專利名稱：注射用糖尿病多肽藥物的緩釋制劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖尿病防止藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病已經(jīng)成為威脅人類健康的殺手。目前中國糖尿病患者人數(shù)已居世 界第一位，2010年全國為9240萬人，經(jīng)估算，我國糖尿病導(dǎo)致的直接醫(yī)療開支占全國醫(yī)療總開支的13%，達(dá)到了 1734億人民幣。在美國，據(jù)估計糖尿病人數(shù)將達(dá)到人口的三分之一。GLP-I是近年來糖尿病研究的一個重大成果。2005年第一個GLP-1藥物愛塞納肽被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療II型糖尿病，為病人帶來了極大方便。GLP-I的功能是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)分泌的胰島素的水平，控制血糖在正常的范圍內(nèi)。不會出現(xiàn)因?yàn)樽⑸湟葝u素過量而產(chǎn)生的血糖過低現(xiàn)象。同時，GLP-I可以使病人產(chǎn)生飽脹感，減低食欲，從而達(dá)到減肥效果。國際上對注射藥物進(jìn)行緩釋的方法大約有以下幾種
微球皮下包埋是最經(jīng)典和常用的方法，將藥物包裹在高分子中，制成微球，在皮下包埋，通過高分子逐漸被降解，將藥物緩慢釋放。通常使用PLGA共聚高分子做載體，因?yàn)樯锝到?，而且安全性被研究的最多，是被普遍接受的方法；通過改變兩種高分子的比例和分子量來控制釋放時間長短。80年代ATP公司最先推出產(chǎn)品，緩釋時間達(dá)一個月，后期產(chǎn)品通過改進(jìn)可達(dá)4個月。缺點(diǎn)是工藝復(fù)雜，成本非常高；載藥量偏低(5%)，只適用于高效低量藥物；顆粒較大(平均直徑20微米左右)，需要注射針頭在25G以上，而且有堵塞可能；技術(shù)上專利很多，被幾家公司壟斷，較難進(jìn)入。脂質(zhì)體技術(shù)將藥物包裹在磷脂雙層形成的脂質(zhì)體中，通過不同配方和工藝制備同心多層或異心多室脂質(zhì)體(DEP0F0AM)，對藥物起到緩釋的作用，也有保護(hù)作用。通常釋放時間不超過一星期，常用于靶向釋放。缺點(diǎn)是工藝復(fù)雜，成本非常高；載藥量偏低(〈5%)，穩(wěn)定性不高，重復(fù)性不好；技術(shù)上專利很多，被幾家公司壟斷，較難進(jìn)入。目前市場上產(chǎn)品很少使用該技術(shù)。另外一種方法是通過改變藥物的分子結(jié)構(gòu)、鹽種類或形成復(fù)合物來降低水溶性，達(dá)到緩慢釋放的目的。最典型的產(chǎn)品是胰島素類藥物，目前市場上有不同種類的鹽，或加鋅形成鏊合物。釋放時間從幾小時延長到一天，而且穩(wěn)定性增強(qiáng)。缺點(diǎn)是有些藥物成鹽或鏊合物后生物利用度降低。其他技術(shù)包括滲透壓泵，透皮吸收，肺部吸收等因?yàn)楦鞣N限制沒有被推廣。在研究階段的一些新型載體，納米材料等等還處在研發(fā)早期。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提出一種注射用糖尿病多肽藥物的緩釋制劑。本發(fā)明主要由PLGA、磷脂、芝麻油、甘油、胰島素和乙醇組成。本發(fā)明將藥物均勻包裹在生物降解材料內(nèi)，由于包材的疏水性和粘度，注射在皮下后不會迅速釋放藥物，大大減少了對注射部位的刺激，同時使藥物平緩釋放，明顯降低毒副作用。通過控制材料的選用和比例，可以達(dá)到每星期甚至每個月注射一次，最重要的是生產(chǎn)工藝比傳統(tǒng)的微球和脂質(zhì)體技術(shù)簡單很多，不但更加保證產(chǎn)品質(zhì)量，而且成本顯著降低。同時由于沒有固體顆粒的存在，使用的針頭要小于微球和脂質(zhì)體。采用26G/27G針頭，更容易被病人接受。皮下緩釋注射制劑適用于各種需要注射的大分子，包括蛋白、多肽、核酸類藥物，特別是對需要長期使用的慢性病，比如糖尿病。本發(fā)明另一目的在于提出以上注射用糖尿病多肽藥物的緩釋制劑的生產(chǎn)方法
將PLGA、磷脂、芝麻油和甘油混合后加入乙醇，加熱攪拌后形成溶液，然后用真空將部
分乙醇除去，形成油相；將胰島素溶解在水中，再與油相混合后進(jìn)行超聲波乳化，形成油包水乳劑；再使用冷凍干燥方法將油包水乳劑中的水分和乙醇除去，形成復(fù)合物；再向復(fù)合物中加入乙醇形成單相溶液，然后進(jìn)行無菌過濾。 本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單、合理，易于生產(chǎn)控制，產(chǎn)品穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施例方式將10gPLGA、20g磷脂、30g芝麻油和20g甘油混合后加入80g乙醇，加熱攪拌后形成溶液，然后用真空將部分乙醇除去，形成油相。將IOg胰島素溶解在20kg水中，然后與油相混合，使用超聲破碎儀的超聲波探頭進(jìn)行乳化，形成油包水乳劑。使用冷凍干燥方法將油包水乳劑中水分和乙醇除去，產(chǎn)生復(fù)合物。向復(fù)合物中加入適量I 0 g乙醇形成單相溶液，然后進(jìn)行無菌過濾。
權(quán)利要求
1.注射用糖尿病多肽藥物的緩釋制劑，其特征在于主要由PLGA、磷脂、芝麻油、甘油、胰島素和こ醇組成。
2.一種如權(quán)利要求I所述糖尿病多肽藥物的緩釋制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于將PLGA、磷脂、芝麻油和甘油混合后加入こ醇，加熱攪拌后形成溶液，然后用真空將部分こ醇除去，形成油相；將胰島素溶解在水中，再與油相混合后進(jìn)行超聲波乳化，形成油包水乳劑；再使用冷凍干燥方法將油包水乳劑中的水分和こ醇除去，形成復(fù)合物；再向復(fù)合物中加入こ醇形成単相溶液，然后進(jìn)行無菌過濾。
全文摘要
注射用糖尿病多肽藥物的緩釋制劑及其生產(chǎn)方法，涉及糖尿病防止藥物技術(shù)領(lǐng)域。主要由PLGA、磷脂、芝麻油、甘油、胰島素和乙醇組成。本發(fā)明將藥物均勻包裹在生物降解材料內(nèi)，由于包材的疏水性和粘度，注射在皮下后不會迅速釋放藥物，大大減少了對注射部位的刺激，同時使藥物平緩釋放，明顯降低毒副作用。通過控制材料的選用和比例，可以達(dá)到每星期甚至每個月注射一次，最重要的是生產(chǎn)工藝比傳統(tǒng)的微球和脂質(zhì)體技術(shù)簡單很多，不但更加保證產(chǎn)品質(zhì)量，而且成本顯著降低。同時由于沒有固體顆粒的存在，使用的針頭要小于微球和脂質(zhì)體，更容易被病人接受。
文檔編號A61K38/28GK102688482SQ20111006842
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月22日
發(fā)明者范軍, 陳全民 申請人:揚(yáng)州永濟(jì)醫(yī)藥新技術(shù)有限公司