專利名稱：用hdac抑制劑治療癌癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療癌癥例如間皮瘤或淋巴瘤的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及通過給予含HDAC抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid) (SAHA) 的藥用組合物治療間皮瘤、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)或其它癌或腫瘤的方法。這些藥用組合物的口服制劑具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)特征例如生物利用度高，并意外地導(dǎo)致延長時(shí)間內(nèi)高活性化合物血水平。
背景技術(shù)：
在本發(fā)明中，括號(hào)內(nèi)的阿拉伯?dāng)?shù)字代表各種出版物。在本說明書的結(jié)尾可發(fā)現(xiàn)所有引用的這些出版物。這些出版物的公開內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本發(fā)明中，以便更全面地闡述本發(fā)明涉及領(lǐng)域的狀況。癌癥是其中細(xì)胞群體發(fā)生不同程度的改變，對(duì)正常支配增殖和分化的控制機(jī)制無反應(yīng)的病癥。間皮瘤是癌癥的罕見形式，其中在覆蓋大多數(shù)身體內(nèi)部器官的保護(hù)囊的間皮中出現(xiàn)惡性(癌性)細(xì)胞。間皮是覆蓋和保護(hù)身體大多數(shù)內(nèi)部器官的膜。它由兩層細(xì)胞組成 一層直接圍繞器官；另一層形成環(huán)繞它的囊。間皮產(chǎn)生在這些層之間釋放的潤滑液，使活動(dòng)器官(例如跳動(dòng)心臟和舒張和收縮肺)相對(duì)鄰近的結(jié)構(gòu)容易地滑動(dòng)。按照其在身體的部位，間皮有不同的名稱。腹膜是覆蓋腹腔內(nèi)大多數(shù)器官的間皮組織。胸膜是圍繞肺和胸腔壁襯的膜。心包覆蓋和保護(hù)心臟。圍繞男性內(nèi)生殖器官的間皮組織稱為睪丸鞘膜。子宮絨膜覆蓋女性的內(nèi)部生殖器官。大多數(shù)間皮瘤病例起源于胸膜和腹膜。發(fā)生于胸膜間皮的惡性腫瘤與石棉暴露密切相關(guān)。盡管在過去20年報(bào)道的發(fā)生率增加，間皮瘤仍是相對(duì)罕見的癌癥。在美國每年有約2，000例診斷為間皮瘤的新病例。通常，在男性中發(fā)生的間皮瘤比在女性多并且風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加，但該疾病可出現(xiàn)在任何年齡的男性或女性中。因液體在胸膜中蓄積而致的氣促和胸痛通常是胸膜間皮瘤的癥狀。腹膜間皮瘤的癥狀包括體重減輕和腹痛，因液體在腹部蓄積而膨脹。腹膜間皮瘤的其它癥狀可包括腸梗阻、血液凝結(jié)異常、貧血和發(fā)燒。如果癌癥從間皮擴(kuò)散至身體的其它部分，則癥狀可包括疼痛、吞咽困難或頸或面部腫脹。間皮瘤的預(yù)后不理想，對(duì)根治手術(shù)、現(xiàn)有的化療、放療和聯(lián)合療法反應(yīng)差。甚至當(dāng)這種擴(kuò)散不能被常規(guī)試驗(yàn)檢測到時(shí)，顯微檢查常見癌細(xì)胞擴(kuò)散到胸壁和隔膜。淋巴瘤是淋巴系統(tǒng)、淋巴結(jié)網(wǎng)絡(luò)、器官(包括脾、胸腺和扁桃體)和免疫系統(tǒng)部分的脈管的癌。有多種不同類型的淋巴瘤，它們可分為兩類霍奇金病(Hodgkin's disease) (HD)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma) (NHL)。兩者之間的主要差別是涉及的細(xì)胞類型。淋巴系統(tǒng)是身體免疫系統(tǒng)的一部分，協(xié)助抗感染。它是由器官例如骨髓、胸腺、脾和淋巴結(jié)(或淋巴腺)組成的復(fù)雜系統(tǒng)，它由微淋巴管網(wǎng)絡(luò)連接。在身體各處均能發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)。淋巴細(xì)胞是在整個(gè)淋巴系統(tǒng)循環(huán)的白細(xì)胞；它們是身體免疫系統(tǒng)的主要組成。主要有兩種淋巴細(xì)胞B細(xì)胞和T細(xì)胞。大多數(shù)淋巴細(xì)胞在骨髓中開始生長。B細(xì)胞在骨髓中繼續(xù)發(fā)育，而T細(xì)胞從骨髓游走到胸腺，并在此處成熟。它們一旦成熟，B細(xì)胞和T細(xì)胞協(xié)助身體抗感染。有20多種不同的非霍奇金淋巴瘤。彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤是常見類型，約占所有病例40%。它是B淋巴細(xì)胞癌。彌散性B細(xì)胞淋巴瘤可從青春期至老年的任何時(shí)期產(chǎn)生。 在男性比在女性中略普遍些。非霍奇金淋巴瘤也分為兩類低級(jí)和高級(jí)。低級(jí)淋巴瘤通常生長緩慢，而高級(jí)淋巴瘤傾向于更快生長。彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤是高級(jí)淋巴瘤，因此需要及時(shí)治療。治療彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤主要是化療。這種化療取決于淋巴瘤的程度和其它因素，例如年齡和一般健康狀況。通常給予治療彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤的兩種藥物稱為多柔比星和環(huán)磷酰胺。它們通常與其它抗癌藥一起給藥。目前，最廣泛使用的組合稱為'CHOP' 方案。該方案包括長春新堿、潑尼松龍、多柔比星和環(huán)磷酰胺藥物。該化療通?？山o予門診患者連續(xù)4-6個(gè)月。另外，輸注骨髓或干細(xì)胞的大劑量化療對(duì)淋巴瘤復(fù)發(fā)的患者有效。這種治療涉及給予非常廣泛的化療和有時(shí)放療。由于副作用可能很嚴(yán)重，某些類型的移植物不能給予 45-50歲以上的人，可給予足以適宜治療的最高達(dá)65歲的人其它治療方法。對(duì)于該年齡以上的人，治療強(qiáng)度增加嚴(yán)重副作用風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)淋巴瘤細(xì)胞包含在身體同一部分中淋巴結(jié)的一個(gè)或兩個(gè)區(qū)域中(1或2期)時(shí)， 也可使用放療。除化療外，還可給予它。已嘗試過的另一種治療是稱為利妥昔單抗的單克隆抗體。多年來，化療治療癌癥有兩種主要策略1)通過干擾性激素的生成或外周作用阻斷依賴激素的腫瘤細(xì)胞增殖；和2)通過將它們暴露于細(xì)胞毒物質(zhì)直接殺死癌細(xì)胞，這些細(xì)胞毒物質(zhì)損傷瘤和正常細(xì)胞群。盡管在腫瘤學(xué)領(lǐng)域有許多進(jìn)展，絕大多數(shù)晚期階段實(shí)體瘤仍無法治愈。細(xì)胞毒療法用于大多數(shù)病例，但是，它經(jīng)常造成患者明顯的發(fā)病而無明顯的臨床利益。需要治療和控制晚期惡性腫瘤的毒性較小且特異性更高藥物。癌癥化療的另一個(gè)方法是誘導(dǎo)瘤細(xì)胞終末分化(1)。有報(bào)道稱，在細(xì)胞培養(yǎng)模型中，通過將細(xì)胞暴露于多種刺激包括環(huán)AMP和維甲酸0，3)、阿柔比星和其它蒽環(huán)霉素(4) 發(fā)生分化。有大量證據(jù)表明，瘤轉(zhuǎn)化不需要破壞癌細(xì)胞分化的潛力(1，5，6)。有許多對(duì)增殖的正常調(diào)節(jié)劑無反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞實(shí)例，似乎在其分化程序中被阻斷，并可被誘導(dǎo)分化和停止復(fù)制。多種藥物包括一些相對(duì)簡單的極性化合物(5，7-9)、維生素D的衍生物和維甲酸(10-12)、類固醇激素(13)、生長因子(6，14)、蛋白酶(15，16)、腫瘤啟動(dòng)子(17，18)和DNA 或RNA合成抑制劑(4，19-24)，可誘導(dǎo)各種轉(zhuǎn)化細(xì)胞系和初期人腫瘤外殖體表達(dá)更多分化特征。早期研究鑒定出在多種轉(zhuǎn)化細(xì)胞系中為分化的有效誘導(dǎo)劑的一系列極性化合物 (8,9) 0其中，最有效的誘導(dǎo)劑是雜化極性/非極性化合物N，N' -1，6-亞己基雙乙酰胺 (HMBA) (9)。使用這些極性/非極性化合物誘導(dǎo)鼠科動(dòng)物紅白血病細(xì)胞(MELC)經(jīng)歷紅細(xì)胞分化并抑制致癌性，證明是研究誘導(dǎo)物介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化細(xì)胞分化的有效模型(5，7-9)。HMBA誘導(dǎo)的MELC紅細(xì)胞終末分化是多步驟過程。當(dāng)HMBA加到培養(yǎng)基中的MELC(745A-DS19)后， 在檢測出終末分化定型(commitment)前，有10-12小時(shí)潛伏期。定型定義為無論去除誘導(dǎo)物與否細(xì)胞表達(dá)終末分化的能力05)。繼續(xù)暴露于HMBA時(shí)，不斷有募集細(xì)胞分化。本發(fā)明人報(bào)道，對(duì)相對(duì)低水平長春新堿耐藥的MELC細(xì)胞系明顯對(duì)HMBA誘導(dǎo)作用更敏感，可誘導(dǎo)分化而幾乎無或無潛伏期06)。HMBA在很多種細(xì)胞系中能誘導(dǎo)對(duì)應(yīng)于分化的表型改變(5)。在鼠科動(dòng)物的紅白血病細(xì)胞系統(tǒng)(MELC)中，對(duì)該藥物誘導(dǎo)作用特性已有廣泛研究(5，25，27，28)。MELC分化誘導(dǎo)依賴時(shí)間和濃度。在體外多數(shù)株中，出現(xiàn)作用所需的最小濃度是2-3mM ；在無持續(xù)藥物暴露的群體大部分(> 20% )中，誘導(dǎo)分化通常需要持續(xù)暴露的最小持續(xù)時(shí)間是約36小時(shí)。HMBA作用的主要靶尚不得而知。有證據(jù)表明蛋白激酶C涉及誘導(dǎo)物介導(dǎo)的分化途徑09)。體外研究提供評(píng)價(jià)HMBA作為細(xì)胞分化藥物治療人癌潛力的基礎(chǔ)(30)。已完成 HMBA的幾個(gè)I期臨床試驗(yàn)(31-36)。臨床試驗(yàn)表明該化合物可誘導(dǎo)癌癥患者的治療反應(yīng) (35,36)。但是，這些I期臨床試驗(yàn)也證實(shí)HMBA潛在的效力有限，部分由于阻礙實(shí)現(xiàn)最佳血水平的劑量相關(guān)毒性和由于需要長時(shí)間大量靜脈內(nèi)給予該藥物。據(jù)報(bào)道，具有被非極性鍵分離的極性基團(tuán)的與HMBA有關(guān)的多種化合物有活性(摩爾基礎(chǔ)上)(37)或?yàn)镠MBA活性的100倍(38)。但作為一類，發(fā)現(xiàn)對(duì)稱二聚體例如HMBA和有關(guān)化合物不是最好的細(xì)胞分化藥物。意外地發(fā)現(xiàn)，最好的化合物含有被亞甲基柔性鏈分隔的兩個(gè)極性端基，其中一個(gè)或兩個(gè)極性端基是大疏水基團(tuán)。優(yōu)選極性端基不同，并且僅一個(gè)是大疏水基團(tuán)。意外地發(fā)現(xiàn)，這些化合物的活性是HMBA的1000倍，是HMBA相關(guān)化合物活性的10倍。組蛋白脫乙酰酶抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)屬于具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長停止、分化和/或凋亡能力的該類藥物(39)。這些化合物靶向瘤細(xì)胞變惡性能力的內(nèi)在機(jī)制，因?yàn)樗鼈冊(cè)谟行б种苿?dòng)物腫瘤生長的劑量中未出現(xiàn)毒性(40)。有一些證據(jù)表明，組蛋白乙?；腿ヒ阴；峭ㄟ^其完成細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機(jī)制G1)。據(jù)認(rèn)為，這些作用通過染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變發(fā)生，通過改變組蛋白與核小體中螺旋DNA的親合力改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)。已鑒定出5種組蛋白(稱為H1、H2A、H2B、H3和H4)。在核小體中發(fā)現(xiàn)組蛋白H2A、 H2B、H3和H4，Hl是位于核小體之間的連接體。除單獨(dú)存在于核小體結(jié)構(gòu)以外部分的Hl 外，每個(gè)核小體在其核中含其中的兩種組蛋白。據(jù)認(rèn)為，當(dāng)組蛋白低乙酰化時(shí)，組蛋白與磷酸DNA骨架的親合力更大。該親合力導(dǎo)致DNA與組蛋白緊密結(jié)合，致使DNA難以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件和機(jī)器。通過組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)兩種酶復(fù)合物之間的活性平衡發(fā)生乙?；癄顟B(tài)調(diào)節(jié)。據(jù)認(rèn)為，低乙?；癄顟B(tài)抑制有關(guān)DNA轉(zhuǎn)錄。該低乙酰化狀
5態(tài)通過包括HDAC酶在內(nèi)的大多蛋白復(fù)合物催化。尤其已證實(shí)HDACs催化除去染色質(zhì)核組蛋白上的乙酰基。據(jù)認(rèn)為SAHA通過與酶的催化部位直接相互作用，導(dǎo)致抑制HDAC，通過X射線結(jié)晶研究證實(shí)G2)。據(jù)認(rèn)為，抑制HDAC的結(jié)果不對(duì)基因組產(chǎn)生泛化作用，而是僅影響基因組的小子集G3)。使用與HDAC抑制劑一起培養(yǎng)的癌細(xì)胞系，通過DNA微排序提供的證據(jù)表明， 有其產(chǎn)物被改變的固定(1-2%)基因數(shù)目。例如，用含HDAC抑制劑的培養(yǎng)基處理的細(xì)胞出現(xiàn)與依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑P21 —致的抑制G4)。該蛋白在細(xì)胞周期停止中起重要作用。據(jù)認(rèn)為，HDAC抑制劑通過使p21基因區(qū)域中組蛋白高乙?；癄顟B(tài)蔓延增加p21轉(zhuǎn)錄率，因而使該基因可與轉(zhuǎn)錄機(jī)器接觸。不受HDAC抑制劑影響表達(dá)的基因在區(qū)域相關(guān)組蛋白乙酰化中不出現(xiàn)改變G5)。幾個(gè)實(shí)例表明，擾亂HAT或HDAC的活性涉及惡性表型發(fā)育。例如，在急性早幼粒細(xì)胞白血病中，PML和α RAR融合產(chǎn)生的癌蛋白質(zhì)似乎通過募集HDACs抑制特異性基因轉(zhuǎn)錄G6)。按這種方式瘤細(xì)胞不能完成分化，導(dǎo)致白血病細(xì)胞系過度增殖。授予本發(fā)明某些發(fā)明人的美國專利號(hào)5，369，108,5, 932，616,5, 700, 811、 6，087，367和6，511，990公開可用于選擇性誘導(dǎo)瘤細(xì)胞終末分化的化合物，這些化合物有兩個(gè)被亞甲基柔性鏈或剛性苯基分隔的極性端基，其中一個(gè)或兩個(gè)極性端基是大疏水基團(tuán)。此類化合物中的一些在同一分子末端還有作為第一個(gè)疏水基團(tuán)的另外大疏水基團(tuán)，它們還在酶測定中增加分化活性約100倍，在細(xì)胞分化測定中增加約50倍。用于本發(fā)明方法的合成化合物的方法和藥用組合物在前述專利中已完全闡述，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。除抗腫瘤藥物的生物活性之外，近來已鑒定出在前述專利中公開的化合物可用于治療或預(yù)防多種硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病和病癥，例如炎性疾病、變應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病、與疾病氧化應(yīng)激性有關(guān)的特征為細(xì)胞(cellulora)過度增殖的疾病(2003年2 月15日提交的美國申請(qǐng)?zhí)?0/369,094。還鑒定出這些化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)疾病，例如神經(jīng)變性疾病和用于治療腦癌(參見2002年10月16日提交的美國申請(qǐng)?zhí)?10，273，401)。前述專利沒有公開有效治療癌癥例如間皮瘤或淋巴瘤的HDAC抑制劑的特異性口服制劑或具體劑量和引用化合物的給藥方案。重要的是，前述專利沒有公開具有有利藥代動(dòng)力學(xué)特征例如高生物利用度的口服制劑，高生物利用度產(chǎn)生長時(shí)間高活性化合物血水平。急需發(fā)現(xiàn)這些化合物的合適劑量、給藥方案和開發(fā)制劑，優(yōu)選口服制劑，其在長時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生穩(wěn)定、治療有效的活性化合物血水平，且其可有效治療癌癥。發(fā)明_既述本發(fā)明涉及治療癌癥例如間皮瘤或淋巴瘤的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及通過給予藥用組合物治療間皮瘤或彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，該藥用組合物含 HDAC抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。在一些具體方面，本發(fā)明方法用于治療間皮瘤。在其它方面，本發(fā)明方法用于治療淋巴瘤例如DLBCL。藥用組合物的口服制劑具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)特征例如高生物利用度，且意外地在延長時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生高活性化合物血水平。本發(fā)明還提供安全的每日給予這些藥用組合物的方案，該方案容易遵循，且其在體內(nèi)產(chǎn)生治療有效量的HDAC仰制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過給予患者含有效量的本文中所述辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的藥用組合物，提供在有需要的患者中治療間皮瘤或DLBCL的方法。可按最高達(dá)SOOmg的總?cè)談┝拷o予SAHA，優(yōu)選口服，每日一次、兩次或三次、連續(xù)(每日)或間斷(例如3-5天/周)給藥。口服SAHA已在I期臨床研究中安全給予患有間皮瘤或DLBCL的患者。此外，本發(fā)明通過給予患者含有效量的本文中所述HDAC抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物的藥用組合物，提供在有需要的患者中治療間皮瘤或DLBCL的方法?？砂醋罡哌_(dá)SOOmg的總?cè)談┝拷o予HDAC抑制劑，優(yōu)選口服，每日一次、兩次或三次、連續(xù)(即每日)或間斷(例如3-5天/周)給藥。HDAC抑制劑和本發(fā)明方法可用于治療多種癌癥，例如淋巴瘤包括霍奇金病(HD) 和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一個(gè)實(shí)施方案中，HDAC抑制劑用于治療間皮瘤或包括彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的大細(xì)胞淋巴瘤。本文中定義的“大細(xì)胞淋巴瘤”是特征為異常大細(xì)胞的淋巴瘤。適用于本發(fā)明的HDAC抑制劑包括但不限于本文中定義的異羥肟酸衍生物、短鏈脂肪酸(SCFAs)、環(huán)四肽、苯甲酰胺衍生物或親電性酮衍生物。適用于本發(fā)明方法的具體 HDAC抑制劑的非限定性實(shí)例有A)選自以下的異羥肟酸衍生物間羧基肉桂酸二羥酰胺(CBHA)、曲古抑菌素 A(TSA)、曲古抑菌素C、水楊?；惲u肟酸、壬二異羥肟酸(Azelaic bishydroxamic acid) (ABHA)、壬二酸-1-異羥B酸酯-9-酰苯胺(Azelaic-l-hydroxamate-9-Anilide) (AAHA)、 6-(3-氯苯基脲基)己異羥肟酸(carpoic hydroxamic acid) (3C1-UCHA)、Oxamflatin、 A-161906、Scriptaid,PXD-101、LAQ-824、CHAP、MW2796 和 MW2996 ；B)選自以下的環(huán)四肽Jrapoxin A(TPX)-環(huán)四肽(環(huán)-(L_苯丙氨?；鵢L_苯丙氨酰基-D-2-甲基哌啶-L-2-氨基-8-氧代-9，10-表氧癸?；?；FR901228(H( 228， 酯肽)；FR22M97環(huán)四肽；Apicidin環(huán)四肽[環(huán)(N-0-甲基-L-色氨酰基-L-異亮氨?；?(isoleucinyl) -D-2-甲基哌啶基-L-2-氨基 _8_ 氧代癸?；?]；Apicidin la、Apicidin lb、Apicidin Ic、Apicidin IIa 和 Apicidin lib ;CHAP、HC-毒素環(huán)四肽；WF27082 環(huán)；和 Chlamydocin ；C)選自以下的短鏈脂肪酸(SCFA) :丁酸鈉、異戊酸鹽(酯)、戊酸鹽(酯)、4_苯基丁酸鹽(酯)G-PBA)、苯基丁酸鹽(酯)(PB)、丙酸鹽(酯)、丁酰胺、異丁酰胺、苯基乙酸鹽(酯)、3_溴丙酸鹽(酯)、三丁精、丙戊酸、丙戊酸鹽(酯)和Pivanex 。D)選自以下的苯甲酰胺衍生物CI-994 ；MS-27-275 (MS-275) [N-(2-氨基苯基)-4-[N-(卩比啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺]和MS-27-275的3'-氨基衍生物；E)選自以下的親電性酮衍生物三氟甲基酮和α-酮酰胺例如N-甲基-α-酮酰胺；和F)各種HDAC抑制劑，包括天然產(chǎn)物、psammaplins和D印udecin。具體HDAC抑制劑包括例如由以下結(jié)構(gòu)式代表的辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)
權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)代表的辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑在制備口服藥物中的用途
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物用于按200mg劑量每日兩次給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療癌癥例如間皮瘤或淋巴瘤的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及通過給予含HDAC抑制劑例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)的藥用組合物治療間皮瘤或彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。這類藥用組合物的口服制劑具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)特征例如高生物利用度，在延長時(shí)間內(nèi)意外地產(chǎn)生活性化合物的高血水平。本發(fā)明還提供這些藥用組合物安全的日給藥方案，該方案容易遵循，且其在體內(nèi)產(chǎn)生治療有效量的HDAC抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/185GK102188415SQ201110072778
公開日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2004年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月26日
發(fā)明者C·M·帕拉迪塞, J·H·奇奧, N·G·巴科波洛斯, T·A·米勒, V·M·里奇翁 申請(qǐng)人:斯隆-凱特林癌癥研究所, 默克Hdac研究有限責(zé)任公司