專利名稱：一種可快速溶出的地諾孕素口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及ー種可快速溶出的地諾孕素ロ服制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
地諾孕素(17 α-氰甲基-17 β-羥基-13 β-甲基甾烷-4，9_ ニ烯-3-酮)是ー種高選擇性的雌激素，最初由德國(guó)Jenapharm公司開(kāi)發(fā)作為ロ服避孕藥使用。日本持田制藥株式會(huì)社獲得了本品在日本的研究許可，對(duì)其單獨(dú)應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥的用途進(jìn)行了研究，并且于2007年獲得日本厚生省的批準(zhǔn)，規(guī)格為lmg，適應(yīng)癥為子宮內(nèi)膜異位癥。地諾孕素是ー種白色或微黃色結(jié)晶性粉末，在水及生理pH范圍內(nèi)均不溶解。對(duì)于這種在生理pH范圍內(nèi)均不溶解的藥物，ロ服后在胃腸道至少可能會(huì)產(chǎn)生兩方面的問(wèn)題一是藥物晶體可能損傷胃腸道粘膜；ニ是生物利用度低，藥物不能吸收達(dá)不到最小有效血藥濃度。本品分配系數(shù)2. 15 2. 17，是脂溶性藥物，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的第二類藥物，體外溶出度與體內(nèi)吸收具有相關(guān)性。因此，要解決本品生物利用度方面的問(wèn)題，使本品在體內(nèi)迅速吸收起效，需要將本品制成速釋制劑。為解決溶解性及生物利用度的問(wèn)題，已有報(bào)道如下如由日本持田制藥生產(chǎn)的地諾孕素速釋片，在水中5min溶出度即可達(dá)90%以上，但目前無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道制備這種快速溶出的具體技術(shù)方法。又如中國(guó)專利申請(qǐng)CN101926782A公開(kāi)了ー種含地諾孕素的ロ服固體藥物組合物，它是應(yīng)用微粉化技術(shù)來(lái)改善地諾孕素溶解性的技木，該微粉化技術(shù)是控制地諾孕素的粉末粒徑范圍在I 10 μ m，通過(guò)“小顆粒易溶解”改善在生理環(huán)境下溶解性差的問(wèn)題。但即便是選用了如此小的顆粒，也不能輕易的達(dá)到理想的效果，該文獻(xiàn)指出“將地諾孕素微粉后，尤其在一定平均粒徑范圍內(nèi)，能對(duì)地諾孕素的溶出起到一定的作用”，如要“達(dá)到藥物快速完全溶出”，還須“再加入極少量的表面活性剤”，雖然加入的表面活性劑是極少量的，然而要起到使“藥物快速完全溶出”的效果，表面活性劑的加入?yún)s是很關(guān)鍵的。因此，該文獻(xiàn)是通過(guò)“微粉化的地諾孕素與含有表面活性劑的輔料”制備ロ崩片，實(shí)現(xiàn)“ 口味良好、無(wú)沙礫感，而且崩解迅速，溶出完全”。以及“解決地諾孕素溶出慢及不完全的問(wèn)題”。分析現(xiàn)有資料后，發(fā)明人認(rèn)為地諾孕素在體內(nèi)溶解成為ロ服地諾孕素影響其發(fā)揮藥效的首要關(guān)鍵因素，臨床應(yīng)用地諾孕素較理想的狀態(tài)是ロ服地諾孕素能被完全且迅速、的吸收，絕對(duì)生物利用度大于90%，達(dá)到最大血清和血漿濃度的時(shí)間分別約為2和I 2小時(shí)。在血漿中，約10%的地諾孕素以游離形式存在。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是提供ー種可快速溶出的地諾孕素ロ服制劑，可實(shí)現(xiàn)地諾孕素在5min內(nèi)迅速溶解95%以上，達(dá)到快速起效的目的。本發(fā)明地諾孕素ロ服制劑，由地諾孕素和藥用輔料制成，其特征在于控制地諾孕素的粒徑為15-50 μ m ;藥用輔料為制備ロ服制劑的常規(guī)藥用輔料。進(jìn)ー步優(yōu)選，控制地諾孕素的粒徑為20 40 μ m。應(yīng)用上述微粉化的地諾孕素制備片劑、顆粒劑或膠囊劑的所用的藥用輔料為填充齊U、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑剤。其中填充劑選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇或預(yù)膠化淀粉中的一種或其混合；優(yōu)選乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉的組合物；其中乳糖用量為20-60% (w/w);微晶纖維素用量 20-60% (w/w)、預(yù)膠化淀粉為 5-30% (w/w)。崩解劑選自淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉中的一種或其混合；優(yōu)選羧甲基淀粉鈉或部分預(yù)膠化淀粉；部分預(yù)膠化淀粉或羧甲基淀粉鈉用量為1-8% (w/w)。粘合劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或淀粉漿中的一種或其混合；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，用量適量。潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或聚こニ醇；優(yōu)選硬脂酸鎂。本發(fā)明所解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供了ー種制備該快速溶出的地諾孕素ロ服制劑的方法，ロ服制劑的劑型包括片劑、顆粒劑、膠囊劑。其中，地諾孕素片劑的制備方法如下，采用的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合剤、潤(rùn)滑剤。I)將地諾孕素制成粒度為15-50 μ m的微粒，稱為微粉化地諾孕素；2)制備1-5%濃度的粘合劑溶液；3)將微粉化地諾孕素與填充劑、崩解劑混合；4)將步驟2)所得粘合劑溶液與步驟3)所得混合物混合，制粒，干燥；5)過(guò)篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻、壓片，即得。上述方法中地諾孕素的粒徑優(yōu)選為20 40 μ m ;采用的填充劑優(yōu)選乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉的組合物；其中乳糖用量為20-60% (w/w);微晶纖維素用量20-60% (w/w)、預(yù)膠化淀粉為5-30% (w/w)。在添加上述填充劑時(shí)，即在步驟3時(shí)，是將微粉化地諾孕素先與乳糖混合，再與其他填充劑、崩解劑混合；并優(yōu)選以等量遞加法的方式混合微粉化地諾孕素與乳糖。然后再按照常規(guī)方法制粒、壓片即可得到可快速溶出的地諾孕素片劑。其中，地諾孕素顆粒劑的制備方法如下，采用的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合齊 。I)將地諾孕素制成粒度為15-50 μ m的微粒，稱為微粉化地諾孕素；2)制備1-5%濃度的粘合劑溶液；3)將微粉化地諾孕素與填充劑、崩解劑混合；4)將步驟2)所得粘合劑溶液與步驟3)所得混合物混合，制粒，干燥，整粒即得。上述方法中地諾孕素的粒徑優(yōu)選為20 40 μ m ;采用的填充劑優(yōu)選乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉的組合物；其中乳糖用量為20-60% (w/w);微晶纖維素用量20-60% (w/w)、預(yù)膠化淀粉為5-30% (w/w)。在添加上述填充劑時(shí)，即在步驟3時(shí)，是將微粉化地諾孕素先與乳糖混合，再與其他填充劑、崩解劑混合；并優(yōu)選以等量遞加法的方式混合微粉化地諾孕素與乳糖。然后再按照常規(guī)方法制粒即可得到可快速溶出的地諾孕素顆粒劑。其中，地諾孕素膠囊劑的制備方法如下，采用的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合、齊IJ、潤(rùn)滑劑。I)將地諾孕素制成粒度為15-50 μ m的微粒，稱為微粉化地諾孕素；2)制備1-5%濃度的粘合劑溶液；3)將微粉化地諾孕素與填充劑、崩解劑混合；4)將步驟2)所得粘合劑溶液與步驟3)所得混合物混合，制粒，干燥；5)過(guò)篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻、裝膠囊，即得。上述方法中地諾孕素的粒徑優(yōu)選為20 40 μ m ;采用的填充劑優(yōu)選乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉的組合物；其中乳糖用量為20-60% (w/w);微晶纖維素用量20-60% (w/w)、預(yù)膠化淀粉為5-30% (w/w)。在添加上述填充劑時(shí)，即在步驟3時(shí)，是將微粉化地諾孕素先與乳糖混合，再與其他填充劑、崩解劑混合；并優(yōu)選以等量遞加法的方式混合微粉化地諾孕素與乳糖。然后再按照常規(guī)方法制粒、裝膠囊即可得到可快速溶出的地諾孕素膠囊劑。本發(fā)明的有益效果如下I、本發(fā)明地諾孕素ロ服制劑的關(guān)鍵在于控制地諾孕素的粒徑范圍在15_50μπι;較CN101926782A的微粉化粒徑1_10 μ m大的多。一般情況下微粒越小溶解性能越好，但發(fā)明選擇了更大的粒徑，并且在未添加表面活性劑的情況下，在水、生理PH范圍內(nèi)的體外溶出度在5min內(nèi)迅速溶解95%以上的地諾孕素，達(dá)到了更好的溶出效果。2、降低了エ藝和設(shè)備要求，節(jié)約成本和能耗。若制備較小的顆粒，エ藝條件也越苛亥IJ，對(duì)設(shè)備的要求也越高，故制備較大的顆粒在這方面頗具優(yōu)勢(shì)，能降低設(shè)備成本和生產(chǎn)能耗。3、極大的減少了有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)微粉化過(guò)程中的熱量是促使有關(guān)物質(zhì)增加的主要因素之一，若制備較大的顆粒，能減少微粉化過(guò)程中釋放的熱量，降低エ藝溫度，從而極大的減少有關(guān)物質(zhì)的廣生，提聞了藥品的質(zhì)量和安全性。4、本發(fā)明制備エ藝簡(jiǎn)單易操作，制得產(chǎn)品質(zhì)量可靠，效果好，有利于エ業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。綜上，本發(fā)明提供了ー種能快速溶出的地諾孕素ロ服制劑(如片劑、顆粒劑、膠囊齊U)及其制備方法，產(chǎn)品質(zhì)量可靠，安全，能起到速效作用；而且制備方法簡(jiǎn)單易行，有利于エ業(yè)化生產(chǎn)。


圖I :片劑樣品在溶出評(píng)價(jià)系統(tǒng)I中的溶出曲線圖。圖2 :片劑樣品在溶出評(píng)價(jià)系統(tǒng)2中的溶出曲線圖。圖3 :片劑樣品在溶出評(píng)價(jià)系統(tǒng)3中的溶出曲線圖。圖4 :顆粒劑樣品在溶出評(píng)價(jià)系統(tǒng)I中的溶出曲線圖。圖5 :顆粒劑樣品在溶出評(píng)價(jià)系統(tǒng)2中的溶出曲線圖。圖6 :顆粒劑樣品在溶出評(píng)價(jià)系統(tǒng)3中的溶出曲線圖。圖7 :膠囊劑樣品在溶出評(píng)價(jià)系統(tǒng)I中的溶出曲線圖。圖8 :膠囊劑樣品在溶出評(píng)價(jià)系統(tǒng)2中的溶出曲線圖。圖9 :膠囊劑樣品在溶出評(píng)價(jià)系統(tǒng)3中的溶出曲線圖。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)對(duì)本發(fā)明具體實(shí)施方式
的描述說(shuō)明但不限制本發(fā)明。本發(fā)明地諾孕素ロ服制劑是采用粒徑為15-50 μ m的地諾孕素，與藥用輔料按照ロ服制劑的常規(guī)方法制備而成。以下為本發(fā)明ロ服制劑的制備實(shí)例，及證明本發(fā)明ロ服制劑有益效果的實(shí)驗(yàn)。一、制備實(shí)例片劑實(shí)施例實(shí)施例1處方
權(quán)利要求
1.地諾孕素口服制劑，由地諾孕素和藥用輔料制成，其特征在于所述地諾孕素的粒徑為15-50 y m ;所述藥用輔料為制備口服制劑的常規(guī)藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的地諾孕素口服制劑，其特征在于所述地諾孕素的粒徑為.20 40 u m0
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的地諾孕素口服制劑，其特征在于所述的口服制劑為片齊U、顆粒劑或膠囊劑； 其中，片劑采用的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑； 顆粒劑采用的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑； 膠囊劑采用的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的地諾孕素口服制劑，其特征在于 所述的填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇或預(yù)膠化淀粉中的一種或其混合；所述的崩解劑為淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉的一種或其混合； 所述的粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或淀粉漿中的一種或其混合； 所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或聚乙二醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的地諾孕素口服制劑，其特征在于所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉的組合物； 口服制劑中乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉的重量百分比分別為乳糖20-60%、微晶纖維素20-60 %、預(yù)膠化淀粉5-30 %。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的地諾孕素口服制劑，其特征在于所述的崩解劑為部分預(yù)膠化淀粉或羧甲基淀粉鈉；部分預(yù)膠化淀粉或羧甲基淀粉鈉的重量百分比占口服制劑主藥與藥用輔料總重量的1_8%。
7.地諾孕素口服制劑的制備方法，其特征在于將地諾孕素粉碎至粒徑為15-50iim后，按照常規(guī)方法制備成口服制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的地諾孕素口服制劑的制備方法，其特征在于所述口服制劑為片劑，采用的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑；制備方法如下 .1)將地諾孕素制成粒度為15-50的微粒，稱為微粉化地諾孕素； .2)制備1-5%濃度的粘合劑溶液； .3)將微粉化地諾孕素與填充劑、崩解劑混合； .4)將步驟2)所得粘合劑溶液與步驟3)所得混合物混合，制粒，干燥； .5)過(guò)篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻、壓片，即得片劑； 或 所述口服制劑為顆粒劑，采用的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑；制備方法如下 .1)將地諾孕素制成粒度為15-50的微粒，稱為微粉化地諾孕素； .2)制備1-5%濃度的粘合劑溶液； .3)將微粉化地諾孕素與填充劑、崩解劑混合； .4)將步驟2)所得粘合劑溶液與步驟3)所得混合物混合，制粒，干燥，整粒即得顆粒劑；或 所述口服制劑為膠囊劑，采用的藥用輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑；制備方法如下 1)將地諾孕素制成粒度為15-50的微粒，稱為微粉化地諾孕素； 2)制備1-5%濃度的粘合劑溶液； 3)將微粉化地諾孕素與填充劑、崩解劑混合； 4)將步驟2)所得粘合劑溶液與步驟3)所得混合物混合，制粒，干燥； 5)過(guò)篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻、裝膠囊，即得膠囊劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的地諾孕素口服制劑的制備方法，其特征在于所述的地諾孕素的粒徑為20 40 u m。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的地諾孕素口服制劑的制備方法，其特征在于所述的填充劑為乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉的組合物；口服制劑中乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉的重量百分比分別為乳糖20-60%、微晶纖維素20-60%、預(yù)膠化淀粉5-30%。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種可快速溶出的地諾孕素口服制劑及其制備方法。本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種可快速溶出的地諾孕素口服制劑，可實(shí)現(xiàn)地諾孕素在5min內(nèi)迅速溶解95％以上，達(dá)到快速起效的目的。該地諾孕素口服制劑，由地諾孕素和藥用輔料制成，其特征在于所述地諾孕素的粒徑為15-50μm；所述藥用輔料為制備口服制劑的常規(guī)藥用輔料。綜上，本發(fā)明提供了一種能快速溶出的地諾孕素口服制劑(如片劑、顆粒劑、膠囊劑)及其制備方法，產(chǎn)品質(zhì)量可靠，安全，能起到速效作用；而且制備方法簡(jiǎn)單易行，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/48GK102670519SQ20111006349
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月16日
發(fā)明者周定利, 樊慧玲, 白易平 申請(qǐng)人:重慶萊美藥業(yè)股份有限公司