專(zhuān)利名稱(chēng)：一種西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種西洛他唑的新制劑，具體涉及一種西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑及其 制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
西洛他唑是典型的細(xì)胞內(nèi)cAMP PDE (環(huán)AMP磷酸二酯酶)抑制劑，并且已經(jīng)公知 其通過(guò)抑制PDE活性抑制血小板凝結(jié)并且擴(kuò)張動(dòng)脈，在血液凝固的抑制、中樞血液循環(huán)的 促進(jìn)、抗炎和抗?jié)冏饔?、降低血壓、哮喘和腦梗塞的預(yù)防和治療、以及腦循環(huán)的改善中起 重要的作用。西洛他唑?yàn)榘咨w或粉末，微溶于甲醇和乙醇中，不溶于水，其化學(xué)名稱(chēng)為 6- [4-(1-環(huán)己-IH-四唑-5-基)-丁氧]-3，4 二氫-2 (IH)喹諾啉酮，分子式C20H27N502， 分子量369. 47，結(jié)構(gòu)式為西洛他唑是一種磷酸二酯酸抑制劑，由日本大冢株式會(huì)社研發(fā)，1988年以 Pletaal為商品名在日本首次上市，主要用于改善由慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、發(fā) 冷及間歇性跛行等缺血性癥狀。西洛他唑是喹啉類(lèi)衍生物，通過(guò)抑制細(xì)胞的磷酸二酯酶來(lái)治療穩(wěn)定性間歇性跛 行。西洛他唑和它的代謝產(chǎn)物是Camp-PDEIII抑制劑，抑制磷酸二酯酶活性和阻礙cAMP降 解(和轉(zhuǎn)化)導(dǎo)致cAMP在血小板和血管內(nèi)上升，抑制了血小板聚集和使血管擴(kuò)張，防止血 栓形成和血管阻塞，從而有效的達(dá)到治療目的。經(jīng)過(guò)實(shí)踐的檢驗(yàn)，該藥確實(shí)在緩解和改善患 者間歇性跛行的癥狀和減輕患者的痛苦方面有顯著的療效。西洛他唑具有差的水溶解度(1 μ g/ml或更小)，以及已經(jīng)證明口服給藥西洛他唑 主要在上胃腸道(GI)吸收并且其吸收在其移向下胃腸道時(shí)減少。因?yàn)槲髀逅虻某Ｒ?guī)控 釋劑型對(duì)在所需吸收部位的吸收時(shí)間具有限制，因此，現(xiàn)行的西洛他唑制劑為速釋片劑的 形式。然而，當(dāng)口服給藥時(shí)這種西洛他唑速釋劑型可以導(dǎo)致血液中藥物濃度的突然的升高， 導(dǎo)致副作用如頭痛，并且由于為了將其藥理學(xué)活性維持在恒定水平，所述速釋劑型應(yīng)該以 50至IOOmg的量每天兩次給藥，因此其劑量是不方便的。因此，一直有很多嘗試以研制沒(méi)有上述問(wèn)題的西洛他唑的固體制劑。目前，西洛他唑的上市銷(xiāo)售制劑主要有片劑和膠囊，由于在水中的溶解度較低，導(dǎo) 致其口服制劑的生物利用度低。專(zhuān)利文獻(xiàn)CN101612137A公開(kāi)了一種西洛他唑膠囊及其制備方法，組份包括西洛他唑、填充劑為乳糖和微晶纖維素、粘合劑為羥丙甲纖維素、崩解 劑為羥丙纖維素、助流劑為微粉硅膠和潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。該專(zhuān)利并沒(méi)有從一定程度上改 善西洛他唑的溶解性，導(dǎo)致溶出度低，生物利用度低。專(zhuān)利文獻(xiàn)CN1241566C公開(kāi)了一種西 洛他唑固體分散體及其片劑制備方法，西洛他唑固體分散體包括活性成分西洛他唑和載體 材料，載體材料選自交聯(lián)聚維酮、聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環(huán)糊精及其衍生 物、乳糖、微晶纖維素中之一種或其中幾種的混合物。采用研磨法制備西洛他唑固體分散 體，然后采用直接壓片法、濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法制備西洛他唑片劑。該專(zhuān)利采 用固體分散體技術(shù)，提高了西洛他唑的溶解性，但制備過(guò)程較為復(fù)雜，收率低。專(zhuān)利文獻(xiàn) CN101006990A公開(kāi)了一種西洛他唑緩釋制劑，以西洛他唑?yàn)樵?，按照一定的比例，加入?釋骨架材料，與藥物原料制成固體分散劑，從而達(dá)到緩釋的而目的。該專(zhuān)利通過(guò)加入緩釋 骨架材料，提高了西洛他唑的溶解性，也到了緩釋的目的，但是緩釋片的缺點(diǎn)就是藥物起效 慢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑，先將西洛他唑制成脂質(zhì) 體，再和其他固體制劑常用的輔料混合，制得脂質(zhì)體固體制劑。通過(guò)脂質(zhì)體技術(shù)大大提高了 西洛他唑的溶解性和穩(wěn)定性，提高了生物利用度，而且藥效起效快，制備過(guò)程簡(jiǎn)單，收率高。制備脂質(zhì)體常用的膜材料為磷脂和附加劑，其中磷脂通?？蛇x用天然磷脂和合成 磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋 黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂 酰肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚 酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂 酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一 種或幾種。附加劑選自膽固醇、十八胺、磷脂酸等。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期認(rèn)真地研究，經(jīng)過(guò)大量的篩選實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用一般的磷脂和膽 固醇為膜材料制備的脂質(zhì)體在高溫40°c、相對(duì)濕度75% 士5%加速試驗(yàn)下，穩(wěn)定性和包封 率不佳。本發(fā)明人最終篩選到二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188這兩種材料的組合，出 乎意料地發(fā)現(xiàn)上述兩種賦形劑的組合制備的西洛他唑的脂質(zhì)體，不僅解決了脂質(zhì)體的穩(wěn)定 性和包封率不佳的技術(shù)問(wèn)題，還獲得了意想不到的制劑效果，從而提供了質(zhì)量?jī)?yōu)良的脂質(zhì) 體。雖然不想受到理論限制，本發(fā)明的效果可能是的共同和/或協(xié)同作用的結(jié)果。本發(fā)明解決的技術(shù)方案包括本發(fā)明的目的之一是提供一種西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑，先將西洛他唑、二月桂 酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂質(zhì)體，再和其他固體制劑常用的輔料混合，制得西洛 他唑脂質(zhì)體固體制劑。其中制備脂質(zhì)體的主要成分的重量分?jǐn)?shù)比為西洛他唑1份，二月桂 酰磷脂酰甘油2-10份和0. 5-6份泊洛沙姆188。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，其中制備脂質(zhì)體的主要成分的重量分?jǐn)?shù)比為西洛 他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油3-8份，0. 8-5份泊洛沙姆188。本發(fā)明所述的脂質(zhì)體固體制劑包括片劑和膠囊劑。本發(fā)明所述的脂質(zhì)體固體制劑規(guī)格可以為50mg和lOOmg。
本發(fā)明所述的脂質(zhì)體固體制劑，其中其他固體制劑常用的輔料包括填充劑、崩解 劑、粘合劑、助流劑，其用量可根據(jù)各自在固體制劑中的常規(guī)用量進(jìn)行選擇。本發(fā)明的目的之一是提供一種西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑，先將西洛他唑、二月桂 酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂質(zhì)體，再和其他固體制劑常用的輔料混合，制得西洛 他唑脂質(zhì)體固體制劑。其中，其他固體制劑常用的輔料優(yōu)選包括填充劑1-2. 5份、崩解劑0. 1-1份、粘合 劑0. 05-0. 3份、助流劑0. 1-0. 6份。作為優(yōu)選，填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、蔗糖、甘露醇、 磷酸氫鈣中的一種或幾種，優(yōu)選為乳糖和微晶纖維素。作為優(yōu)選，崩解劑選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥 丙纖維素中的一種，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮。作為優(yōu)選，粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉中的一種，優(yōu)選 為聚維酮K30。助流劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、微粉硅膠、PEG6000中的一種，優(yōu)選為滑 石粉和硬脂酸鎂。本發(fā)明還提供了一種西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑的制備方法，包括如下步驟(1)將西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188溶于適量的體積比為1 1 的甲醇和丙酮的混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于45-55°C恒溫水浴中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶 劑，形成均勻的類(lèi)脂膜；(3)配制pH值5. 2的緩沖液，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì) 溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液倒入高速攪拌機(jī)中攪拌均勻后，用0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，然 后噴霧干燥，得到西洛他唑脂質(zhì)體粉末；(5)將上述制備的西洛他唑脂質(zhì)體粉末和填充劑、崩解劑混合，過(guò)篩混合均勻，加 入粘合劑溶液制備軟材，過(guò)篩制粒，干燥，整粒；(6)干顆粒加入助流劑，混合均勻；(7)壓片或分裝，制得西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑。上述所述的制備方法，其中pH值為5. 2的緩沖液選自磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩 沖液、枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液中的一種，優(yōu)選為醋酸-醋酸鈉緩沖 液。上述所述的制備方法，其中步驟(5)中過(guò)60-100目篩混合均勻，加入粘合劑溶液 制備軟材，過(guò)20-30目篩制濕顆粒，50-60°C干燥，18目篩整粒。本發(fā)明提供的西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑及其制備方法，優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在以下幾個(gè)方 面(1)通過(guò)脂質(zhì)體技術(shù)提高了西洛他唑的溶解性，從而提高了藥物制劑的溶出度，進(jìn) 一步提高了生物利用度；(2)通過(guò)脂質(zhì)體技術(shù)提高了西洛他唑的穩(wěn)定性，從而提高了藥物制劑的穩(wěn)定性，保 證了藥品質(zhì)量；
(3)本發(fā)明脂質(zhì)體技術(shù)制備過(guò)程簡(jiǎn)單，收率高；(4)提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1西洛他唑脂質(zhì)體片的制備處方(1000片)
權(quán)利要求
1.一種西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于先將西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和 泊洛沙姆188制成脂質(zhì)體，再和其他固體制劑常用的輔料混合，制得西洛他唑脂質(zhì)體固體 制劑，其中制備脂質(zhì)體的主要成分的重量分?jǐn)?shù)比為西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油 2-10份和0. 5-6份泊洛沙姆188。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于，其中制備脂質(zhì)體的主要 組分的重量分?jǐn)?shù)比為西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油3-8份，0. 8-5份泊洛沙姆188。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于，所述其他固體制劑常用 的輔料包括填充劑1-2. 5份、崩解劑0. 1-1份、粘合劑0. 0. 5-0. 3份、助流劑0. 1-0. 6份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于該脂質(zhì)體固 體制劑包括片劑和膠囊劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于填充劑選自淀粉、預(yù) 膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、蔗糖、甘露醇、磷酸氫鈣中的一種或幾種，優(yōu)選為乳糖和 微晶纖維素；崩解劑選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙纖維 素中的一種，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮；粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉 中的一種，優(yōu)選為聚維酮K30 ；助流劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、微粉硅膠、PEG6000 中的一種，優(yōu)選為滑石粉和硬脂酸鎂。
6.一種西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188溶于適量的體積比為1 1的甲 醇和丙酮的混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于45-55°C恒溫水浴中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑，形 成均勻的類(lèi)脂膜；(3)配制PH值5.2的緩沖液，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶 解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液倒入高速攪拌機(jī)中攪拌均勻后，用0.45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，然后噴 霧干燥，得到西洛他唑脂質(zhì)體粉末；(5)將上述制備的西洛他唑脂質(zhì)體粉末和填充劑、崩解劑混合，過(guò)篩混合均勻，加入粘 合劑溶液制備軟材，過(guò)篩制粒，干燥，整粒；(6)干顆粒加入助流劑，混合均勻；(7)壓片或分裝，制得西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，其中pH值為5.2的緩沖液選自磷酸二氫 鈉-磷酸氫二鈉緩沖液、枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液中的一種，優(yōu)選為 醋酸-醋酸鈉緩沖液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，其中步驟( 中過(guò)60-100目篩混合均勻， 加入粘合劑溶液制備軟材，過(guò)20-30目篩制濕顆粒，50-60°C干燥，18目篩整粒。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑在制備抑制血液凝固、促 進(jìn)中樞血液循環(huán)、抗炎和抗?jié)?、降低血壓、預(yù)防或治療哮喘和腦梗塞、以及改善腦循環(huán)的 藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑，先將西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂質(zhì)體，再和其他固體制劑常用的輔料混合，制得西洛他唑脂質(zhì)體固體制劑；其中制備脂質(zhì)體的主要組分的重量分?jǐn)?shù)比為西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油2-10份和0.5-6份泊洛沙姆188。通過(guò)脂質(zhì)體技術(shù)大大提高了西洛他唑的溶解性和穩(wěn)定性，提高了生物利用度，而且藥效起效快，制備過(guò)程簡(jiǎn)單，收率高。本發(fā)明提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102133188SQ20111006582
公開(kāi)日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者楊明貴 申請(qǐng)人:海南美蘭史克制藥有限公司