專利名稱：光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物及其制備方法與在制藥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及光學(xué)活性的噁唑烷酮類衍生物及其制備方法與在制藥中的用途，尤其涉及噁唑烷酮類衍生物在制備預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病藥物中的用途。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及噁唑烷酮類利伐沙班即5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷_(kāi)5_基}甲基)噻吩-2-羧酸胺的衍生物的設(shè)計(jì)、制備方法和fe因子抑制活性的測(cè)定，它們用于治療和/或預(yù)防疾病的用途、和它們用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防疾病，尤其是深部靜脈血栓、房顫、急性冠脈綜合癥等血栓栓塞性疾病。式(I)和式(II)的噁唑烷酮類化合物是作為凝血因子fe的選擇性抑制劑和作為抗凝劑來(lái)起作用，治療血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是一種常見(jiàn)病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞等，其發(fā)病率、致殘率和死亡率非常高。每年每千人中約有1 3人發(fā)生不同形式的血栓性疾病，心、腦血管血栓栓塞性疾病已成為我國(guó)人口(特別是老年人)死亡的首因(王建青， 趙寶泉等，河北醫(yī)學(xué)，2007，13 (9))，且近年來(lái)還有漸增之勢(shì)，是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。血栓栓塞會(huì)引起相應(yīng)組織和(或)器官缺血、缺氧、壞死(動(dòng)脈血栓)及瘀血、水腫(靜脈血栓)，分為動(dòng)脈性血栓、靜脈性血栓及毛細(xì)血管性血栓。靜脈血栓包括深部靜脈血栓及肺栓塞，深部靜脈血栓多發(fā)于下肢，會(huì)導(dǎo)致疼痛、腫脹、潰瘍形成等，患者常因血栓脫落栓塞肺部引起危及生命的急性肺栓塞，下肢深靜脈血栓形成是肺栓塞的罪魁禍?zhǔn)?，臨床中60%以上的肺栓塞栓子來(lái)源于下肢深靜脈血栓。大約每年有兩百萬(wàn)美國(guó)人患深部靜脈血栓，60萬(wàn)人患肺栓塞，其中大約有6萬(wàn)人死于肺栓塞。而資料表明約80%的肺栓塞患者無(wú)臨床癥狀，這給臨床醫(yī)生的診治工作帶來(lái)困難，所以必須要及時(shí)診治DVT，積極預(yù)防PE的發(fā)生。下肢深部靜脈血栓常見(jiàn)于擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者。為避免血管血栓栓塞的形成或重新打通血栓閉塞的血管，目前臨床上用于血栓治療的藥物主要有抗血小板藥物、抗凝血藥物和溶栓藥三大類。而其中前兩者主要對(duì)血栓的形成和增大效應(yīng)有抑制作用，后者主要是將已形成的血栓進(jìn)行溶解。在市場(chǎng)銷售份額中，抗凝血藥和抗血小板藥物占主要地位。已經(jīng)證明抗凝治療在血管疾病中式有效的，在預(yù)防和/或治療冠脈血管疾病、周圍血管疾病和腦血管疾病中，在預(yù)防和/或治療靜脈栓塞和肺栓塞中具有重要作用?？鼓幬锿ㄟ^(guò)抑制凝血酶和凝血因子來(lái)抗血栓。fe因子位于內(nèi)源性和外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)，主要催化II因子(凝血酶原)向IIa因子(凝血酶)轉(zhuǎn)化。由于凝血過(guò)程中存在生物信號(hào)的放大，一個(gè))(a抑制劑分子能抑制138個(gè)凝血酶分子的生理效果，因此X a因子抑制劑比凝血酶抑制劑更為有效(浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007,35(1) :27-30) 0此外許多動(dòng)物凝血實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，)(a因子的唯一功能是促進(jìn)凝血和炎癥，使用fe因子抑制劑比使用凝血酶抑制劑的出血危險(xiǎn)小(Annu. R印Med Chem，1997，32，71-89)，許多動(dòng)物試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，Xa 因子抑制劑在血栓形成模型中顯示出抗血栓栓塞作用，而不引起或僅微弱地延長(zhǎng)出血時(shí)間 (Curr Top Med Chem 2001，1，151-159)。因此使用)(a因子抑制劑無(wú)需監(jiān)控，更加安全?？傊?(&因子抑制劑比凝血酶抑制劑更安全有效，被優(yōu)選用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的藥物中。利伐沙班(Rivaroxaban,1)即 5_ 氯 N-({(5S)_2-氧代 _3-[4_(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酸胺，由德國(guó)拜耳/強(qiáng)生公司研發(fā)生產(chǎn)，是噁唑烷酮類選擇性)(a因子抑制劑。2008年在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，2009 年在澳大利亞上市，現(xiàn)已在中國(guó)正式上市，商品名為拜瑞妥。它是全球首個(gè)口服直接fe因子抑制劑，對(duì)因子具有高度的選擇性，其對(duì)絲氨酸蛋白酶FXa的選擇性是對(duì)其他絲氨酸蛋白酶(如凝血酶、胰蛋白酶、纖維蛋白酶等)的100000倍數(shù)。能抑制游離和結(jié)合狀態(tài)的 Xa因子，對(duì)血小板的聚集沒(méi)有直接作用。在臨床用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成年患者的治療，以預(yù)防靜脈血栓和肺栓塞。利伐沙班口服后吸收迅速，2 4小時(shí)即可達(dá)到最大峰濃度(Cmax)，絕對(duì)生物利用度高達(dá)80% 100%;其血漿濃度-時(shí)間曲線呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系，穩(wěn)態(tài)下平均終末半衰期為 7 11小時(shí)；以雙通道排泄，1/3以原型通過(guò)腎臟在尿液中排泄，2/3的代謝成分通過(guò)腎臟和糞便途徑清除。其治療窗寬，用藥后無(wú)需進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，與食物藥物相互作用小。作為預(yù)防和治療血栓栓塞疾病的新活性藥學(xué)組分，該化合物目前正在進(jìn)行深入的臨床實(shí)驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物，其特征在于，所述衍生物如式I和式II化合物表示
2.根據(jù)權(quán)利要求1的光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物，其特征在于，所述式I和式II化合物中R1為氫、1 6個(gè)碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷基、苯基，其中X為氟、氯、溴或碘；R2為氫、1 6個(gè)碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷基、1 3個(gè)碳的非取代的直鏈或支鏈?；?；R1與R2基團(tuán)可以成環(huán)，為5-6元環(huán)狀的非取代或取代的環(huán)烷烴基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物，其特征在于，所述式I和式II化合物中R1為甲基、乙基、異丙基、苯基或三氟甲基；R2為氫、甲基或乙?；籖1與R2基團(tuán)可以成環(huán)，為環(huán)戊基或環(huán)己基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式I和式II化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，包括化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、雙羥萘酸(帕莫酸)或草酸或琥珀酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式I和式II化合物的對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物(S) -4-異丙基-N- ((2-氧代-3- [4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基) 甲基)-2-噻唑甲酰胺I-I(S)-4-三氟甲基-N-((2-氧代-344-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]_1，3_噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺1-2(S) -4-苯基-N- ((2-氧代-3- [4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基) 甲基)-2-噻唑甲酰胺1-3(S) -4-甲基-N- ((2-氧代-3- [4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基) 甲基)-5-噻唑甲酰胺II-4(S)-N-((2-氧代-344-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3_噁唑烷_(kāi)5_基)甲基)-5. 6- 二氫-4H-環(huán)戊基[d]噻唑-2-甲酰胺1-5(S) -4-甲基-N- ((2-氧代-3- [4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基) 甲基)-2-噻唑甲酰胺1-6(S)-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)_4， 5. 6，7-二四氫苯并[d]噻唑-2-甲酰胺1-7(S)-5-乙?；?4-甲基-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]_1，3_噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺1-8(S) -4-乙基-N- ((2-氧代-3- [4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基) 甲基)-2-噻唑甲酰胺1-9(S)-4, 5- 二甲基-N-((2-氧代-344-(3-氧代_4_嗎啉基)苯基]_1，3_噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻唑甲酰胺1-10
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物在制備預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途。
8.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物在適合的情況下，與惰性、無(wú)毒的藥學(xué)適宜的賦形劑組合使用。
9.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物的藥物與其它活性組分的組合。
10.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物的藥物用于口服使用。
11.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物在制備預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物中的用途。
12.本發(fā)明的上下文中的血栓栓塞性疾病特別包括例如下列病癥ST片段升高 (STEMI)的心機(jī)梗塞和不具有ST片段升高(非STEMI)的心機(jī)梗塞，穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛，冠狀動(dòng)脈干預(yù)例如血管成形術(shù)或主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈分流之后的再吸收和再狹窄癥，末端動(dòng)脈閉塞性疾病，肺栓塞，深部靜脈血栓和腎靜脈血栓，暫時(shí)性局部缺血性發(fā)病和血栓形成血栓栓塞型中風(fēng)。
13.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物還適用于制備預(yù)防和/ 或治療深部靜脈血栓及肺栓塞的藥物。特別適用于擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成年患者的治療，以預(yù)防靜脈血栓和肺栓塞的形成。按照本發(fā)明的化合物的藥物還適用于在患有急性、間歇性或穩(wěn)定性心律失常例如心房纖顫和那些進(jìn)行心臟復(fù)律的患者中、在患有心臟瓣膜疾病或具有人造心臟瓣膜的患者中預(yù)防和治療心原性血栓栓塞，例如大腦局部缺血，中風(fēng)和系統(tǒng)性血栓栓塞和局部缺血。按照本發(fā)明的化合物還適用于治療彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。
14.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物的藥物還適合預(yù)防和/ 或治療動(dòng)脈粥樣硬化血管病癥和炎性疾病，例如肌骨骼系統(tǒng)的風(fēng)濕性病癥，此外，還用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默癥病。另外，可以按照本發(fā)明的化合物的藥物來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移病變形成，用于抑制微血管病、年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病及其它微血管病癥，和用于預(yù)防和/或治療血栓栓塞并發(fā)癥，例如腫瘤患者的靜脈血栓栓塞，特別是進(jìn)行較大手術(shù)治療或化學(xué)療法或放射療法的腫瘤患者。
15.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物的藥物還適合制備預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風(fēng)、缺血性腦血栓、外周動(dòng)脈疾病、急性冠脈綜合征或冠脈介入術(shù)后的血栓形成的藥物。
16.一種預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有式I或式Π化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
17.如權(quán)利要求16的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊、緩釋片劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液或注射劑?？诜沁m宜的給藥形式，其按照現(xiàn)有技術(shù)起作用，并且快速地和/或以改進(jìn)方式遞送按照本發(fā)明的化合物，其含有晶體和/或非晶體和/ 或溶解形式的按照本發(fā)明的化合物，例如片劑(無(wú)涂層或糖衣片劑，例如具有腸溶衣或具有延遲和控制釋放按照本發(fā)明的化合物功能的不能溶解或可溶解的包衣)，在口腔中快速崩解的片劑，或涂膜/薄片，涂膜/冷凍干燥物，膠囊(例如硬或軟膠囊)，糖衣片，粒劑，顆粒，粉末，乳劑，懸浮劑，氣溶膠或溶液。可以進(jìn)行腸胃外給藥，包括靜脈內(nèi)，動(dòng)脈注射，心內(nèi)， 脊柱內(nèi)或管腔內(nèi)，肌注，皮下，皮內(nèi)，透皮，腹腔內(nèi)。也可以進(jìn)行其他給藥形式，如鼻部給藥， 包括滴液或噴霧劑等?？诜o藥是優(yōu)選的。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了光學(xué)活性的噁唑烷酮類衍生物及其制備方法與在制藥中的用途；所述衍生物如式I和式II的化合物，包括式I和式II化合物的鹽及式I和式II化合物的對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明式I化合物具有Xa因子抑制活性，因此，本發(fā)明式I化合物可以用于制備預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物，尤其是深部靜脈血栓、房顫、急性冠脈綜合癥等血栓栓塞性疾病。本發(fā)明還提供了式I和式II化合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61P9/06GK102199150SQ201110081648
公開(kāi)日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2011年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月1日
發(fā)明者孫宏斌, 高娜娜 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)