專利名稱：兩親性姜黃素衍生物—聚氧乙烯化合物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域為藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及姜黃素衍生物與聚氧乙烯結(jié)合形成的 兩親性化合物及其制備方法，以及所述兩親性化合物在制備抗肝纖維化、抗脂肪肝、抗肝硬 化藥物和治療甘油三脂血癥藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
姜黃素是從姜科姜黃屬植物如姜黃、郁金、莪術(shù)等根莖中提取的一種具有消炎、抗 氧化、抗誘變等藥理活性的多酚化合物，可抑制衰老、抵抗腫瘤、降低血脂。姜黃素是東南亞 國家廣泛使用的一種食品添加劑，來源廣泛、價格低廉、療效多樣(麥鎮(zhèn)江.姜黃素的藥理 作用研究進展.中藥材，2004，(9) :698)。但是姜黃素分子極性很弱，幾乎不溶于水，導(dǎo)致口服生物利用度很低。例如在每 天口服3. 6g姜黃素的病人血清中只能檢測到納克數(shù)量級的姜黃素(Garcea G,Jones D J， Singh R et al. Detection of curcumin and its metabolites inhepatic tissue and portal blood of patients following oral administration. Br. J. Cancer 2004，90 1011)。由于不溶于水，姜黃素難以直接進行注射給藥，且在血液循環(huán)中消除很快，如姜黃 素的甘油縮甲醛溶液注射到小鼠體內(nèi)半小時后血液中已難檢測到姜黃素存在(Ireson C， Orr S,Jones D J L et al. Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in humanand rat hepatocytes and in the rat in Vivo,and evaluation of their ability to inhibitphorbol ester-induced prostaglandin E2 production. Cancer Res. 2001,61 :1058)。極低的生物利用度導(dǎo)致了姜黃素在治療過程中重現(xiàn)性差，療 效不明顯。而且姜黃素對光敏感，在中性及堿性條件下不穩(wěn)定，如在PH7. 2的PBS溶液中，姜 黃素在 10 分鐘中內(nèi)降解 50% (Wang Y J,Pan M H, ChengAL et al. Stability ofcurcumin in buffer solutions and characterization of its degradation products J. Pharm. Biomed. Anal. 1997，15 :1867)。因此迄今為止姜黃素尚未通過臨床驗證成為正式的臨床用 藥。為使得姜黃素能夠得到實際應(yīng)用，近年來科研工作者已采用將姜黃素包裹在各種 納米顆粒、脂質(zhì)體、囊泡、微球以及將姜黃素做成固體分散物、聚合物混合物、高分子復(fù)合物 等方式來改善姜黃素缺陷，促進其臨床應(yīng)用。但這些方法有諸多缺點如姜黃素負載率低； 藥物存儲穩(wěn)定性差；乳化劑，助溶劑使用量大、靜脈注射存在安全性問題；制備工藝復(fù)雜， 成本高昂等。此外還有通過氨基甲酸酯鍵或者肽鍵將姜黃素與聚乙二醇連接起來形成水 溶性姜黃素衍生物并用于抗腫瘤的報道，例如公開號CN1015MM6A的專利申請文件公開 的聚乙二醇和姜黃素衍生物綴合的綴合物。但這些衍生物穩(wěn)定性不高，在血液循環(huán)中不 穩(wěn)定，清除快。姜黃素與聚乙二醇2000通過氨基甲酸酯鍵形成的衍生物在中性環(huán)境中分 角軍其月β 60 中(Safavy A, Raisch K P, MantenaS, et al. Design and development of water-soluble curcumin conjugates as potentialanticancer agents. J. Med. Chem. 2007,50 :6284)。因此仍然無法解決姜黃素生物利用度低的問題。
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脂肪肝是指由于各種原因引起的肝細胞內(nèi)脂肪堆積過多的病變。大量資料表明脂 肪肝患者可能發(fā)展為肝纖維化、甚至肝硬化。脂肪性肝病正嚴(yán)重威脅國人的健康，成為僅次 于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公認(rèn)為隱蔽性肝硬化的常見原因。而目前國內(nèi)外尚無治 療脂肪肝、肝纖維化及肝硬化的特效藥。姜黃素具有抗氧化應(yīng)激的作用，能抑制四氯化碳、過氧化物、D-半乳糖胺以及金 屬離子如狗2+、Cu2+對大鼠肝細胞的損傷作用，降低血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，清 除肝組織自由基，保護肝細胞(Kiso Y, Suzuki Y, Watanabe N, et al. Anti-h印atotoxic principles of Curcuma longa rhizomes. Planta. Med. 1983,49 (3)；萬/J、華，羅 小平.銅對大鼠肝細胞凋亡的影響以及姜黃素的保護作用.中國當(dāng)代兒科雜志2007， 9(6) :567)。同時姜黃素能增強肝內(nèi)環(huán)氧化物水解酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽S 轉(zhuǎn)移酶、超氧化物歧化化酶的活性，具有顯著的抗脂質(zhì)過氧化作用，能明顯減少血漿與肝 Si c^ilfl^^^fi (Nanji A A, Jokelainen K, Tipoe G L, et al. Curcuminprevents alcohol-induced liver disease in rats by inhibiting the expression ofNF-kappa B-dependent genes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003 ;284 :G321)。而且 中國專利文獻CN101019841A和中國專利文獻CN100560123C公開了姜黃素能夠抑制炎癥因 子如TNF-α、IL_6的表達和肝星狀細胞的活化從而起到抗肝炎和抗肝纖維化的作用。但同 樣受到前述姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性差的限制，無法在臨床中實際應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供一種兩親性姜黃素化合物，具有水溶性好，穩(wěn)定性 好的特點，生物利用度高，可充分發(fā)揮姜黃素藥理活性，在臨床中實際應(yīng)用，抑制衰老、抵抗 腫瘤、降低血脂等。發(fā)明人經(jīng)過長期研究，將姜黃素與親水性聚合物聚氧乙烯的齊聚物通過巰基 丙酸酯鍵連接起來，形成一種具有典型雙親分子結(jié)構(gòu)的姜黃素衍生化合物，并由此完成了 本發(fā)明。即本發(fā)明提供具有通式I的化合物，
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Rl，R5彼此獨立地是直鏈或支鏈 烷氧基；R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9彼此獨立地是氫，直鏈或支鏈烷基；RlO是氫或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Rl，R5是甲氧基；R2，R3，R4，R6， R7，R8，R9 是氫；RlO 是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，PEO的分子量為100 5000Da。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，PEO的分子量為300 800Da。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，PEO的分子量為400 600Da。
7.權(quán)利要求1 6所述的化合物在制備用于抗肝纖維化、抗脂肪肝、抗肝硬化、治療甘 油三脂血癥藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1 6任意一項所述的化合物，溶于水相中所形成的膠束、納米顆粒、脂質(zhì) 體或囊泡結(jié)構(gòu)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的膠束、納米顆粒、脂質(zhì)體或囊泡結(jié)構(gòu)，其特征在于，其平均粒 徑為 20 20000nm。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的膠束、納米顆粒、脂質(zhì)體或囊泡結(jié)構(gòu)，其特征在于，其平均粒 徑為30 lOOOnm。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的膠束、納米顆粒、脂質(zhì)體或囊泡結(jié)構(gòu)，其特征在于，其平均粒 徑為50 lOOnm。
12.權(quán)利要求8所述的膠束、納米顆粒、脂質(zhì)體或囊泡結(jié)構(gòu)在制備用于抗肝纖維化、抗 脂肪肝、抗肝硬化、治療甘油三脂血癥藥物中的應(yīng)用。
13.一種藥物載體材料，其特征在于包括根據(jù)權(quán)利要求8所述的膠束、納米顆粒、脂質(zhì) 體或囊泡結(jié)構(gòu)。
14.一種藥物組合物，包括生理上有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1 6任意一項所述的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為貼劑、滴劑、 噴劑、氣霧劑、口服試劑或注射試劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物靜脈注射試劑。
17.權(quán)利要求1 6任意一項所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下兩個步 驟(1) β -巰基丙酸與姜黃素衍生物反應(yīng)生成式II所示的帶巰基末端的姜黃素衍生物；(2)式II所示的帶巰基末端的姜黃素衍生物與聚氧乙烯丙烯酸酯或聚氧乙烯甲基丙烯酸 酯發(fā)生Michael加成反應(yīng)得到式I所示的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式I的兩親性化合物及其制備方法。其中PEO為聚氧乙烯，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10彼此獨立地選自氫原子、羥基、苯基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、鹵素、鹵代烷基。該化合物具有化合物穩(wěn)定性好、水溶性好、生物相容性好，毒副作用低，生物利用度高，易于注射給藥及制備工藝簡單，生產(chǎn)成本低等優(yōu)點。另外本發(fā)明還涉及所述兩親性化合物在制備抗脂肪肝、抗肝纖維化、抗肝硬化藥物方面的應(yīng)用。所述兩親性化合物具有顯著的抗炎、抗纖維化、延緩肝硬化形成和降脂的藥理活性。
文檔編號A61P1/16GK102134312SQ20111006633
公開日2011年7月27日 申請日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者唐華東 申請人:唐華東