專利名稱：一種含右佐匹克隆的顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含右佐匹克隆顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
失眠癥是睡眠障礙的一種表現(xiàn)形式，失眠除引起感知、精神方面的變化外，還可能造成功能性疾病，甚至誘發(fā)其它疾病，對(duì)人體健康是一種極大的潛在威脅。目前，全球有近1/4的人受到失眠困擾，我國(guó)亦有超過(guò)10%的人存在睡眠障礙。當(dāng)失眠嚴(yán)重而睡眠衛(wèi)生和非藥物治療無(wú)效時(shí)，藥物治療便成為首選。常用鎮(zhèn)靜催眠藥物如巴比妥類、苯二氮卓類，往往具有多種副作用，如引起嗜睡、乏力、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、暫時(shí)性的遺忘和意識(shí)障礙。嚴(yán)重時(shí)還可能導(dǎo)致昏迷、呼吸抑制。除此 之外，還可能產(chǎn)生耐受性和依賴性。右佐匹克隆(Eszopiclone)是佐匹克隆的右旋單一異構(gòu)體,作為快速短效非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜安眠藥，它是第三代鎮(zhèn)靜催眠藥的代表藥物。該藥物用于短期的及慢性失眠的治療，在改善睡眠質(zhì)量方面與長(zhǎng)效苯二氮卓類藥物相似，在縮短入睡時(shí)間上與短效苯二氮卓類藥物相近，服藥后殘余效應(yīng)和宿醉現(xiàn)象比苯二氮卓類藥物要少，長(zhǎng)期使用無(wú)明顯的耐藥現(xiàn)象。長(zhǎng)期使用后停藥，無(wú)明顯的反跳現(xiàn)象。該藥物對(duì)苯二氮卓類受體的親和力是左佐匹克隆的50倍，療效更強(qiáng)、毒性更低。因此，右佐匹克隆是較為理想的鎮(zhèn)靜催眠藥物。然而，右佐匹克隆在口腔中可產(chǎn)生極為強(qiáng)烈而持久的苦味，該缺點(diǎn)使得右佐匹克隆口服制劑的開(kāi)發(fā)受到極大限制。目前已上市右佐匹克隆普通片劑雖然為右佐匹克隆的應(yīng)用提供了一種選擇，但常規(guī)的普通片缺點(diǎn)和使用局限性也非常明顯1、不能夠有效掩蓋藥物的不良味道，崩解和藥物溶出時(shí)間較長(zhǎng)，發(fā)揮療效慢；薄膜包衣片雖在一定程度上的掩味效果，但其崩解和藥物溶出可能更差；2、藥物崩解后局部濃度高，容易造成胃腸道不良反應(yīng)；3、必須完整吞服，老人、兒童及其他吞咽困難的患者使用順應(yīng)性較差；4、吞服的藥片可能粘滯在食管，引起異物感甚至藥物性食管損傷?？傊胀ㄆ瑒╇y以最大限度發(fā)揮右佐匹克隆的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。CN1418631A公開(kāi)了一種佐匹克隆口腔崩解片，雖然實(shí)現(xiàn)了片劑在口腔中溶解便于吞服的效果，但該崩解片不能有效的掩蓋佐匹克隆苦味，患者對(duì)此存在一定的排斥感。因此，尋求一種可掩蓋右佐匹克隆的苦味，且患者順應(yīng)性高的顆粒，并可將其制成口腔崩解片、分散片、顆粒劑等多種劑型，必將能充分發(fā)揮右佐匹克隆的臨床應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)對(duì)顆粒的掩味，現(xiàn)有技術(shù)中通常可供選擇的方法有以下幾種1、神經(jīng)末梢麻痹法；2、包合技術(shù)；3、離子交換樹(shù)脂等吸附技術(shù)；4、包衣技術(shù)。采用神經(jīng)末梢麻痹法會(huì)給患者帶來(lái)一定的不舒適感，麻痹劑的劑量越大不舒適感越強(qiáng)，且由于右佐匹克隆的苦味可在口腔中殘留達(dá)數(shù)小時(shí)，因此使用麻痹劑也難以達(dá)到理想效果；采用包合技術(shù)、離子交換樹(shù)脂等吸附技術(shù)進(jìn)行掩味，對(duì)藥物的分子量、溶解性和電離特性具有嚴(yán)格要求，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)，應(yīng)用上受到很大的局限。顆粒包衣技術(shù)掩味不具有前述幾種方法的缺點(diǎn)，通用性強(qiáng)，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但由于右佐匹克隆本身的苦味非常嚴(yán)重，且水溶性差、使用劑量低，所以要獲得口感好、含量均勻、溶出度高、能掩味的顆粒仍然具有極大的挑戰(zhàn)。CN101548953A公開(kāi)了一種藥物微粒，其采用流化床先對(duì)主藥進(jìn)行粉末制粒，再對(duì)該顆粒進(jìn)行掩味包衣。我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該方法用于制備右佐匹克隆的顆粒時(shí)具有以下缺陷1、由于右佐匹克隆原料藥與輔料粉末的堆密度不同，流化狀態(tài)下易分層造成顆粒含量均一性差；2、右佐匹克隆原料藥粉末在流化過(guò)程中易飛揚(yáng)并粘附在流化床設(shè)備上，損失大。此外，采用流化床制粒的顆粒收率普遍不高。CN1613442A公開(kāi)了一種具有掩味效果的口腔崩解片，由掩味顆粒和輔料組成，其中掩味顆粒采用濕法制粒，再進(jìn)行掩味包衣。我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該掩味顆粒的制備方法用于制備右佐匹克隆的掩味顆粒時(shí)同樣存在明顯不足濕法制粒前的混合過(guò)程難以保證低劑量的右佐匹克隆與輔料混合均勻；濕法制粒技術(shù)制成的顆粒形狀多不規(guī)則、質(zhì)地松泡，顆粒棱角處難以形成完整的包衣膜，包衣過(guò)程中顆粒易碎使其內(nèi)表面暴露，這些因素易造成掩味失??；而為了獲得更好的掩味效果通常需要增加包衣膜厚度，這可能會(huì)帶來(lái)包衣時(shí)間、物料和能源成本的增加，并易出現(xiàn)溶出度降低的風(fēng)險(xiǎn)。CN101111230A公開(kāi)了一種具有調(diào)節(jié)釋放作用小丸藥物顆粒，目的在于提供具有零 級(jí)、一級(jí)以及脈沖等不同釋放特點(diǎn)的藥用形式，其小丸包含核芯層、內(nèi)控制層、活性成分層、外控制層的多層結(jié)構(gòu)，含有低于500的分子量并可電離的具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)。但該小丸的構(gòu)成與制備方法相對(duì)復(fù)雜，實(shí)現(xiàn)方法相對(duì)困難。W02010116385A描述了可以將右佐匹克隆載于惰性載體(不含有活性成份的小粒、小丸、球)上，然后再進(jìn)行掩味包衣，但并未給出詳細(xì)的技術(shù)方案和研究?jī)?nèi)容，因此要通過(guò)先將右佐匹克隆載于惰性載體上，再進(jìn)行掩味包衣來(lái)制備具有良好掩味效果的顆粒仍有大量工作需要完成，如要使得藥物顆粒掩味且無(wú)明顯沙粒感，同時(shí)藥物含量均勻，溶出度良，該藥物顆粒需要滿足哪些條件；如何制備該藥物顆粒，并篩選優(yōu)化該制備過(guò)程，例如常規(guī)的載藥方式有粉末層積載藥、含藥漿液載藥等，而不同的載藥方式采用的設(shè)備及其具體操作是不同的，優(yōu)缺點(diǎn)也不同，當(dāng)采用含藥漿液載藥方法時(shí)，配制含藥漿液又需要解決右佐匹克隆溶解性差、粒徑選擇等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有右佐匹克隆制劑的不足，提高患者使用的順應(yīng)性，本發(fā)明提供了一種能夠掩蓋右佐匹克隆苦味的顆粒，該顆粒幾乎無(wú)味，無(wú)明顯沙粒感，含量均勻，溶出度高，可用于制備口腔崩解片、分散片、混懸型顆粒劑等固體劑型。本發(fā)明提供一種含右佐匹克隆的顆粒，該顆粒含有粒徑為125 355 y m的右佐匹克隆核心顆粒和覆蓋在核心顆粒外的包衣層，其中所述核心顆粒含有空白丸心、粘合劑和右佐匹克隆，所述包衣層含有成膜材料；所述核心顆粒粒徑優(yōu)選為150 250 ym。所述包衣層中的成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、丙烯酸樹(shù)脂類(E型甲基丙烯酸氨烷基酯、A型季氨基甲基丙烯酸酯共聚物、IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂)中的一種或多種；優(yōu)選為在PH低于7的水溶液中易溶解的成膜材料，選自含有E型甲基丙烯酸氨燒基酯的成膜材料(Eudragit E100、Eudragit EPO> EudragitE30D)、IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯中的一種或多種。所述核心顆粒與覆蓋在核心顆粒外的包衣層的重量比優(yōu)選為為I : I I 0.15，優(yōu)選為 I : 0.5 I : 0.85。所述空白丸心為不含有藥物活性物質(zhì)的藥用球形芯，選自微晶纖維素丸心、淀粉丸心、蔗糖丸心、二氧化硅丸芯中的一種或多種。所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、卡波姆、淀粉漿、糊精、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的一種或多種。
所述包衣層除含有成膜材料外，還可以含有增塑劑、抗粘劑、表面活性劑中的一種或多種。其中增塑劑優(yōu)選自甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、檸檬酸丁酯、醋酸三甘酯中的一種或多種；抗粘劑優(yōu)選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或多種；表面活性劑優(yōu)選自聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀中的一種或多種。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種含右佐匹克隆的顆粒，由以下重量比的組分組成核心顆粒右佐匹克隆3份、聚乙烯吡咯烷酮K906份、CP102微晶纖維素丸心91份。包衣E型甲基丙烯酸氨烷基酯27份、聚山梨酯806份、滑石粉17份。其中核心顆粒的粒徑為200 250 ii m ;所述核心顆粒與覆蓋在核心顆粒外的包衣層的重量比為I : 0. 5。本發(fā)明還提供一種含右佐匹克隆的顆粒的制備方法，包括以下步驟第I步右佐匹克隆粉碎，過(guò)篩預(yù)處理；第2步將經(jīng)過(guò)預(yù)處理的主藥與粘合劑水溶液經(jīng)高剪切分散制成混懸液；第3步將空白丸心置于流化床中，流化加熱，底噴法噴入含藥漿液，流化干燥，即得含右佐匹克隆的核心顆粒；第4步將成膜材料，還可以含有增塑劑、抗粘劑和\或表面活性劑分散在水或乙醇中配成包衣液；第5步將含右佐匹克隆的核心顆粒置于流化床中，流化加熱，底噴法噴入包衣液，流化干燥即得；其中所述右佐匹克隆的粒徑小于75 U m。本發(fā)明又提供了含右佐匹克隆的顆粒的制劑，優(yōu)選為口腔崩解片、分散片、混懸型顆粒劑。本發(fā)明提供的含右佐匹克隆的顆粒(掩味顆粒)及其制備工藝具有以下方面的優(yōu)勢(shì)I.患者使用順應(yīng)性好本發(fā)明提供的掩味顆?？蓮亩喾矫嫣岣呋颊呤褂庙槕?yīng)性通過(guò)物理包裹方式將藥物隔離，避免服藥過(guò)程中藥物與味覺(jué)器官直接接觸，從根本上掩蓋了右佐匹克隆的強(qiáng)烈苦味；顆粒細(xì)膩，無(wú)明顯沙粒感，減輕或消除了服藥的不適感；含有該顆粒的制劑在進(jìn)入胃前首先崩解分散成粒徑很小的顆粒，再?gòu)男☆w粒中進(jìn)一步釋放藥物，藥物以“云團(tuán)狀”通過(guò)胃腸道，可避免局部藥物濃度過(guò)高引起的胃腸道不良反應(yīng)。2.含量均勻，溶出度高本發(fā)明提供的掩味顆粒其主藥在高度分散狀態(tài)下被噴霧并涂布到空白丸心上，含量均勻；用于掩味的包衣層并不影響主藥的溶出度。3.簡(jiǎn)化后續(xù)制劑成型工藝，藥物應(yīng)用優(yōu)勢(shì)得以拓展本發(fā)明提供的掩味顆粒無(wú)不良?xì)馕叮魉幒靠筛鶕?jù)需求在較大范圍內(nèi)任意調(diào)整，可以不受主藥苦味的限制而制成口崩片、分散片、混懸型顆粒劑等制劑，拓展了藥物的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。在制備工藝方面，由于該顆粒粒徑小、流動(dòng)性好，可以很方便地與輔料混合，可應(yīng)用于直接壓片等簡(jiǎn)化工藝。 4.克服了制備工藝難點(diǎn)，生產(chǎn)可行性強(qiáng)4.克服了制備工藝難點(diǎn)，生產(chǎn)可行性強(qiáng)本發(fā)明提供的掩味顆粒的制備工藝以水混懸液噴霧載藥，減少了有機(jī)溶劑的使用，降低了有機(jī)殘留、環(huán)境污染和安全隱患風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)由于選擇了右佐匹克隆適宜的粒徑范圍，避免了由于主藥粒徑過(guò)粗帶來(lái)的沉降以及含量不均勻問(wèn)題。下面通過(guò)具體的實(shí)驗(yàn)方案對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明實(shí)驗(yàn)方案及實(shí)施例中的苦味、溶出度等評(píng)價(jià)指標(biāo)及檢測(cè)方法如下苦味6名健康的志愿者參與評(píng)價(jià)，具體方法為將掩味顆粒(相當(dāng)于Img右佐匹克隆)置于舌面，口含I分鐘或I分鐘內(nèi)有難以忍受的極強(qiáng)苦味時(shí)吐掉(避免咀嚼)，漱口，然后評(píng)價(jià)其苦味強(qiáng)度?！?++”表示有難以忍受的極強(qiáng)苦味；“++”表示有苦味但可忍受；“ + ”表不有輕微苦味表不無(wú)明顯苦味。圓整度取顆粒置顯微鏡下觀察，隨機(jī)選取20粒分別測(cè)量長(zhǎng)徑、短徑，計(jì)算長(zhǎng)徑/短徑比平均值Y。當(dāng)Y彡I. 5且表面光滑時(shí)記為表示圓整度好；當(dāng)1.5 < YS 2且表面無(wú)明顯棱角時(shí)記為“ + ”表示圓整度較好；當(dāng)Y > 2且表面無(wú)明顯棱角時(shí)記為“++”表示圓整度差；當(dāng)Y> 2且表面棱角明顯時(shí)記為“+++”表示圓整度極差。沙礫感方法同苦味評(píng)價(jià)，“+++”表示沙礫感極強(qiáng)，非常不適；“++”表示有沙礫感但可忍受；“ + ”表示有輕微沙礫感表示無(wú)明顯沙礫感。溶出度取顆粒(相當(dāng)于3mg右佐匹克隆)，照溶出度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C第三法)，以0. lmol/L的鹽酸溶液200ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為37°C，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)取溶液過(guò)濾，取續(xù)濾液為供試品溶液；另取右佐匹克隆對(duì)照品適量，用0. lmol/L的鹽酸溶液溶解制成每Iml含右佐匹克隆15 y g的溶液，作為對(duì)照品溶液。照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄IV A)在304nm處測(cè)定吸收度，計(jì)算每份顆粒溶出量。限度為標(biāo)示量的80%。含量均一性取顆粒10份，研細(xì)，精密稱取相當(dāng)于3mg右佐匹克隆的顆粒置IOOml量瓶中，加0. lmol/L的鹽酸溶液超聲15分鐘(200W，50HZ)，放冷至室溫，加0. lmol/L的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml置IOml量瓶中，加0. lmol/L的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，為供試品溶液。對(duì)照品溶液制備方法同溶出度測(cè)定。含量測(cè)定方法同溶出度測(cè)定。計(jì)算含量RSD值，不得高于5%。(一 )右佐匹克隆核心顆粒的研究I、參照CN101548953A用流化床進(jìn)行粉末制粒，制備右佐匹克隆核心顆粒，配方見(jiàn)表I。表I參照CN101548953A制備右佐匹克隆核心顆粒配方及其評(píng)價(jià)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于含有粒徑為125 355 ii m的右佐匹克隆核心顆粒和覆蓋在核心顆粒外的包衣層，其中所述核心顆粒含有空白丸心、粘合劑和右佐匹克隆，所述包衣層含有成膜材料；核心顆粒粒徑優(yōu)選為150 250 ym。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于所述包衣層中的成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、丙烯酸樹(shù)脂類中的一種或多種；優(yōu)選為在PH低于7的水溶液中易溶解的成膜材料，選自含有E型甲基丙烯酸氨烷基酯的成膜材料、IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于所述核心顆粒與覆蓋在核心顆粒外的包衣層的重量比為I : I I : 0. 15 ;優(yōu)選為I : 0. 5 I : 0. 85。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于所述空白丸心為不含有藥物活性物質(zhì)的藥用球形芯，選自微晶纖維素丸心、淀粉丸心、蔗糖丸心、二氧化硅丸芯中 的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、卡波姆、淀粉漿、糊精、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于所述包衣層除含有成膜材料外，還可以含有增塑劑、抗粘劑、表面活性劑中的一種或多種；其中增塑劑優(yōu)選自甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、檸檬酸丁酯、醋酸三甘酯中的一種或多種；抗粘劑優(yōu)選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或多種；表面活性劑優(yōu)選自聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的含右佐匹克隆的顆粒，其特征在于由以下重量比的組分組成 核心顆粒右佐匹克隆3份、聚乙烯吡咯烷酮K90 6份、CP102微晶纖維素丸心91份 包衣E型甲基丙烯酸氨烷基酯27份、聚山梨酯80 6份、滑石粉17份 其中核心顆粒的粒徑為200 250 y m ;所述核心顆粒與覆蓋在核心顆粒外的包衣層的重量比為I : 0. 5。
8.權(quán)利要求I至7所述的含右佐匹克隆的顆粒的制備方法，其特征在于包括以下步驟 第I步右佐匹克隆粉碎，過(guò)篩預(yù)處理； 第2步將經(jīng)過(guò)預(yù)處理的主藥與粘合劑水溶液經(jīng)高剪切分散制成混懸液； 第3步將空白丸心置于流化床中，流化加熱，底噴法噴入含藥漿液，流化干燥，即得含右佐匹克隆的核心顆粒； 第4步將成膜材料，還可以含有增塑劑、抗粘劑和\或表面活性劑分散在水或乙醇中配成包衣液； 第5步將含右佐匹克隆的核心顆粒置于流化床中，流化加熱，底噴法噴入包衣液，流化干燥即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述右佐匹克隆的粒徑小于75u m。
10.含有權(quán)利要求I至7所述的含右佐匹克隆的顆粒的制劑，優(yōu)選為口腔崩解片、分散片、混懸型顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含右佐匹克隆的顆粒及其制備方法，該顆粒能夠掩蓋右佐匹克隆的苦味，無(wú)明顯沙粒感，含量均勻，溶出度高，可用于制備口腔崩解片、分散片、混懸型顆粒劑等固體劑型。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102727452SQ20111008173
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2011年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月1日
發(fā)明者柯尊洪, 王萬(wàn), 鄭強(qiáng) 申請(qǐng)人:成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司