專利名稱：含α氨基酸結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；敢种苿┘捌溆猛镜闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類α氨基酸結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；敢种苿?、其制備方法、含其的藥物制劑及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
在染色質(zhì)修飾過程中，具有相反作用的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases, HATs)與組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)共同調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。其中HDACs催化組蛋白N-端賴氨酸殘基去乙?；?，使組蛋白帶正電荷，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色體結(jié)構(gòu)聚集，轉(zhuǎn)錄因子不能接近目標(biāo)DNA，轉(zhuǎn)錄抑制 (Bolden JE, Peart MJ, Johnstone Rff. Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors. Nat Rev Drug Discov，2006，5 :769-84.)。HDACs 成為逆轉(zhuǎn)與腫瘤相關(guān)的異常表觀遺傳的理想靶標(biāo)，并成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究熱點(diǎn)之一。目前人類體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)18種HDACs，根據(jù)與酵母菌HDACs序列的相似性，可以將這些 HDACs大致分為四類第I類HDACs與酵母菌Rpd3蛋白相似，包括HDACl，2，3和8，廣泛分布于全身各個(gè)組織器官，定位于細(xì)胞核；第II類HDACs與酵母菌Hdal蛋白相似，可細(xì)分為 IIa 類和 IIb 類 HDACs 酶，IIa 類 HDACs 包括 HDAC4，5，7 和 9，IIb 類 HDACs 包括 HDAC6 和 10，第II類HDACs組織分布具有特異性，能夠往返于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間。第III類HDACs 與酵母菌轉(zhuǎn)錄抑制因子Sir2序列相近，并且需要NAD+作為催化去乙?；妮o助因子，包括 SIRTl SIRT7。第IV類HDACs為HDACl 1。第I、II、IV類HDACs為金屬酶，依靠活性口袋中的鋅離子起催化作用，活性口袋氨基酸序列相對(duì)保守，可以被相似結(jié)構(gòu)的抑制劑抑制。基因敲除、轉(zhuǎn)基因小鼠和RNA干擾等技術(shù)被應(yīng)用進(jìn)一步研究HDACs各亞型的生物學(xué)功能。目前的研究表明，Class I HDACs與增殖相關(guān)，HDAC4可能與正常神經(jīng)細(xì)胞死亡相關(guān)，HDAC5和 9參與部分心臟功能，HDAC7參與凋亡抑制，HDAC6調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，HDACll的功能還不明確。 由于HDACs活性亞型純化困難以及缺乏具有嚴(yán)格亞型或類別選擇性的抑制劑，HDACs各亞型更多的生物功能還有待進(jìn)一步闡釋。對(duì)HDACs進(jìn)行抑制具有較高的抗腫瘤特異性，而且毒性較低。實(shí)驗(yàn)研究表明， HDACs抑制劑可使腫瘤細(xì)胞停滯于Gl期，并使正常纖維原細(xì)胞以及某些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一個(gè) G2期控制點(diǎn)，因此，正常細(xì)胞可以以一種安全的方式退出細(xì)胞周期，這也可能是HDACs抑制劑對(duì)正常細(xì)胞或組織幾乎無毒副作用的原因之一。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HDACs抑制劑可以分為1)氧肟酸類，如SAHA，NVP824 ；2)鄰氨基苯甲酰胺類，如MS-275，CI994和MGCD0103 ；3)脂肪酸類，如丁酸和苯丁酸；4)環(huán)肽類， 如 Apicidin 和 FK288 ;5)其它。(Paris Μ, Porcelloni Μ, Binaschi Μ, et al. Histone Deacetylase Inhibitors :From Bench to Clinic. Journal of Medicinal Chemistry, 2008,51 :1505-1529.)目前已上市的HDACs抑制劑SAHA和大部分臨床研究的新藥都屬于氧肟酸類，此類化合物大多對(duì)HDACs各亞型沒有選擇性。鄰氨基苯甲酰胺類代表化合物 MS-275、CI-994和MGCD0103處于II期臨床研究，此類化合物對(duì)Class I HDACs表現(xiàn)出一定的選擇性。鄰氨基苯甲酰胺類化合物雖然對(duì)于HDACs酶的抑制活性比氧肟酸類HDACs抑制劑低，但是在動(dòng)物和人體內(nèi)具有很好的口服抗癌活性，且毒副作用小，受到了廣泛的關(guān)注
(Hess-Stumpp H, Bracker TU, Henderson D, et al.MS-275, a potent orally available inhibitor of histone deacetylases__the development of an anticancer agent[J].
Int J Biochem Cell Biol，2007，39 :1388-405.)。研發(fā)選擇性 HDACs 抑制劑，尤其是與增殖相關(guān)的Class I HDACs抑制劑，無論對(duì)學(xué)術(shù)研究還是對(duì)減少副作用提供單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥的可能性都具有非常重大的意義。本發(fā)明涉及一類基于組蛋白去乙?；?HDACs)設(shè)計(jì)的含有鄰氨基苯甲酰胺或氧肟酸的衍生物，藥理實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明化合物對(duì)組蛋白去乙?；妇哂辛己玫囊种谱饔茫?對(duì)Class IHDACs表現(xiàn)出顯著的選擇性，對(duì)腫瘤細(xì)胞株具有良好的抗增殖活性，對(duì)正常細(xì)胞毒性較低，與已經(jīng)進(jìn)入I/II期臨床的鄰氨基苯甲酰胺類化合物MS-275相比，本發(fā)明化合物體外體內(nèi)活性均與MS-275相當(dāng)或優(yōu)于MS-275，本發(fā)明化合物及其藥用制劑可以用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增殖性疾病，例如癌癥、自身免疫性疾病、突應(yīng)性疾病和炎性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CNQ例如神經(jīng)變性疾病等。本發(fā)明涉及下列通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
2.權(quán)利要求1的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ar表示Η、3-吲哚基、苯基、異丙基或異丁基。
3.權(quán)利要求1的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1表示H、甲基、2-丙基、異丁基、叔丁基、Π引哚基、吡啶基、二甲氨基、N-嗎啉基、N-甲基哌啶基或被0 2個(gè)Y取代基取代的苯基或苯并噻唑基，其中Y取代基是鹵素、二甲氨基、 硝基、甲基或甲氧基。
4.權(quán)利要求1的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中L1表示共價(jià)鍵或CH2。
5.權(quán)利要求1的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中 L2 表示共價(jià)鍵、CH2, CO、SO2, COO、COCH2, COCH = CH、COCH2NH 或 CH2COML
6.權(quán)利要求1的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ar表示3-吲哚基或苯基；隊(duì)表示苯基、吡啶基或N-甲基哌啶基知表示CH2 ;L2表示CO ；
7.種化合物中間體，具有如下通式(V)結(jié)構(gòu)
8.—種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的通式(I)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、 藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求1的通式(I)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備治療組蛋白去乙酰化酶活性失調(diào)而導(dǎo)致的疾病的藥物的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，其中組蛋白去乙?；富钚允д{(diào)而導(dǎo)致的疾病是實(shí)體瘤、白血病或神經(jīng)退行性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類含α氨基酸結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；敢种苿?I)及其其制備方法，本發(fā)明還公開了一種中間體(V)，其中Ar、R1、L1、L2、A的定義同說明書，藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物對(duì)組蛋白去乙?；妇哂辛己玫囊种谱饔?，對(duì)Class IHDACs表現(xiàn)出顯著的選擇性，對(duì)腫瘤細(xì)胞株具有良好的抗增殖活性。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102180826SQ20111007203
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月24日
發(fā)明者俞麗琴, 尤啟冬, 楊波, 林克江, 陸慧 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)