專利名稱：一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物及其用途，特別涉及含有甲磺酸溴隱亭 或其可藥用鹽和胰島素增敏劑的藥物組合物及其制備治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一組由環(huán)境和遺傳因素共同作用引起的綜合征，其基本病理特點(diǎn)為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或外周組織對(duì)胰島素不敏感，引起以糖代謝紊亂為主，包括脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種全身性疾病。糖尿病控制與并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)(DCCT)、英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究已使人們對(duì)強(qiáng)化血糖控制的意義達(dá)成共識(shí)，血糖達(dá)標(biāo)不僅可以預(yù)防或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，而且會(huì)大大降低糖尿病相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用。然而現(xiàn)實(shí)中糖尿病患者的血糖達(dá)標(biāo)率較低。據(jù)一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)接受治療的糖尿病患者有2/3未達(dá)到治療目標(biāo)。隨著2型糖尿病病程的延長(zhǎng)，很多患者單純依靠口服降糖藥已經(jīng)無法達(dá)到強(qiáng)化治療的目標(biāo)，此時(shí)胰島素治療就成為血糖達(dá)標(biāo)的重要方法。但是臨床治療中發(fā)現(xiàn)，胰島素注射本身也存在如下問題(1)只能降低注射期間的血糖，不能完全按血糖變化曲線控制血糖；(2)容易產(chǎn)生低血糖；(3)胰島素的吸收穩(wěn)定性差，吸收差異達(dá)52% ; (4)不能有效控制并發(fā)癥。格列酮類藥物(TZDs)是一類新型的胰島素增敏劑，通過激活過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR s) y而顯著改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，降低血糖，并且可通過活化PPAR Y，下調(diào)TGF-P 1，顯著減少糖尿病患者尿微量白蛋白，從而延緩腎臟損傷。TZDs的腎保護(hù)作用可以獨(dú)立于胰島素增敏和糖脂代謝的調(diào)節(jié)而直接發(fā)揮，如抑制系膜增生、抑制炎癥損害等。TZD s可能通過抑制ox-LDL的受體Lox-I的表達(dá)及由其引起的氧化應(yīng)激，從而減輕ox-LDL對(duì)腎臟的損傷。其中卩比格列酮(pioglitazone)是格列酮類最暢銷的藥物。吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機(jī)制與胰島素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。臨床研究表明，吡格列酮可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙。作用至少可持續(xù)I年，在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，吡格列酮與磺酰脲、二甲雙胍或胰島素合用，能提高療效。吡格列酮的臨床試驗(yàn)還選擇了脂類異?；颊撸颊呓?jīng)吡格列酮治療，可降低三酰甘油水平，增加HDL-C，但LDL及TC則無一致性的改變。羅格列酮屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。羅格列酮為過氧化物酶體增殖激活受體Y(PPAR-Y)的高選擇性、強(qiáng)效激動(dòng)劑。在臨床研究中，空腹血糖(FPG)和HbAlc的檢測(cè)結(jié)果表明，羅格列酮可改善血糖控制情況，同時(shí)伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。羅格列酮對(duì)血糖控制的改善作用較持久，可維持達(dá)52周。羅格列酮的絕對(duì)生物利用度很高，高達(dá)99%。
溴隱亭系麥角生物堿、選擇性的液動(dòng)多巴胺受體，臨床上常用來治療震顫麻痹，也可作為催乳激素抑制劑用于預(yù)防和制止生理性泌乳及伴隨的閉經(jīng)和不排卵。2009年5月6日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)溴隱亭速釋片用于治療II型糖尿病。研究證實(shí)溴隱亭速釋片單一治療或輔助磺酰脲、二甲雙胍加磺酰脲治療，均可改善對(duì)廣大糖尿病患者的血糖控制，且不增加心血管疾病危險(xiǎn)，為糖尿病患者提供了一條嶄新的治療途徑。臨床前研究表明，增加多巴胺能活性可改善糖尿病癥狀，白日增加多巴胺能活性也是重要的。對(duì)糖尿病動(dòng)物研究顯示，白天的特定時(shí)間增加多巴胺能活性在生理學(xué)上是改善糖尿病代謝障礙最有效的“重新設(shè)定”生物時(shí)鐘的有效手段。溴隱亭速釋片一日I次早上用藥，口服后不久可產(chǎn)生單一簡(jiǎn)短脈沖式多巴胺激動(dòng)活性。溴隱亭上午改善膳食后的血糖而不增加血漿胰島素濃度，在藥物已基本從血液循環(huán)中清除后的許多小時(shí)還顯示對(duì)2型糖尿病餐后(如午餐和晚餐)血糖控制的有效作用。溴隱亭速釋片代表了治療2型糖尿病的新途徑。對(duì)糖尿病患者來說是首個(gè)靶向人體多巴胺(神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元或神經(jīng)細(xì)胞的化學(xué)遞質(zhì))活性的藥物。多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭增加多巴胺活性。然而，溴隱亭速釋片在人體內(nèi)改善血糖控制的特異機(jī)制尚未清晰，溴隱亭 治療糖尿病的研發(fā)是基于臨床前研究顯示在代謝疾病狀態(tài)時(shí)大腦多巴胺活性低，在2型糖尿病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)這些因素主要是諸如胰島素抵抗性(人體喪失胰島素降血糖作用的能力)等多種代謝功能障礙。而且，臨床前以多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭治療糖尿病動(dòng)物顯示，溴隱亭速釋片作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，啟動(dòng)重新設(shè)定和改善對(duì)外周代謝的控制。公開號(hào)為CN 101204394A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種以鹽酸吡格列酮和瑞格列奈為藥物活性成分的藥物組合物及其制備方法，并公開了其用于治療II型糖尿病的用途。公開號(hào)為CN 101632673A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種包含氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物及其用于制備治療代謝綜合癥的藥物中的用途。公開號(hào)為CN101884643A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開了含有吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可藥用鹽的藥物組合物在制備治療或預(yù)防脂肪肝藥物的用途。王麗紅在《吡格列酮和二甲雙胍治療2型糖尿病的療效觀察》一文中公開了吡格列酮、二甲雙胍以及兩種藥物聯(lián)合治療2型糖尿病的療效，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示二甲雙胍和吡格列酮在治療糖尿病方面有顯著的相加作用。鄭立軍在《胰島素聯(lián)合吡格列酮及二甲雙胍治療2型糖尿病臨床觀察》中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者單純應(yīng)用胰島素控制血糖效果不佳時(shí)，加用胰島素增敏劑吡格列酮及二甲雙胍后療效滿意，且無不良反應(yīng)。經(jīng)過現(xiàn)有專利和文獻(xiàn)檢索，尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于胰島素增敏劑特別是吡格列酮及其鹽與溴隱亭及其鹽聯(lián)合應(yīng)用及該藥物組合物聯(lián)合用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)有的糖尿病患者多采用補(bǔ)充胰島素來增加體內(nèi)胰島素的含量，但長(zhǎng)期服用又會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，而單獨(dú)使用胰島素增敏劑如吡格列酮?jiǎng)t會(huì)造成體液潴留，易造成水腫和體重增加，用藥的不安全性增加。而現(xiàn)有的其他糖尿病治療藥物控制血糖效果不佳。為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種藥物組合物，該藥物組合物在用于糖尿病的治療時(shí)，降糖效果明顯，不良效果低，用藥安全，為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供一個(gè)新的用藥選擇。
在人類的疾病中，由一種慢性病引發(fā)出多種疾病的，糖尿病當(dāng)屬前首。臨床上常見的并給患者身心造成巨大痛苦的慢性并發(fā)癥有糖尿病心腦血管病及糖尿病腎病等。糖尿病人常常伴有高血脂、高血壓、血管粥樣硬化，極易患心腦血管疾病。本發(fā)明的藥效實(shí)施例13證明了吡格列酮和溴隱亭組成的藥物復(fù)方，不僅可以在降低血糖方面存在顯著協(xié)同作用，而且在降低尿微量蛋白含量，改善腎指數(shù)以及降低糖尿病引發(fā)的高血壓方面也存在明顯的協(xié)同作用，有效降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率。本發(fā)明的藥效實(shí)施例14證明了羅格列酮和溴隱亭組成的藥物復(fù)方，不僅可以在降低血糖方面存在顯著協(xié)同作用，而且在降低尿微量蛋白含量，改善腎指數(shù)以及降低糖尿病引發(fā)的高血壓方面也存在明顯的協(xié)同作用，有效降、低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率。本發(fā)明所述的藥物組合物由以下藥物活性成分組成I)胰島素增敏劑2)溴隱亭或其可藥用鹽上述藥物組合物中胰島素增敏劑以游離酸計(jì)，溴隱亭或其可藥用鹽以游離堿計(jì)，藥物組合物中，溴隱亭或其可藥用鹽與胰島素增敏劑的重量比為I : 0.1 500，優(yōu)選為I 0. 25 200。上述藥物組合物中，胰島素增敏劑可選自吡格列酮或其可藥用鹽、羅格列酮或其可藥用鹽，或者兩者的組合。其中吡格列酮的可藥用鹽、羅格列酮的可藥用鹽可分別選自其鹽酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽或甲磺酸鹽；優(yōu)選地，吡格列酮為其鹽酸鹽，羅格列酮為其馬來酸鹽。溴隱亭的可藥用鹽選自其鹽酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽或甲磺酸鹽，優(yōu)選為甲磺酸溴隱亭。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，藥物組合物含有如下藥物活性成分I)吡格列酮或其可藥用鹽2)溴隱亭或其可藥用鹽上述的藥物組合物，吡格列酮或其可藥用鹽以游離酸吡格列酮計(jì)，溴隱亭或其可藥用鹽以游離堿溴隱亭計(jì)，其特征在于藥物組合物中溴隱亭或其可藥用鹽與吡格列酮的重量比為I : I 200，進(jìn)一步優(yōu)選為I : 3 55。在上述實(shí)施方式的優(yōu)選藥物組合物中，藥物組合物含有如下藥物活性成分I)鹽酸吡格列酮2)甲磺酸溴隱亭在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述藥物組合物含有如下活性成分I)羅格列酮或其可藥用鹽；和2)溴隱亭或其可藥用鹽。上述的藥物組合物，羅格列酮或其可藥用鹽以游離酸羅格列酮計(jì)，溴隱亭或其可藥用鹽以游離堿溴隱亭計(jì)，其特征在于藥物組合物中羅格列酮與溴隱亭的重量比為I 0. 25 40，進(jìn)一步優(yōu)選為I : 0.8 10。上述實(shí)施方式的優(yōu)選的藥物組合物中，藥物組合物含有如下活性成分I)馬來酸羅格列酮；和2)甲磺酸溴隱亭。
以上所述含有胰島素增敏劑和溴隱亭或其可藥用鹽的藥物組合物中，發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)將其制備成了比較穩(wěn)定的片劑、膠囊劑和顆粒劑，其中片劑含有兩種以上如下輔料淀粉、糊精、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉漿乳糖、甘露醇、微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。膠囊劑或顆粒劑含 有兩種以上如下輔料可壓性淀粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和微粉硅膠。優(yōu)選地，胰島素增敏劑按游離酸計(jì)，溴隱亭或其可藥用鹽按游離堿計(jì)，上述所述片齊U、顆粒劑或膠囊劑中，每一制劑單位中含有胰島素增敏劑的有效量為2-80mg，含有溴隱亭或其可藥用鹽的有效量為0. 4-8mg。本發(fā)明還公開了含有胰島素增敏劑和溴隱亭或其可藥用鹽在制備治療或預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的用途。用于治療或預(yù)防糖尿病或其并發(fā)癥時(shí)，本發(fā)明藥物組合物可制備成合適的藥物劑型，如片劑、膠囊劑或顆粒劑，此時(shí)，胰島素增敏劑的給藥劑量為
0.033mg/kg. d I. 33mg/kg. d,優(yōu)選為 0. 066mg/kg. d 0. 9mg/kg. d,溴隱亭或其可藥用鹽的給藥劑量為 0. 0067mg/kg. d 0. 133mg/kg. d,優(yōu)選為 0. 0133mg/kg. d 0. 08mg/kg. d。本發(fā)明藥物組合物用于糖尿病的治療或預(yù)防時(shí)，優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在下列幾個(gè)方面第一，本發(fā)明藥效實(shí)施例13和藥效實(shí)施例14表明無論是羅格列酮或其可藥用鹽與溴隱亭或其可藥用鹽組成的藥物組合物，還是吡格列酮或其可藥用鹽與溴隱亭或其可藥用鹽組成的藥物組合物，不僅在降低血糖方面存在顯著的協(xié)同作用，而且在降低尿微量蛋白含量，改善腎指數(shù)以及降低糖尿病引發(fā)的高血壓方面也存在明顯的協(xié)同作用，有效降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率。第二，兩種藥物的藥理作用機(jī)制不同，在用于糖尿病的治療或預(yù)防時(shí)，兩種藥物作用機(jī)制相互互補(bǔ)，使兩種藥物在廣泛的劑量范圍內(nèi)能夠協(xié)同互補(bǔ)，不但能夠顯著控制血糖水平，而且降糖平穩(wěn)，降低了兩種藥物單藥使用特別是胰島素增敏劑藥物單獨(dú)使用的毒副作用。第三，由于在組成固定復(fù)方時(shí)，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費(fèi)用，由于所用藥物劑量比單獨(dú)使用時(shí)降低，且生產(chǎn)和包裝成本降低，因此，治療費(fèi)用不僅不會(huì)增加，反而會(huì)有下降，使得治療的效益/費(fèi)用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。
具體實(shí)施例我們?cè)诤Y選實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物中溴隱亭的藥理活性與其所成的鹽、酯或溶劑化物關(guān)系很小，其預(yù)防或治療糖尿病或其并發(fā)癥的活性的大小僅與溴隱亭游離堿的量有關(guān)。所以本發(fā)明中溴隱亭可以為任何一種可以藥用的鹽，即合適的溴隱亭生理可接受的鹽，包括衍生自無機(jī)的和有機(jī)的酸所形成的鹽，如其鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽或甲磺酸鹽等；同理，本發(fā)明組合物中吡格列酮、羅格列酮可以為任何一種可以藥用的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽或甲磺酸鹽等?，F(xiàn)通過如下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的組合物及其制備方法以及治療效果，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于實(shí)施例。
實(shí)施例I復(fù)方吡格列酮溴隱亭片劑
溴隱亭0.4g
批格列酮80g
淀粉25g
糊精35g
低取代羥丙基纖維素5g
60%乙醇適量
硬脂酸鎂Ig制備工藝稱取處方量的溴隱亭、吡格列酮、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混和均勻，壓片，即得。實(shí)施例2復(fù)方吡格列酮溴隱亭片劑
溴隱亭3g
批格列酮30g
微晶纖維素180g
羥丙基纖維素15g
8%淀粉漿適量
硬脂酸鎂I. 5g制備工藝稱取處方量的溴隱亭、吡格列酮、微晶纖維素和羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的8%淀粉漿溶液，加入混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；旌途鶆颍瑝浩?，即得。實(shí)施例3復(fù)方吡格列酮溴隱亭片劑
溴隱亭Sg
批格列酮8g
淀粉25g
糊精35g
低取代羥丙基纖維素5g
60%乙醇適量
硬脂酸鎂Ig
制備工藝稱取處方量的溴隱亭、吡格列酮、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；旌途鶆?，壓片，即得。實(shí)施例4復(fù)方吡格列酮溴隱亭片劑
溴隱亭2.4g 批格列酮48g
淀粉80g
糊精90g
低取代羥丙基纖維素Sg
60%乙醇適量
硬脂酸鎂I. 5g制備工藝稱取處方量的溴隱亭、吡格列酮、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；旌途鶆颍瑝浩?，即得。實(shí)施例5復(fù)方吡格列酮溴隱亭緩釋片劑
溴隱亭4.8g
批格列酮15g
乳糖80g甘露醇IOg
微粉硅膠20g
微晶纖維素IOOg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g
60%乙醇適量
硬酯酸鎂2g制備工藝將處方中的各輔料過100目篩，稱取溴隱亭、吡格列酮與乳糖、甘露醇混合均勻后，再分別加入處方量的微粉硅膠、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，加入60%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，濕顆粒于60°C干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例6復(fù)方吡格列酮溴隱亭緩釋膠囊劑
溴隱亭0.8g
批格列酮45g
可壓性淀粉40g
乳糖30g
低取代羥丙基纖維素5g
60%乙醇適量制備工藝將處方中的各輔料過100目篩，稱取溴隱亭和吡格列酮與可壓性淀粉、乳糖和低取代羥丙基纖維素混合均勻后，加入60%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，于 60°C干燥，16目篩整粒，裝填膠囊，即得。實(shí)施例7復(fù)方羅格列酮溴隱亭膠囊劑
溴隱亭0.4g
羅格列酮16g
可壓性淀粉40g
乳糖30g
低取代羥丙基纖維素5g
60%乙醇適量制備工藝將處方中的各輔料過100目篩，稱取溴隱亭、羅格列酮與可壓性淀粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素混合均勻后，加入60%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，于60°C干燥，16目篩整粒，裝填膠囊，即得。實(shí)施例8復(fù)方羅格列酮溴隱亭膠囊劑
溴隱亭Sg
羅格列酮2g
可壓性淀粉40g
乳糖30g
低取代羥丙基纖維素5g
60%乙醇適量制備工藝將處方中的各輔料過100目篩，稱取溴隱亭、羅格列酮與可壓性淀粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素混合均勻后，加入60%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，于60°C干燥，16目篩整粒，裝填膠囊，即得。實(shí)施例9復(fù)方羅格列酮溴隱亭膠囊劑溴隱亭4.8g
羅格列酮4g
微晶纖維素80g
乳糖40g
微粉娃膠0. 4g制備工藝將處方中的主藥和輔料過100目篩，分別稱取溴隱亭、羅格列酮與微晶纖維素、乳糖和微粉硅膠混合均勻后，裝填膠囊，即得。實(shí)施例10復(fù)方羅格列酮溴隱亭膠囊劑
溴隱亭0.8g
羅格列酮8g
微晶纖維素70g
乳糖40g
微粉娃膠0. 4g制備工藝將處方中的主藥和輔料過100目篩，分別稱取溴隱亭和羅格列酮與微晶纖維素、乳糖和微粉硅膠混合均勻后，裝填膠囊，即得。實(shí)施例11復(fù)方羅格列酮溴隱亭顆粒劑
溴隱亭0.8g
羅格列酮4g
乳糖160g
鹿糖60g
可溶性淀粉450g
8%淀粉漿適量制備工藝將處方中的各輔料過100目篩，稱取溴隱亭和羅格列酮與可溶性淀粉、乳糖和蔗糖混合均勻后，加入8%淀粉漿制軟材，18目篩制粒，于60°C干燥，16目篩整粒，裝袋，即得。實(shí)施例12復(fù)方羅格列酮溴隱亭顆粒劑溴隱亭2.4g
羅格列酮6g
乳糖160g
鹿糖60g
可溶性淀粉450g
8%淀粉漿適量制備工藝將處方中的各輔料過100目篩，稱取溴隱亭和羅格列酮與可溶性淀粉、乳糖和蔗糖混合均勻后，加入8%淀粉漿制軟材，18目篩制粒，于60°C干燥，16目篩整粒，裝袋，即得。 實(shí)例13吡格列酮溴隱亭復(fù)方對(duì)大鼠糖尿病及其并發(fā)癥的影響I大鼠糖尿病模型制備SD大鼠，魯南制藥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心繁殖。周齡為9周 10周。雄性體重180_230g，雌性體重160-200g。大鼠高糖尿病模型采用高糖高脂飼料致糖尿病法。高糖高脂飼料配方如下77. 5%基礎(chǔ)飼料，10%蔗糖，10%豬油，2%膽固醇和0.5%膽酸鈉，確保各成分混合均勻。飼以此高糖高脂飼料一個(gè)月后，大鼠禁食14h，每只大鼠一次性腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ) 50mg/kg (STZ溶于0. lmol/L PH4. 2的枸櫞酸緩沖液中)，注射后亦禁食數(shù)小時(shí)。次日出現(xiàn)多飲多尿、消瘦等糖尿病癥狀。72小時(shí)檢查血糖> 12. Ommol/L為糖尿病大鼠造模成功，此|旲型具有中度聞血糖、聞血脂、聞血壓、血膜島素不低、膜島素抵抗等特點(diǎn)。2分組與給藥將造模成功的大鼠按血糖水平均衡原則隨機(jī)分為⑴模型對(duì)照組；⑵吡格列酮lmg/kg組；(3)卩比格列酮10mg/kg組；(4)溴隱亭0. 05mg/kg組；(5)溴隱亭lmg/kg組；(6)批格列酮lmg/kg和溴隱亭0. 05mg/kg組；(7)卩比格列酮lmg/kg和溴隱亭lmg/kg組；⑶批格列酮10mg/kg和溴隱亭0. 05mg/kg組；(9)卩比格列酮10mg/kg和溴隱亭lmg/kg組；每組10只，雄性5只，雌性5只。本試驗(yàn)采用I次/日給藥方法，連續(xù)灌胃5周，模型對(duì)照組灌純化水(3ml/kg)。3檢測(cè)指標(biāo)3. I血糖的測(cè)定。所有大鼠分別于治療前和治療后取尾靜脈血(空腹12小時(shí))檢測(cè)空腹血糖(FBG)，進(jìn)食后2h血糖(PBG)。將取出的血樣放入蛋白沉淀劑中，室溫放置7min后,離心5min(3000r/min),取上清液,用葡萄糖氧化酶法測(cè)全血糖。由表I的結(jié)果表明，吡格列酮組、復(fù)方組與模型組比較都有顯著性差異。具體地說，與模型組比較，*P< 0.05，有顯著性差異。與模型組比較，**p< 0.01，有極顯著性差異。說明吡格列酮和溴隱亭的聯(lián)合應(yīng)用在影響大鼠血糖方面有很好的協(xié)同作用，尤其是，低劑量的吡格列酮與高劑量的溴隱亭聯(lián)合應(yīng)用，所表現(xiàn)出來的協(xié)同作用更強(qiáng)。表I吡格列酮和溴隱亭復(fù)方對(duì)糖尿病大鼠血糖的影響、^s結(jié)空腹血糖(mmol/L)餐后2h血糖(mmol/L)
組果n -^--^-
_5_治療前治療后治療前治療后
模型對(duì)照組10 17.8±4.1 17.1±3.8 19.1±4.3 19.2±5.權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防糖尿病或其并發(fā)癥的藥物組合物，其特征在于含有如下藥物活性成分 1)胰島素增敏劑；和 2)溴隱亭或其可藥用鹽； 所述溴隱亭的可藥用鹽為其鹽酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽或甲磺酸鹽。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述溴隱亭的可藥用鹽為其甲磺酸鹽。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述胰島素增敏劑為吡格列酮或其可藥用鹽、羅格列酮或其可藥用鹽、或者兩者任意比例的組合。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于吡格列酮的可藥用鹽、羅格列酮的可藥用鹽選自其鹽酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽或甲磺酸鹽。
5.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述的溴隱亭或其可藥用鹽與胰島素增敏劑的重量比為I : 0. I 500。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的溴隱亭或其可藥用鹽與胰島素增敏劑的重量比為I 0.25 200。
7.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于含有如下活性成分 1)吡格列酮或其可藥用鹽；和 2)溴隱亭或其可藥用鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，吡格列酮或其可藥用鹽以游離酸吡格列酮計(jì)，溴隱亭或其可藥用鹽以游離堿溴隱亭計(jì)，其特征在于藥物組合物中溴隱亭與吡格列酮的重量比為I : I 200。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物中溴隱亭與吡格列酮的重量比為I : 3 55。
10.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于含有如下活性成分 1)鹽酸吡格列酮；和 2)甲磺酸溴隱亭。
11.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于含有如下活性成分 1)羅格列酮或其可藥用鹽；和 2)溴隱亭或其可藥用鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，羅格列酮或其可藥用鹽以游離酸羅格列酮計(jì)，溴隱亭或其可藥用鹽以游離堿溴隱亭計(jì)，其特征在于藥物組合物中溴隱亭與羅格列酮的重量比為I : 0. 25 40。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物中溴隱亭與羅格列酮的重量比為I : 0.8 10。
14.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于含有如下活性成分 1)馬來酸羅格列酮；和 2)甲磺酸溴隱亭。
15.如權(quán)利要求1-14所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中胰島素增敏劑以游離酸計(jì)，溴隱亭或其可藥用鹽以游離堿計(jì)，其特征在于每一制劑單位中含有胰島素增敏劑的有效量為2 80mg， 含有溴隱亭的有效量為0. 4 8mg。
17.權(quán)利要求1-16所述藥物組合物在制備治療或預(yù)防糖尿病或其并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療或預(yù)防糖尿病或其并發(fā)癥的藥物組合物及其用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明藥物組合物以胰島素增敏劑和溴隱亭或其可藥用鹽為藥物活性成分，在用于治療或預(yù)防糖尿病或其并發(fā)癥時(shí)，藥物作用方式互補(bǔ)，在降糖方面體現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，且不良反應(yīng)低，價(jià)格低廉，有著很好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102727894SQ20111008235
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2011年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月1日
發(fā)明者王洪臣, 趙志全, 高雷 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司