專利名稱：Gk和ppar雙重激動活性的芳基脲類衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式I和II所示的芳基脲類衍生物，其可藥用鹽，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶和過氧化物酶增殖體激活受體有關的疾病如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。
背景技術：
糖是有機體重要的能源和碳源。糖分解產(chǎn)生能量，可以供給有機體生命活動的需要，糖代謝的中間產(chǎn)物又可以轉變成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代謝可分為糖的分解與糖的合成兩方面。糖的分解代謝包括糖酵解，即糖的共同分解途徑；和三羧酸循環(huán)，即糖的最后氧化途徑。酵解是酶將葡萄糖降解成丙酮酸并伴隨著生成ATP的過程。它是動物、植物、微生物細胞中葡萄糖分解產(chǎn)生能量的共同代謝途徑。在耗氧有機體中，酵解生成的丙酮酸進入線粒體，經(jīng)三羧酸循環(huán)被徹底氧化成CO2和水；酵解生成的NADH經(jīng) 呼吸鏈氧化而產(chǎn)生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)的前奏。葡萄糖激酶(GK)是在哺乳動物身上發(fā)現(xiàn)的四種己糖激酶之一 [Cofowick, S. P. The Enzymes, Vol. 9 (P.Boyer’ ed. ) Academic Press, New York, N 丫 . 1-48 頁，1973],是糖酵解途徑中的第一個關鍵酶，它可以在ATP存在的條件下，將葡萄糖磷酸化而成為6-磷酸葡萄糖，進入下游的代謝過程。因此，此步是整個糖代謝過程的第一個限速步驟，GK為糖代謝過程中的第一個限速酶，起到重要的生物學作用。GK的細胞分布有限，主要見于胰β -細胞和肝組織細胞。另外，GK在控制血糖平衡和代謝中扮演著重要角色，一方面調節(jié)肝糖代謝，當空腹或血糖低時，GK活性低下，肝糖輸出增加，以保證重要器官的能量供應；餐后或血糖高時，GK活性增強，從而促進肝糖原合成，抑制肝臟糖異生，以維持血糖穩(wěn)態(tài)。另一方面作為葡萄糖的感受器調控胰島素的分泌。當體內血糖濃度高于正常值時，血液中的葡萄糖由葡萄糖運載體2(GLUT2)轉運進入胰島β細胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代謝使ATP/ADP比值增大，K+離子通道關閉，膜去極化，電壓感受性Ca2+通道開放，Ca2+內流，胰島素存儲囊泡與質膜融合，使胰島素釋放進入血液，并隨血液循環(huán)進入肝臟、脂肪和肌肉細胞參與血糖的調節(jié)。肝臟中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化為_6磷酸葡萄糖，然后在胰島素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉細胞，胰島素觸發(fā)葡萄糖運載體4 (GLUT4)從細胞內存儲囊泡遷移至質膜促進葡萄糖的攝取和代謝。GK通過調節(jié)胰島素釋放和肝糖代謝雙重作用機制降低血糖，在維持血糖穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮重要作用[Al-Hasani H ；Tschopl M H. Mol Interv, 2003,3 (7)，367-370]。[Chipkin, S. R. , Kelly, K. L.和 Ruderrnam, N. B.見于 Joslin’Diabetes(C. R. Khan 和 G. C. Wier 編)，Lea 和 Febiger, Philadelphia, PA，第 97-115 頁，1994]。青年型早發(fā)糖尿病(MODY)是由GK基因突變后功能喪失而引起，表明GK在人體中也起葡萄糖傳感器的作用 Liang, Y, Kesavan, P.，Wang, L 等人，Biochem. J. 309,167-173,1995)。除MODY外，一般糖尿病個體中也普遍存在GK活性下降。對2型糖尿病的發(fā)病機制進一步研究發(fā)現(xiàn)，肝臟GK活性降低可能參與胰島素抵抗機制，導致血糖升高，胰島功能受損和胰島素抵抗加重。所以尋找能夠增加GK活性的藥物以阻止或延緩疾病的發(fā)展，有可能為早期預防和治療糖尿病開辟一條新途徑。近年來了解到胰臟β型葡糖激酶局限在大鼠的腦、其中特別是攝食中樞(下丘腦腹內側核、VMH)中表達。VMH中的約兩成的神經(jīng)細胞被稱作葡萄糖反應性神經(jīng)元(glucose-responsive neutrons),以往被認為在控制體重方面發(fā)揮重要作用。向大鼠的腦內給予葡萄糖，則攝食量降低，而如果腦內給予葡萄糖的類似物一葡糖胺來抑制葡萄糖代謝，則發(fā)生多食。電生理學實驗表明葡萄糖反應性神經(jīng)元與生理性葡萄糖濃度變化(5-20mM)相對應地被活化，但通過葡糖胺等抑制葡萄糖代謝，則其活性受到抑制?？梢酝贫╒HM的葡萄糖濃度感知系統(tǒng)與胰臟β細胞的胰島素分泌同樣是經(jīng)由葡糖激酶的機理。因此，除肝臟、胰臟β細胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物質不僅具有調節(jié)血糖的效果，還可能調節(jié)很多2型糖尿病患者苦惱的肥胖。由上述記載可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治療藥和/或預防藥，或者視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)官能癥、局部缺血 性心臟病、動脈硬化等糖尿病的慢性并發(fā)癥的治療和/或預防藥，進一步可用作肥胖的治療和/或預防藥。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多GK小分子活化劑，具有不同的結構特征如取代的苯乙酰胺類(TO0058293TO0185706TO0208209TO0185707TO0183465TO0246173TO2004072066W00246173)，取代的乙內酰脲類(W00183478)，取代吡咯類(W02006112549)，取代吲哚類(US0067939W0031179)，異吲哚啉取代的丙酰胺類(W00248106)，取代的鄰氨基苯甲酰胺類(W003080585)，取代的α苯基丙烯酰胺類(W00214312)等，其中苯乙酰胺類是研究做多的一類。雖然上述GK活化劑研究對本領域作出了很大貢獻，但為改進化合物結構及GK活化劑活性，本領域仍在繼續(xù)研究。過氧化物酶增殖體激活受體(PPARs)屬核激素受體超家族，共有三種亞型(PPAR a、PPAR Y、PPAR δ )。三種受體行使脂質傳感器的功能，協(xié)同調控多種基因序列的表達，調節(jié)重要的機體代謝。PPARs具有多種生物效應，可促進脂肪細胞分化和脂肪生成，增強機體對胰島素的敏感性，調解體內糖平衡，是有效治療代謝性疾病(如II型糖尿病和動脈粥樣硬化)的藥物靶標。而且也抑制炎癥因子生成及炎癥反應，影響腫瘤生長，對心血管產(chǎn)生保護效應。近年來的研究表明，PPARs還具有神經(jīng)保護作用，可以減輕阿爾采末病、帕金森病、腦缺血及多發(fā)性硬化等神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)細胞的損傷。PPARy與經(jīng)典的核受體不同，它被特異配體結合激活后，尚不能直接識別結合特異的DNA調控序列，必須通過與維甲酸X受體(retinoid X receptor, RXR)形成異源二聚體，在許多輔助調節(jié)因子(cofactors)的作用下，調節(jié)特異的基因轉錄。早期研究把激活基因轉錄的PPAR Y配體稱為PPAR Y激動劑，而抑制基因轉錄的稱為抑制劑。最新研究進展表明，PPARy與不同配體結合形成的特異構象，決定了 PPARy — RXR異源二聚體與特異輔助因子的選擇性結合作用，進一步?jīng)Q定了對不同基因的選擇性轉錄調節(jié)作用。正是由于這種結構與相互作用的選擇性，使不同的PPARy配體通過選擇性基因轉錄調控，產(chǎn)生不同的生物學效應。就基因調控的復雜性而言，同一 PPAR Y配體對靶基因的轉錄有的激活，有的抑制，因此，越來越多的學者用“調節(jié)劑”代替“激動劑/抑制劑”的片面定義，進而把研究已知的選擇性作用于特定基因轉錄調控的某些PPAR Y配體稱為“選擇性PPAR Y調節(jié)齊[J” (selective PPARy modulator，SPPARM)。如有的小分子化合物激活PPAR Y，繼而與不同輔助因子的相互作用，可以在基因調控水平將脂肪分化過程與糖脂代謝過程分離開來，即某些促進糖脂代謝的PPARy激動劑不誘導脂肪分化。目前對PPARy調節(jié)劑的研究主要集中在兩個問題一是我們需要PPARy配體具有多大的激活活性，以達到適度激活PPAR Y，調節(jié)靶基因轉錄的目的；二是是否能在基因調控水平使脂肪分化與胰島素增敏作用分離？對正在研究中的化合物或物質應深入探討其PPAR Y調節(jié)的分子機制，篩選既有胰島素增敏作用又不影響脂肪分化甚至促進脂肪代謝的PPAR Y調節(jié)劑。由于PPARa / δ參與調節(jié)脂類代謝，改善高脂血癥，在一定程度上減輕PPARy激活誘導的脂肪分化；在組織分布上PPAR δ比PPAR a還要廣泛，近年來對PPAR δ的研究也受到關注，許多研究者致力于開發(fā)PPARa/Y雙激動劑或α/δ/Υ三激動劑，期望此類藥物可以達到降血糖同時發(fā)揮調節(jié)血脂的作用，針對性治療肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合癥。目前在動物和臨床實驗的研究結果提示，PPAR a / y雙激動劑或a / δ / Y三激動劑確能改善胰島素抵抗，改善血脂異常，但是由于尚缺少藥物安全性和毒性實驗依據(jù)，這類化合物的應用前景還有待觀察。
糖尿病是一種全身慢性代謝性疾病，其病理特征主要是高血糖。通常認為導致高血糖的主要病理變化包括胰島素分泌的減少、作用的減弱和肝糖代謝的失調(也稱為三大病理變化)。葡萄糖激酶(GK)的活化能同時促進胰島素分泌和肝糖代謝；過氧化物酶增殖體激活受體(PPAR)的活化能增加機體細胞對胰島素的敏感性。因此,針對糖尿病高血糖的三大病理變化，基于已知的GK和PPAR小分子激動劑的結構和藥理作用，構建和合成GK和PPAR雙靶點配體化合物，研究開發(fā)一種能夠同時改善胰島素分泌、肝糖代謝及促進外周組織對胰島素的敏感性的‘一藥多靶點’藥物，將成為尋找普遍有效的治療糖尿病新藥的新途徑。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種即可作為葡萄糖激酶活化劑又可作為過氧化物酶增殖體激活受體激動劑的結構通式I的芳基脲類衍生物
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I本發(fā)明的目的在于提供一種具有GK和PPAR雙重激動活性的新型芳基脲類衍生物，其可藥用鹽，其溶劑化物，其前藥，其多晶或共晶。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備新型芳基脲類衍生物的方法。本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個或多個這種化合物的藥物組合物。本發(fā)明的又一目的是基于GK和PPAR生物功能，提出多靶點藥物組合治療糖尿病的新概念。本發(fā)明的再又一目的是提供GK和PPAR雙配體化合物，和該類化合物在治療與GK和PPAR有關疾病藥物中的用途。
本發(fā)明是涉及具有下列通式I的芳基脲類衍生物
權利要求
1.如通式I和II所示的芳基脲類衍生物，包括其可藥用鹽
2.根據(jù)權利要求I的化合物，其特征在于 Rl較優(yōu)選為C2-6烷基，C2-6烷氧烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6鹵代烷氧烷基，C3-6烷氧烷氧烷基，C3-6烷氧甲酰烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基烷基，C3-6環(huán)烷氧烷基，C3-6雜環(huán)烷基，C5-8芳烷基，C2-8雜芳烷基，C1-6烷基取代的烯丙基，C3-6雜環(huán)烷氧烷基，C2-8雜芳烷氧烷基，C6-8芳烷氧烷基，C1-6烷基取代的烯丙氧烷基。其中環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基可有原子或基團取代。R2 較優(yōu)選自-C (O) NHCH3, -C (NH) CH3, -C (NH) NHCH3, -C (S) NHCH3 和經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，如
3.根據(jù)權利要求2的化合物其特征在于 Rl更優(yōu)選為乙基，正丙基，正丁基，正戊基，3-甲基丁基，乙氧丙基，甲氧丙基，乙氧乙基，甲氧乙基，甲氧乙氧乙基，異丙氧乙基，叔丁氧乙基，3-三氟甲基丙基，三氟甲基甲氧基乙基，二(三氟甲基)甲氧基乙基，乙氧乙氧乙基，乙氧甲酰乙基，3-環(huán)丙基丙基，2-環(huán)丙基乙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基，3-環(huán)戊基丙基，2-環(huán)戊基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)戊基，3-環(huán)己基丙基，2-環(huán)己基乙基，環(huán)己基甲基，環(huán)己基，呋喃-2-甲基，噻吩-2-甲基，噻唑-2-甲基，批啶-3-甲基，四氫呋喃-2-甲基，四氫噻吩-2-甲基，四氫噻唑-2-甲基，哌啶-3-甲基，環(huán)丙甲氧乙基，嗎琳丙基，喊卩定丙基，喊嚷丙基，齒素取代或無取代苯丙基，卩比絡丙基，嗎琳乙基，哌啶乙基，哌嗪乙基，鹵素取代或無取代苯乙基，吡硌乙基，嗎啉甲基，哌啶甲基，哌嗪甲基，鹵素取代或無取代苯甲基，吡硌甲基，烯丙基，3-甲烯丙基，3，3- 二甲烯丙基，3-氧代環(huán)戊基甲基，環(huán)戊烯丙基，哌啶甲氧丙基，哌啶甲氧乙基，呋喃甲氧乙基，呋喃甲氧丙基，哌嗪乙氧乙基，芐氧乙基，間氟芐氧乙基，吡啶-3-甲氧乙基，烯丙氧乙基，3-甲烯丙氧乙基，3，3-二甲烯丙氧乙基。R2 更優(yōu)選自-C (O) NHCH3, -C (NH) CH3, -C (NH) NHCH3, -C (S) NHCH3 和經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，如
4.根據(jù)權利要求3的化合物，其特征在于 Rl特優(yōu)選為乙基，正丙基，正丁基，正戊基，3-甲基丁基，乙氧丙基，甲氧丙基，乙氧乙基，甲氧乙基，甲氧乙氧乙基，異丙氧乙基，叔丁氧乙基，3-三氟甲基丙基，三氟甲基甲氧基乙基，二(三氟甲基)甲氧基乙基，乙氧乙氧乙基，乙氧甲酰乙基，3-環(huán)丙基丙基，2-環(huán)丙基乙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基，3-環(huán)戊基丙基，2-環(huán)戊基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)戊基，3-環(huán)己基丙基，2-環(huán)己基乙基，環(huán)己基甲基，環(huán)己基，呋喃-2-甲基，噻吩-2-甲基，噻唑-2-甲基，批啶-3-甲基，四氫呋喃-2-甲基，四氫噻吩-2-甲基，四氫噻唑-2-甲基，哌啶-3-甲基，環(huán)丙甲氧乙基，嗎琳丙基，喊淀丙基，喊嚷丙基，苯丙基或間氣苯丙基，卩比絡丙基，嗎琳乙基，喊啶乙基，哌嗪乙基，苯乙基間氟苯乙基，吡硌乙基，嗎啉甲基，哌啶甲基，哌嗪甲基，苯甲基間氟苯甲基，吡硌甲基，烯丙基，3-甲烯丙基，3，3- 二甲烯丙基，3-氧代環(huán)戊基甲基，環(huán)戊烯丙基，哌啶甲氧丙基，哌啶甲氧乙基，呋喃甲氧乙基，呋喃甲氧丙基，哌嗪乙氧乙基，芐氧乙基，間氟芐氧乙基，吡啶-3-甲氧乙基，烯丙氧乙基，3-甲烯丙氧乙基，3，3-二甲烯丙氧乙基。R2 特優(yōu)選自-C (O) NHCH3, -C (NH) CH3, -C (NH) NHCH3, -C (S) NHCH3 和經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，如
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其特征在于 Rl最優(yōu)選為乙基，正丙基，正丁基，正戊基，3-甲基丁基，乙氧丙基，甲氧丙基，乙氧乙基，甲氧乙基，異丙氧乙基，叔丁氧乙基，3-三氟甲基丙基，二(三氟甲基)甲氧基乙基，乙氧乙氧乙基，乙氧甲酰乙基，3-環(huán)丙基丙基，2-環(huán)丙基乙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基，3-環(huán)戊基丙基，2-環(huán)戊基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)戊基，3-環(huán)己基丙基，2-環(huán)己基乙基，環(huán)己基甲基，環(huán)己基，呋喃-2-甲基，噻吩-2-甲基，噻唑-2-甲基，吡啶-3-甲基，四氫呋喃-2-甲基，四氫噻吩-2-甲基，四氫噻唑-2-甲基，哌啶-3-甲基，環(huán)丙甲氧乙基，嗎啉丙基，哌啶丙基，哌嗪丙基，苯丙基或間氟苯丙基，嗎啉乙基，哌啶乙基，哌嗪乙基，苯乙基，間氟苯乙基，吡硌乙基，嗎啉甲基，哌啶甲基，哌嗪甲基，苯甲基，間氟苯甲基，吡硌甲基，烯丙基，3-甲烯丙基，3，3- 二甲烯丙基，3-氧代環(huán)戊基甲基，環(huán)戊烯丙基，哌啶甲氧乙基，呋喃甲氧乙基，哌嗪乙氧乙基，芐氧乙基，間氟芐氧乙基，吡啶-3-甲氧乙基，3，3- 二甲烯丙氧乙基。R2 最優(yōu)選自-C (O) NHCH3, -C (NH) CH3, -C (NH) NHCH3, -C (S) NHCH3 和經(jīng)環(huán)碳原子連接的雜芳環(huán)，如
6.根據(jù)權利要求1-5的化合物，所述的化合物選自2-(4-(I-正戊基-3-(噻唑-2-基)脲基)苯氧基)乙酸乙酯
7.根據(jù)權利要求1-6的化合物，其特征在于，所述的藥用的鹽包括與無機酸、有機酸、堿金屬離子、堿土金屬離子或能提供生理上可接受的陽離子的有機堿結合形成的鹽以及銨鹽。
8.根據(jù)權利要求1-6的化合物，其特征在于，所述的無機酸選自鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；所述的有機酸選自甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、馬來酸酒石酸、富馬酸、檸檬酸或乳酸；所述的堿金屬離子選自鋰離子，鈉離子，鉀離子；所述的堿土金屬離子包括鈣離子，鎂離子；所述的能提供生理上可接受的陽離子的有機堿選自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺。
9.制備權利要求1-7所述化合物的方法，包括如下方法 為了制備本發(fā)明通式I所述的化合物，依據(jù)通式I的結構，本發(fā)明制備通式I化合物將分為四步。第一步原料化合物取代苯胺I的制備；第二步是中間體2的制備；第三步是化合物3的制備；最后是化合物4的制備。
第一步以對氨基苯酚衍生物為基本原料，堿性條件下與α鹵代酸(酯)反應生成醚化合物I ;或以對硝基苯酚衍生物為基本原料，先堿性條件下與α鹵代酸(酯)反應，然后還原硝基生成醚化合物I ;或α羥基羧酸酯與對氨基苯酚或對硝基苯酚衍生物分子間脫水成醚化合物I。
第二步以苯胺衍生物I為原料，堿性環(huán)境下與鹵代烷反應生成仲胺化合物2。
10.一種藥物組合物，包括作為有效成分的權利要求1-8所述的化合物或其可藥用的鹽和制藥學上常用的載體。
11.權利要求1-8所述的化合物或其可藥用酸或堿的鹽在制備預防和\或治療與葡萄糖激酶和過氧化物酶增殖體激活受體有關的疾病的藥物中的應用。
12.根據(jù)權利要求11的應用，其特征在于所述的和葡萄糖激酶和過氧化物酶增殖體激活受體有關的疾病選自糖尿病、糖尿病的慢性并發(fā)癥以及肥胖。
13.根據(jù)權利要求12的應用，其特征在于所述的糖尿病選自I型糖尿病或2型糖尿??；所述的糖尿病的慢性并發(fā)癥選自視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)官能癥、局部缺血性心臟病或動脈硬化。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的芳基脲類衍生物、及其制法和藥物組合物與用途。具體而言，涉及通式I所示的芳基脲類衍生物，其可藥用鹽，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療與葡萄糖激酶和過氧化物酶增殖體激活受體有關的疾病如糖尿病、肥胖癥等方面的用途。
文檔編號A61P13/00GK102718727SQ20111007933
公開日2012年10月10日 申請日期2011年3月31日 優(yōu)先權日2011年3月31日
發(fā)明者馮志強, 劉泉, 劉率男, 張利劍, 李永強, 環(huán)奕, 田康, 申竹芳, 秦愛方, 金小鋒, 雷蕾 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所