專利名稱：一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，用于治療2型糖尿病。
背景技術(shù)：
二甲雙胍為雙胍類抗糖尿病藥物，主要作用于胰島外組織，抑制腸吸收葡萄糖，增 加外周組織對(duì)葡萄糖的利用和攝入，減少肝糖元異生，從而達(dá)到降低血糖的作用，同時(shí)還具 有降低胰島素抵抗的作用。在臨床上主要用于肥胖型糖尿病患者。鹽酸二甲雙胍由于在腸道內(nèi)有較低的滲透性，故體內(nèi)吸收較少，且絕大部分吸收 部位在胃腸道上端(吸收窗在小腸端)。鹽酸二甲雙胍口服生物利用度大約為40% 60%， 隨著劑量增加，吸收達(dá)到飽和，滲透轉(zhuǎn)運(yùn)過程存在時(shí)間限制，故生物利用度降低。在水中有較高溶解度的藥物(如溶解度大于100mg/mL)，由于藥物的溶解度時(shí)溶 解時(shí)的驅(qū)動(dòng)力，且溶解度越大，溶解時(shí)驅(qū)動(dòng)力越大，故這類藥物很難制成緩控釋制劑。鹽 酸二甲雙胍有較好的水溶性(37°C時(shí)水中溶解度為346mg/mL，pH6. 8緩沖液中溶解度為 355mg/mL, pHl. 2酸液中溶解度為33;3mg/mL)，故難以制成緩控釋制劑，且制成的緩釋制劑 在起始時(shí)間時(shí)存在突釋現(xiàn)象。不同的專利采用不同的方法以期望達(dá)到二甲雙胍緩控釋放。W01996008243公開了一種采用骨架緩釋技術(shù)的二甲雙胍緩釋制劑的制備方法。這 種方法是將二甲雙胍與水凝膠形成劑、粘合劑混合濕法制粒而成。這種制備方法存在突釋、 釋放速率不恒定、體積過大、吞咽不便等缺點(diǎn)。其同族專利還有US 5955106、DE4432757、 EP1995932741 等等。W01998055107公開了一種采用胃滯留技術(shù)的二甲雙胍緩釋制劑的制備方法。該方 法是在處方中使用了高分子量的親水性聚合物(聚氧乙烯)，服用后，藥片體積膨脹至較大 尺寸(如直徑7. 2mmX長度8. 8mm)，促使藥片停留在胃內(nèi)，同時(shí)藥片產(chǎn)生較大粘性，也降低 了藥片在腸道內(nèi)移動(dòng)速度，這樣溶出速率也降低至合適范圍內(nèi)。這種方法得到的藥片存在 體積較大、吞咽不便等問題。其同族專利還有US6340475、US6488962、US6635280、US6723340 等等。采用該技術(shù)制備的二甲雙胍緩釋片已經(jīng)在美國上市，商品名為Glumetza 。W01999047125公開了一種滲透泵制劑的制備方法。該制劑由片芯和半透膜組成。 片芯包括了活性成分二甲雙胍、水溶性的粘合劑(如聚維酮)和吸收促進(jìn)劑(十二烷基硫 酸鈉、膽汁酸等)組成。這種制劑雖能持續(xù)M小時(shí)釋放，但這種方法得到的藥片存在的問 題是為腸道刺激性較大。這是因?yàn)樗幤褂昧溯^多的十二烷基硫酸鈉，這種吸收促進(jìn)劑能 削弱腸壁，在長期給藥過程中具有腸道不良作用。其同族專利還有US6099859、US6495162、 US6790459,US6866866XN 99806434. 3等等。采用該技術(shù)制備的二甲雙胍緩釋片已經(jīng)在美 國上市，商品名為Fortamet 。W01999047128公開了一種雙相異相控釋制劑的制備方法。該方法是骨架緩釋 技術(shù)的改進(jìn)。將二甲雙胍與親水性材料、疏水性材料制粒成不連續(xù)相，在再加入親水性材 料混合制備成連續(xù)相。這種方法也是一種骨架緩釋技術(shù)，制備出的緩釋制劑與胃滯留制 劑相似，也是依靠體內(nèi)片劑體積膨脹，胃停留時(shí)間延長。該制備方法指出的片劑存在的問題是體積過大，規(guī)格為0. 5g的藥片，其片重約在Ig左右。其同族專利還有US6475521、 US6660300XN99804134. 3等等。采用該技術(shù)制備的二甲雙胍緩釋片已經(jīng)在美國上市，商品 名為 Glucophage XR 。W02002039984公開了一種膜控釋放的二甲雙胍微囊的制備方法，這種微囊是由水 不溶性的纖維素類衍生物和含氮的聚維酮或和聚丙烯酰胺以及增塑劑、表面活性劑組成， 制出的微囊粒徑為50-100 μ m。這種方法得到的微囊存在有機(jī)溶媒殘留量較高，制備過程緩 慢，難以工業(yè)化等問題。其同族專利還有CN 01819042. UEP 1333816等等。W02003028704公開了一種二甲雙胍緩釋組合物，其組合物含有二甲雙胍和控釋藥 物釋放的聚合物，該組合物含有3. 2% 10%的水分。通過使輔料中分水提高、在高濕條件 下混合、混合時(shí)加入少量的水分等方式來保證組合物的含水量。這種制備方法處方組成與 W01996008243類似。只是增加水分來保持藥片有較好的物理性質(zhì)，如可壓性、硬度和脆碎 度。這種組合物制備方法存在藥片體積過大、水分難以控制、需要特殊設(shè)備等問題。其同族 專利還有 CN 02822180. X, EP 1434568, US 20040059001 等等。W02004110422公開了 一種二甲雙胍緩釋片劑的制備方法，該片劑包括500 IOOOmg 二甲雙胍，5 25% (W/W)緩釋材料，以及藥學(xué)可接受的賦形劑組成。該制備方法也 是一種骨架緩釋技術(shù)，其制備過程與W01996008M3、W01999047128等專利類似，也存在上 述專利中存在的問題。其同族專利還有CN 200480016768. 2等等。CN 02138478. 9公開了一種二甲雙胍緩釋片劑的制備方法，CN 03141741. 8公開 了一種二甲雙胍緩釋膠囊的制備方法，CN 03152885. 6公開了一種二甲雙胍緩釋顆粒的制 備方法，這些專利其處方組成和制備過程與W01996008243、W01999047128等專利類似，均 是骨架緩釋技術(shù)的一種。CN 02127930. 6公開了一種二甲雙胍腸溶片的制備方法，采用腸溶 包衣的方式來制備腸溶片，這種技術(shù)并沒有緩釋給藥，患者仍需日服三次。因此，該制劑存 在順應(yīng)性差、服用不便等問題。本發(fā)明不同于以上骨架緩釋技術(shù)或胃滯留技術(shù)，而是采用滲透泵技術(shù)，該技術(shù)不 同于現(xiàn)有的W01999047125專利技術(shù)。本專利采用無腸道刺激滲透泵技術(shù)。其技術(shù)核心是 二甲雙胍與非離子型表面活性劑，特別是泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油混合，最大限度降低胃 腸道刺激，同時(shí)提高藥物的生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種二甲雙胍滲透泵控 釋片的制備方法，制備的藥物釋放平穩(wěn)、對(duì)腸道無刺激、給藥次數(shù)少且順應(yīng)性大為提高。本發(fā)明二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，包括制備片芯、包半透膜層、打孔、干 燥、包防潮層，其特征在于制備片芯時(shí)，加入二甲雙胍的藥用鹽和非離子表面活性劑，非離 子表面活性劑占二甲雙胍的藥用鹽的2 20wt. %，優(yōu)選5 IOwt. %。所述的二甲雙胍的藥用鹽為鹽酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧乙酸鹽、琥珀酸鹽或富馬 酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。所述的非離子表面活性劑為泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油。所述的泊洛沙姆的藥用型號(hào)為泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙 姆338或泊洛沙姆407，優(yōu)選泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。
所述的聚氧乙烯蓖麻油藥用型號(hào)為聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙 烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油或聚氧乙 烯60蓖麻油，優(yōu)選聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油或聚 氧乙烯60蓖麻油。所述泊洛沙姆和聚氧乙烯蓖麻油均為德國BASF公司生產(chǎn)。
制備片芯包括制粒、濕粒干燥、整粒、總混、壓片。本發(fā)明二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟，其中步驟(1) 步驟 (5)為片芯的制備過程(1)制粒將非離子表面活性劑、二甲雙胍的藥用鹽和/或藥學(xué)上可接受的輔料混 勻，加入潤濕液，制粒，濕顆粒過14 20目篩；(2)濕粒干燥將制好的顆粒置于流化床中，進(jìn)風(fēng)溫度為60 85°C，干燥至水分小 于5% ；(3)整粒將干燥后的顆粒過14 20目篩；(4)總混將整粒后顆粒加入潤滑劑，混合均勻；(5)壓片總混物料置于壓片機(jī)上壓片，控制硬度在150 350N之間；(6)包半透膜層取醋酸纖維素或聚乙二醇配制成丙酮溶液進(jìn)行包衣，包衣增重 在 3 15wt. % ；(7)藥片干燥將包半透膜層后的藥片，于40 50°C，干燥12 48h ；(8)激光打孔將藥片置于激光打孔機(jī)上，進(jìn)行激光打孔。步驟( 制成的壓片可以包隔離層，采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進(jìn)行包 衣，包衣增重在1 5wt. %。步驟(8)經(jīng)過激光打孔的藥片包防潮層，采用防潮性胃溶性包衣材料制備的包衣 液進(jìn)行包衣，包衣增重在0. 5 5wt. %。藥理分析(1)鹽酸二甲雙胍自身的半衰期短，維持有效血藥濃度時(shí)間短，因此需要緩慢給 藥。鹽酸二甲雙胍在體內(nèi)主要是在小腸段有大量吸收，因此在設(shè)計(jì)藥物釋放時(shí)只需在2 他恒速釋放鹽酸二甲雙胍即可。滲透泵技術(shù)與常用的骨架緩釋技術(shù)的區(qū)別是前者利用滲透 壓的驅(qū)動(dòng)使藥物恒速釋放出來，后者是藥物在骨架片中逐漸溶蝕出來，前者受不同介質(zhì)的 影響較小，后者受介質(zhì)的影響較大，因此，前者在體內(nèi)可以恒速釋放，后者則在胃腸道內(nèi)不 同腸段釋放速度不一樣。(2)泊洛沙姆是固體制劑中常用的一種表面活性劑，為人工合成的非離子型表 面活性劑。由于其無毒、無抗原性、無致敏性、無刺激過敏性、不溶血，與人體有良好的相 容性，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，1985年收載入美國藥典新增輔料，其系列產(chǎn)品可以有很多種，分子量 1000-7000以上，70年代以來應(yīng)用發(fā)展非常迅速。它是一種多用途的藥用輔料，可用于乳 劑、片齊 、軟膏齊 、混懸劑及控釋制劑的乳化劑，也可作為增溶齊 、分散齊 。不僅可以外用、口 服，還能夠用于靜脈注射，其與水混合能形成凝膠，可作為緩釋制劑的溶蝕性骨架。對(duì)提高 藥物制劑的內(nèi)在質(zhì)量、改善固體制劑的溶出度和促進(jìn)新劑型的開發(fā)具有重要的意義，故在 藥學(xué)界得到了普遍的重視。(3)聚氧乙烯蓖麻油是液體、半固體制劑中常用的一種表面活性劑，也是人工合成的非離子型表面活性劑?？捎糜诳诜⒕植俊⒆⑸涞冉o藥劑型中。常用作增溶劑、乳化劑 和潤濕劑。一般認(rèn)為其無毒，無刺激性。常用的型號(hào)有聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻 油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、 聚氧乙烯60蓖麻油等藥用型號(hào)。本發(fā)明采用了兩種技術(shù)，一種是滲透泵技術(shù)，另一種是無腸道刺激性釋藥技術(shù)。滲 透泵技術(shù)是為了讓鹽酸二甲雙胍恒速釋放。腸道無刺激性釋藥技術(shù)是保證在藥物釋放的同 時(shí)，將腸道刺激性降低至最低并大幅度提高生物利用度。本發(fā)明中采用滲透泵技術(shù)的的優(yōu)點(diǎn)可總結(jié)如下①與普通釋放行為的鹽酸二甲雙 胍相比，鹽酸二甲雙胍釋藥更平穩(wěn)，體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)?。虎谂c普通釋放行為的鹽酸二甲雙 胍相比，給藥次數(shù)大為較少，患者的順應(yīng)性大為提高；③與普通釋放行為的鹽酸二甲雙胍相 比，副作用的發(fā)生大為降低，低血糖和胃腸道不適的發(fā)生幾率更低；④與具有骨架材料制備 的鹽酸二甲雙胍相比，滲透泵制備的鹽酸二甲雙胍不受胃腸道不同位段的影響，或影響很 小，釋放藥物具有零級(jí)釋藥特征；⑤與具有骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍相比，輔料用量更 少，藥物體積更小，便于患者吞咽。采用骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍，由于鹽酸二甲雙胍 水溶性很好，要想控制藥物釋放，需要較多的緩釋材料，這樣制備出的藥片體積較大，不便 于患者服用。與W01999047125滲透泵專利技術(shù)相比，本發(fā)明使用了非離子表面活性劑，與陰離 子型表面活性劑相比有意想不到的效果。其優(yōu)點(diǎn)可總結(jié)為①腸道刺激性大幅度降低，使患 者腸道不良反應(yīng)大幅度下降。②制備過程中降低勞保措施。十二烷基硫酸鈉等陰離子表面 活性劑有較強(qiáng)的刺激性，吸入或皮膚接觸，可刺激粘膜或皮膚，大量接觸易誘發(fā)皮炎。而是 用泊洛沙姆以及聚氧乙烯蓖麻油等非離子表面活性劑，由于沒有皮膚刺激性，大大降低勞 動(dòng)保護(hù)措施。③在制粒過程中，由于非離子表面活性劑用量增大時(shí)，可起到黏合劑的作用， 不僅能緩慢釋放藥物，同時(shí)能增加二甲雙胍的生物利用度。④處方中可以不用粘合劑，也能 保證藥物的釋放效果。正是因?yàn)榇嬖谝陨蟽?yōu)點(diǎn)，這種技術(shù)命名為無腸道刺激性釋藥技術(shù)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明藥物釋放平穩(wěn)，對(duì)腸道無刺激，給藥次數(shù)少，患者易于接受且順應(yīng)性大為提
尚ο


圖1為實(shí)施例1釋放度曲線圖。 圖2為實(shí)施例2釋放度曲線圖。 圖3為實(shí)施例3釋放度曲線圖。 圖4為實(shí)施例4釋放度曲線圖。 圖5為實(shí)施例5釋放度曲線圖。 圖6為實(shí)施例6釋放度曲線圖。 圖7為實(shí)施例7釋放度曲線圖。 圖8為實(shí)施例8釋放度曲線圖。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述。實(shí)施例1一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，其中步驟(1) ( 為片芯的制備過程片芯處方
鹽酸二甲雙胍500g
泊洛沙姆188Ilg
羥丙甲纖維素K4M 16g 40% 乙醇(V/V) 160mL
硬脂酸鎂招(1)制粒將泊洛沙姆188 (德國BASF公司，下同)和羥丙甲纖維素K4M(美國Dow 公司)和鹽酸二甲雙胍(山東科源制藥有限公司，下同)混勻，置于濕法造粒機(jī)中，加入潤 濕液40%乙醇(V/V)，制粒，濕顆粒過16目篩；(2)濕粒干燥將制好的顆粒置于沸騰床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為65°C進(jìn)行干燥，至水 分在5%以內(nèi)；(3)整粒整粒，過16目篩；(4)總混加入硬脂酸鎂(聊城阿華制藥有限公司，下同)，混勻；(5)壓片取上述顆粒，置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(C&C800型，北京創(chuàng)博佳維科技有限公司， 下同)中，采用直徑為IOmm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力與片重，硬度控制在 180N。(6)包半透膜層半透膜層處方丙酮620g水IOg醋酸纖維素398-10 18g聚乙二醇4001. 5g取丙酮(中國石油化工股份有限公司，下同)，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素(美 國festman公司，下同)，攪拌直至溶解，再加入水和聚乙二醇400 (西安惠安纖維素化工有 限公司)，攪拌直至溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥 設(shè)備廠，下同)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為30°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為6rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. IMPa，控制片 溫保持在15°C，使其增重在5. Owt. %。(7)藥片干燥取出包衣后的藥片，置于50°C烘箱中干燥Mh。(8)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機(jī)(南京瑞馳電子技術(shù)工程實(shí)業(yè)有限公 司，下同)料斗中，在藥片的其中一面上進(jìn)行激光打孔。調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0.8mm。上述可制得每片含鹽酸二甲雙胍500mg。實(shí)施例2一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，其中步驟(1) ( 為片芯的制備過 程片芯處方
鹽酸二甲雙胍泊洛沙姆407水硬脂酸鎂
IOOOg 52g 400g Ilg(1)制粒將泊洛沙姆407(德國BASF公司，下同)和鹽酸二甲雙胍置于濕法造粒 機(jī)中，混勻，加入水，制粒，濕顆粒過16目篩；(2)濕粒干燥將制好的顆粒置于沸騰床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為70°C進(jìn)行干燥，至水 分在5%以內(nèi)；(3)整粒整粒，過16目篩；(4)總混加入硬脂酸鎂，混勻；(5)壓片取上述顆粒，置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為9X18mm的橢圓形沖壓片， 調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力和片重，硬度控制在260N。(6)包隔離層隔離層處方羥丙甲纖維素E15 25g聚乙二醇40002g水500mL取水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E15 (美國Dow公司)、聚乙二醇4000 (西安 惠安纖維素化工有限公司)，攪拌直至使其溶解，并作為包衣液。取上述的鹽酸二甲雙胍素 片，置于高效包衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為80°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為15rpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa, 控制片溫保持在35°C，增重約為2. 5wt. %。(7)包半透膜層半透膜層處方丙酮1500g醋酸纖維素398-10 50g聚乙二醇33504. 5g取丙酮置于容器中，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素398-10和聚乙二醇3350 (德國 Clariant公司)，攪拌直至溶解，作為半透膜的包衣液。將上述包完隔離層的藥片置于高效 包衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為lOrpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 2MPa，控制片溫保 持在25 °C，使其增重在約6%。(8)藥片干燥取出包衣后的藥片，置于50°C烘箱中干燥48h。(9)激光打孔將除去丙酮的藥片置于激光打孔機(jī)料斗中，在藥片的兩面各打一 個(gè)激光小孔。調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0.8mm。(10)包防潮層防潮層處方Opadry Clear 包衣粉 5g水195g取水加入容器中，一邊攪拌一邊加入Opadry Clear包衣粉(上海卡樂康包衣技術(shù) 有限公司，下同)，攪拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于高效包衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為70 90°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為lOrpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35°C，控制包衣增 重約為1%。上述可制得每片含鹽酸二甲雙胍lOOOmg。實(shí)施例3一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，制備方法同實(shí)施例1，片芯處方如下片芯處方鹽酸二甲雙胍 750g泊洛沙姆18860g60% 乙醇(V/V) 160mL硬脂酸鎂5g上述可制得每片含鹽酸二甲雙胍750mg。實(shí)施例4一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，制備方法同實(shí)施例2，片芯處方如下片芯處方鹽酸二甲雙胍 850g泊洛沙姆40751g50% 乙醇(V/V) 200mL硬脂酸鎂7g上述可制得每片含鹽酸二甲雙胍850mg。實(shí)施例5一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，其中步驟(1) (5)為片芯的制備過 程片芯處方鹽酸二甲雙胍750g聚氧乙烯35蓖麻油 145g水2 IOmL硬脂酸鎂8g(1)制粒將聚氧乙烯35蓖麻油(德國BASF公司)溶解在水中，作為潤濕液，鹽 酸二甲雙胍至于濕法造粒機(jī)中，加入上述的潤濕液，制粒，濕顆粒過16目篩；(2)濕粒干燥將制好的顆粒置于沸騰床中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為65°C進(jìn)行干燥，至水 分在5%以內(nèi)；(3)整粒整粒，過16目篩；(4)總混加入硬脂酸鎂，混勻；(5)壓片取上述顆粒，置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為8. 5X16mm的橢圓形沖壓 片，調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力和片重，硬度控制在^0N。(6)包半透膜層半透膜層處方丙酮710g水12g
醋酸纖維素398-10 21g聚乙二醇6001. 9g取丙酮，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加入水和聚乙二醇 600 (西安惠安纖維素化工有限公司)，攪拌直至溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包 衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為70°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為IOrpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持 在25°C，使其增重在9. Owt. %。(7)藥片干燥取出包衣后的藥片，置于45°C烘箱中干燥48h。(8)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機(jī)料斗中，在藥片的其中一面上進(jìn)行激 光打孔。調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0.8mm。上述可制得每片含鹽酸二甲雙胍750mg。實(shí)施例6一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，其中步驟(1) ( 為片芯的制備過 程片芯
鹽酸二甲雙胍850g
聚氧乙烯40蓖麻油 80g 羥丙甲纖維素K100M 34g 水280g
硬脂酸處(1)制粒將聚氧乙烯40蓖麻油(德國BASF公司)溶解在水中，作為潤濕液，鹽 酸二甲雙胍和羥丙甲纖維素K100M(美國Dow公司)置于濕法造粒機(jī)中，混勻，加入上述的 潤濕液，制粒，濕顆粒過16目篩；(2)干燥將制好的顆粒置于流化床中，進(jìn)風(fēng)溫度為80°C，干燥至水分小于5% ；(3)整粒整粒，過16目篩；(4)總混加入硬脂酸，混勻。(5)壓片取上述顆粒，置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為8. 5X17mm的橢圓形沖壓 片，調(diào)節(jié)片重，調(diào)節(jié)壓力和片重，硬度控制在300N。(6)包半透膜層半透膜層處方丙酮1500g醋酸纖維素398-10 30g聚乙二醇60002. 5g取丙酮置于容器中，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素398-10和聚乙二醇6000(西 安惠安纖維素化工有限公司)，攪拌直至溶解，作為半透膜的包衣液。將上述包完隔離層 1的藥片置于高效包衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為IOrpm，進(jìn)風(fēng)氣壓為 0. IMPa，控制片溫保持在25°C，使其增重在約IOwt. %。(7)干燥取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥48h。(8)激光打孔將除去丙酮的藥片置于激光打孔機(jī)料斗中，在藥片的兩面各打一 個(gè)激光小孔。調(diào)節(jié)參數(shù)，設(shè)置孔徑大小為0.8mm。
(9)包防潮層防潮層處方Opadry Clear 包衣粉 5g水200g取一容器加入水，一邊攪拌一邊加入Opadry Clear包衣粉，攪拌直至分散均勻。 取上述的片芯，置于高效包衣機(jī)中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為80°C，包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速為lOrpm，進(jìn)風(fēng)氣 壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35°C，控制包衣增重約為2wt. %。上述可制得每片含鹽酸二甲雙胍850mg。實(shí)施例7一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，制備方法同實(shí)施例5，片芯處方如下片芯處方鹽酸二甲雙胍500g聚氧乙烯40氫化蓖麻油 13g30% 乙醇(V/V)160mL硬脂酸鎂5g上述可制得每片含鹽酸二甲雙胍500mg。注聚氧乙烯40氫化蓖麻油為德國BASF公司。實(shí)施例8一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，制備方法同實(shí)施例6，片芯處方如下片芯處方鹽酸二甲雙胍IOOOg聚氧乙烯60蓖麻油 180g70% 乙醇(V/V)200mL硬脂酸鎂7g上述可制得每片含鹽酸二甲雙胍lOOOmg。注聚氧乙烯60蓖麻油為德國BASF公司。釋放度曲線測定根據(jù)《中國藥典》2010年版附錄》)第二法進(jìn)行釋放度試驗(yàn)。以pH7. 5磷酸緩沖 液900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和 16h小時(shí)分別取溶液IOmL濾過，并即時(shí)向溶出杯中補(bǔ)充相同體積的釋放介質(zhì)，取續(xù)濾液適 量，用釋放介質(zhì)稀釋至合適濃度。照紫外-可見光光度法(附錄IV A)，在233nm的波長處 測定吸光度，按鹽酸二甲雙胍(C4H11N5HCl)的吸收系數(shù)(E[)為806，分別計(jì)算每片在不同時(shí) 間的釋放量。實(shí)施例1 8的釋放度曲線見圖1 8。
權(quán)利要求
1.一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，包括制備片芯、包半透膜層、打孔、干燥、包 防潮層，其特征在于制備片芯時(shí)，加入二甲雙胍的藥用鹽和非離子表面活性劑，非離子表 面活性劑占二甲雙胍的藥用鹽的2 20wt. %。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的二甲雙胍的藥用鹽為鹽酸鹽、 雙羥萘酸鹽、氯苯氧乙酸鹽、琥珀酸鹽或富馬酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的二甲雙胍的藥用鹽為鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的非離子表面活性劑為泊洛沙 姆或聚氧乙烯蓖麻油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的非離子表面活性劑占二甲雙 胍的藥用鹽的5 IOwt. %。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的泊洛沙姆的藥用型號(hào)為泊洛 沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的泊洛沙姆的藥用型號(hào)為泊洛 沙姆188和泊洛沙姆407。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的聚氧乙烯蓖麻油藥用型號(hào)為 聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯 40蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油或聚氧乙烯60蓖麻油。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的聚氧乙烯蓖麻油藥用型號(hào)為 聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油或聚氧乙烯60蓖麻油。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二甲雙胍滲透泵控釋片的制備方法，用于治療2型糖尿病。包括制備片芯、包半透膜層、打孔、干燥、包防潮層，其特征在于制備片芯時(shí)，加入二甲雙胍的藥用鹽和非離子表面活性劑，非離子表面活性劑占二甲雙胍的藥用鹽的2～20wt.％。本發(fā)明藥物釋放平穩(wěn)，對(duì)腸道無刺激，給藥次數(shù)少，患者易于接受且順應(yīng)性大為提高。
文檔編號(hào)A61K31/155GK102133204SQ20111006513
公開日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月17日
發(fā)明者孫艷華, 汪洋, 潘西海, 鄭忠輝 申請(qǐng)人:山東新華制藥股份有限公司