚合、結(jié)晶。上述推測并不拘于理論的約束，也不構(gòu)成對本 發(fā)明的任何限制。水的加入比例，可能是形成的液晶相的關鍵。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，水的加入比例直接 關系著紫杉醇的載藥量、制劑的穩(wěn)定性，以及制劑稀釋液的穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的任一項所述的紫杉醇乳劑，其中，水的含量為3% -20% (w/w)；優(yōu) 選地，為5% -16% (w/w)；更優(yōu)選地，為5% (w/w)左右、8% (w/w)左右、10% (w/w)左 右、或 16% 左右(w/w)，例如為 4. 5%-5. 5% (w/w), 5% -6% (w/w), 7. 5% -8. 5% (w/w)、 9. 5% -10. 5% (w/w) ,15. 5% -16. 5% (w/w)、或 15%-16% (w/w)；特別優(yōu)選地，為 5% (w/ w),8% (w/w) ,10% (w/w)、或16% (w/w) 0當選用優(yōu)選、更優(yōu)選、或者特別優(yōu)選含量的水時， 得到的紫杉醇乳劑的穩(wěn)定性更好。根據(jù)本發(fā)明的任一項所述的紫杉醇乳劑，其中，紫杉醇的含量為0.6% -3% (w/ w)；具體地，為 0. 6% -2% (w/w)；更具體地，為 -1. 5% (w/w)。由于水的使用，紫杉醇具有理想的載藥量，因此可以不使用或者減少使用聚氧乙 烯蓖麻油。根據(jù)本發(fā)明的任一項所述的紫杉醇乳劑，所述紫杉醇乳劑不含有聚氧乙烯蓖麻油。根據(jù)本發(fā)明的任一項所述的紫杉醇乳劑，所述紫杉醇乳劑中聚氧乙烯蓖麻油的含 量小于50% (w/w)，優(yōu)選小于25% (w/w)。根據(jù)本發(fā)明的任一項所述的紫杉醇乳劑，其中，所述油相為選自大豆油、麻油、茶油、玉米油、紅花油、花生油、以及中鏈脂肪酸甘油酯中的一種或多種；具體地，所述油相為 中鏈脂肪酸甘油酯。所述中鏈脂肪酸甘油酯可以為中鏈脂肪酸甘油一酯、中鏈脂肪酸甘油二酯、以及 中鏈脂肪酸甘油三酯中的一種或多種。所述中鏈脂肪酸甘油酯中的中鏈脂肪酸可以結(jié)合在 甘油分子中的任何一個或多個羥基位置，當形成中鏈脂肪酸甘油二酯或中鏈脂肪酸甘油三 酯時，甘油分子中的羥基上結(jié)合的中鏈脂肪酸分子可以相同或者不同。在本發(fā)明中，中鏈脂 肪酸是指碳原子數(shù)6-12的脂肪酸，其可以是飽和的，也可以是不飽和的，可以是直鏈的，也 可以是支鏈的。具體地，所述中鏈脂肪酸為辛酸和/或癸酸。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述中鏈脂肪酸酯為碳原子數(shù)6-12的脂肪酸的甘 油一酯、甘油二酯、和/或甘油三酯；更具體地，所述中鏈脂肪酸甘油酯為選自辛酸甘油三 酯、辛酸/癸酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、月桂酸甘油酯以及 辛酸/月桂酸甘油二酯中的一種或多種。這些中鏈脂肪酸甘油酯之間的比例并不特別限 定，另外也可以選用市售的中鏈脂肪酸甘油酯，例如法國fettefosse公司生產(chǎn)的產(chǎn)品名為 LABRAFACTM LIPOPHILE WL1349的商品化的中鏈脂肪酸甘油酯。所述大豆油優(yōu)選注射級大豆油。根據(jù)本發(fā)明的任一項所述的紫杉醇乳劑，其中，所述油相的含量為10% -60% ；具 體地，為 20% -50% (w/w)；更具體地，為 30% -40% (w/w)。根據(jù)本發(fā)明的任一項所述的紫杉醇乳劑，其中，所述乳化劑為選自卵磷脂、泊洛薩 姆188、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、以及生育酚琥珀酸聚乙二 醇酯中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明的任一項所述的紫杉醇乳劑，其中，所述乳化劑的含量為10% -60% (w/w)；具體地，為 15% -60% (w/w)；更具體地，為 25% -55% (w/w)。為了增加紫杉醇的載藥量或縮短制劑的水化時間，優(yōu)選地，向紫杉醇乳劑中加入
一定量的穩(wěn)定劑。根據(jù)本發(fā)明的任一項所述的紫杉醇乳劑，其中，所述紫杉醇乳劑還含有穩(wěn)定劑，所 述穩(wěn)定劑為選自選自乙醇、聚乙二醇400、甘油、丙二醇中的一種或多種；所述穩(wěn)定劑的含 量為 0-50% (w/w)；具體地，為 10% -45% (w/w)；更具體地，為 15% -30% (w/w)。在本發(fā)明具體的實施方案中，所述的紫杉醇乳劑，其組分及含量如下面的(1)-(4) 組中的任一組所示(1)
權利要求
1.一種紫杉醇乳劑，包含紫杉醇、油相、乳化劑，其特征在于，所述紫杉醇乳劑含有水。
2.根據(jù)權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其中，水的含量為3%-20%(w/w)；優(yōu)選地，為 5% -16% (w/w)；更優(yōu)選地，為 5% -6% (w/w)、7· 5% _8· 5% (w/w)、9· 5% -10. 5% (w/w)、 或 15%-16% (w/w)；特別優(yōu)選地，為 5% (w/w), 8% (w/w) ,10% (w/w)或 16% (w/w)。
3.根據(jù)權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其中，紫杉醇的含量為0.6%-3%；具體地，為 0. 6% -2% (w/w)；更具體地，為 -1. 5% (w/w)。
4.根據(jù)權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其中，所述紫杉醇乳劑不含有聚氧乙烯蓖麻油， 或者聚氧乙烯蓖麻油的含量低于50% (w/w)或者低于25% (w/w) 0
5.根據(jù)權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其中，所述油相為選自大豆油、麻油、茶油、玉 米油、紅花油、花生油、以及中鏈脂肪酸甘油酯中的一種或多種；并且所述油相的含量為 10%-60%、20%-50%、或 30%-40% (w/w)。
6.根據(jù)權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其中，所述乳化劑為選自卵磷脂、泊洛薩姆188、 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、以及生育酚琥珀酸聚乙二醇酯中的 一種或多種，并且所述乳化劑的含量為10%-60% (w/w) ,15%-60% (w/w)、或25%-55 (w/W) O
7.根據(jù)權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其還含有穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑為選自選自乙 醇、聚乙二醇400、甘油、丙二醇中的一種或多種；所述穩(wěn)定劑的含量為0-50% (w/w), 10% -45% (w/w)、或 15% -30% (w/w)。
8.根據(jù)權利要求1所述的紫杉醇乳劑，其組分及含量如下面的(1)-(4)組中的任一組 所示(1) 紫杉醇中鏈脂肪酸甘油酯 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 大豆卵磷脂 水聚乙二醇400 (2)紫杉醇中鏈脂肪酸甘油酯 注射級大豆油聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 大豆卵磷脂 水 (3)紫杉醇辛酸癸酸甘油酯 精制玉米油 泊洛薩姆188 大豆卵磷脂 水丙二醇0.036重量份 1.2重量份 3重量份 0.6重量份 0.6重量份 0.6重量份；0. 12重量份 0.9重量份 0. 38重量份 1.8重量份 0.6重量份 0.7重量份；0.06重量份 2.8重量份 0.8重量份 0.2重量份 1重量份 0. 3重量份 0.96重量份;(4)紫杉醇0.07重量份辛酸癸酸甘油酯2重量份聚氧乙烯蓖麻油0.5重量份泊洛薩姆1880.5重量份大豆卵磷脂1重量份水0. 85重量份甘油1.2重量份聚乙二醇4001.9重量份丙二醇1.9重量份。
9.根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的紫杉醇乳劑，其為注射劑。
10.一種紫杉醇微乳制劑，其由權利要求1至9中任一項所述的紫杉醇乳劑加水或生理 鹽水或葡萄糖水溶液稀釋2-100倍、2-30倍、或者2-10倍制成。
11.權利要求1至9中任一項所述的紫杉醇乳劑的制備方法，包括下述步驟1)在40-90°C的溫度條件下，將權利要求1至7中任一項所述的紫杉醇，油相，乳化劑、 水，和任選的穩(wěn)定劑相混合；2)將步驟1)中得到的混合物在200-800rmp的攪拌條件下持續(xù)攪拌，直至整個體系呈 透明清亮狀；具體地，所述攪拌條件為250-700rmp ；更具體地，為300-500rmp ；可選地，還包括步驟3)3)將步驟幻得到的產(chǎn)物進行滅菌處理，得到紫杉醇乳劑。
12.權利要求1至9中任一項所述的紫杉醇乳劑或者權利要求10所述的紫杉醇微乳制 劑在制備治療癌癥的藥物中的用途；具體地，所述癌癥為治療卵巢癌、乳腺癌、直腸癌、非小 細胞肺癌、或卡波絡式惡性腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物學和制劑學領域，涉及一種紫杉醇乳劑、其制備方法及用途。具體地，所述紫杉醇乳劑，包含紫杉醇、油相、乳化劑，其特征在于，所述紫杉醇乳劑含有水。本發(fā)明提供的紫杉醇注射劑，僅含有少量、甚至不含聚氧乙烯蓖麻油，具有安全、穩(wěn)定、載藥量高的優(yōu)點。
文檔編號A61K47/44GK102125521SQ20111005412
公開日2011年7月20日 申請日期2011年3月8日 優(yōu)先權日2011年3月8日
發(fā)明者鄭昌學, 馬二利 申請人:美迪思生物科技(北京)有限公司