專利名稱：含難溶性藥物的固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及含有難溶性藥物的藥物組合物，具體涉及含難溶性藥物的固體制劑，特別涉及以固體形式存在的自微乳化制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
自微乳化給藥系統(tǒng)(SMEDD S)是由天然的或合成的油相、表面活性劑及助表面活性劑組成的各向同性的混合物，口服后遇體液在胃腸道蠕動(dòng)下即可自發(fā)形成粒徑小于IOOnm的0/W型納米乳。SMEDDS可保證難溶性藥物在制劑中和小腸液中保持溶解狀態(tài)，自乳化后具有極小的粒徑，保證了較大的分散度，顯著提高在胃腸液中的溶出速率或溶解度，進(jìn)而提高難溶性藥物的口服生物利用度。自微乳化給藥系統(tǒng)已有文獻(xiàn)報(bào)道，如SX Cui, et al.Biol Pharm Bull, 2008，31: 118-125. K Kawakami, et al. J Control Release, 2002，81: 65-74. o盡管SMEDDS是難溶性藥物口服給藥的優(yōu)良載體，且已被廣泛應(yīng)用于促進(jìn)難溶性藥物的溶出，但在實(shí)際應(yīng)用過程中仍存在許多問題，主要包括(I)生產(chǎn)工藝和成本，至目前為止，所有SMEDDS制劑均以濃縮液的形式灌封于軟膠囊中，對(duì)軟膠囊殼要求較高，整個(gè)制備工藝十分復(fù)雜，生產(chǎn)成本高；(2)穩(wěn)定性，傳統(tǒng)的軟膠囊膠殼處方含有一定量的水分，SMEDDS中含有大量表面活性劑，作為內(nèi)容物將奪取膠殼水分，最終導(dǎo)致膠殼變硬，影響其崩解和自微乳化效果，進(jìn)而影響制劑療效；(3)刺激性，SMEDDS處方中的乳化劑占30%-60%，軟膠囊劑口服后，局部濃度較高，可能帶來極大的胃腸道刺激性。上述缺陷已引起本領(lǐng)域研究者的關(guān)注，選擇合適的處方、工藝將SMEDDS制劑固態(tài)化，可避免液體狀態(tài)的不利影響，促進(jìn)SMEDDS制劑的推廣應(yīng)用，具有潛在的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。有研究(中國發(fā)明專利200910187307)公開了長春西汀口服自微乳化微丸制劑及其制備方法，其中將難溶性藥物長春西汀制備成自微乳化濃縮液，然后將此濃縮液與常規(guī)輔料混勻后制備軟材，進(jìn)一步采用擠出滾圓法制備微丸。該自微乳微丸需加入大量輔料以制備軟材，有可能對(duì)自微乳化能力造成較大影響，且后處理工藝復(fù)雜，不利于工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)。另外，擠出滾圓法制備微丸的影響因素很多，而且它們并不只是獨(dú)立發(fā)生作用的，而是各種因素間協(xié)同作用的結(jié)果，如填充劑的種類及含量、藥物種類及含量、黏合劑的種類及含量、擠出機(jī)設(shè)備因素、滾圓機(jī)設(shè)備因素、擠出速度、滾圓速度等等，該些因素對(duì)微丸粒徑有較大影響，使得處方工藝重現(xiàn)性差。中國發(fā)明專利200710027400公開了一種薏苡仁油自乳化制劑及其制備方法，其中以薏苡仁油或以薏苡仁油與分散劑組成的混合物為油相，采用乳化劑、助乳化劑作為乳化相，以固體吸附劑作為載體制備固體自微乳化制劑；中國發(fā)明專利200610036351公開了一種靈芝孢子油自乳化制劑及其制備工藝，其中該制劑由靈芝孢子油或靈芝孢子油和其載體作為油相、乳化劑、助乳化劑或/及固體吸附劑組成，可制成軟膠囊、液體膠囊、硬膠囊、顆粒劑或其他口服劑型；中國發(fā)明專利200510042547公開了一種姜黃素自微乳化制劑及其制備工藝，其中，將所制得的姜黃素微乳濃縮液用固體吸附劑吸附后制成膠囊或顆粒劑用于口服給藥。所述的三種方法存在入下缺陷均需制備自微乳化濃縮液后經(jīng)固體吸附劑吸附，再制成相應(yīng)的固體制劑，其制備工藝步驟較多，后處理復(fù)雜；為了充分吸附，固體吸附劑的用量往往較大，載藥量較低；而自微乳化濃縮液黏度較大，不易與吸附劑混合均勻；溶出速度受固體吸附劑性質(zhì)影響較大。中國發(fā)明專利200910012391公開了一種黃豆苷元自微乳化半固體骨架膠囊及其制備方法，它是由黃豆苷元、油相、乳化劑、助乳化劑、弱堿、半固體載體形成的均一的半固體骨架制劑，需先在60°C水浴中使載體熔融，各組分混合均勻，再放冷后成型；中國發(fā)明專利200810117846公開了一種雙環(huán)醇的含表面活性劑的藥物組合物及其自微乳化制劑，該制劑主要由在室溫下呈半固體狀物的表面活性劑、助表面活性劑、油類中的一種或幾種成分組成的載藥基質(zhì)中形成；中國發(fā)明專利200710004942. 7公開了一種含人參皂甙Rh2的自微乳組合物，包括人參皂甙Rh2和自微乳釋藥系統(tǒng)，該釋藥系統(tǒng)含有熔點(diǎn)較低的組分，需先在60°C水浴中使各組分混合均勻并溶解藥物；中國發(fā)明專利200510015048公開了全反式維甲酸的口服自微乳化濃縮物，其中包含治療劑量的全反式維甲酸及其類似物和熔點(diǎn)低于、70°C的油相、表面活性劑、助表面活性劑及增粘劑組成，在80°C水浴中將各組分混合均勻，冷卻至40°C，灌裝膠囊，在室溫下固體或半固體的自微乳化濃縮物形式存在。所述的四種方法均選用室溫下為固態(tài)或半固態(tài)的脂質(zhì)輔料制備SMEDDS，藥物需在熔融狀態(tài)下加入，藥物在高溫下的穩(wěn)定性及在制劑輔料中的溶解度嚴(yán)重限制了這些方法的適用范圍；此外，由于受到脂質(zhì)輔料與膠囊殼相容性的限制，可選用的脂質(zhì)輔料并不多，工業(yè)化程度較差。中國發(fā)明專利200610070024公開了一種白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑及其制備方法，其中，將所制得的白藜蘆醇自微乳組合物的濃縮液加入支撐劑溶解后，冷凍干燥制備凍干乳，將其做成固體自微乳制劑。雖然制劑穩(wěn)定性較好，但冷凍干燥工藝復(fù)雜，耗能，耗時(shí)，不利于工業(yè)化推廣應(yīng)用?；谏鲜龇治?，目前尚無良好的適于工業(yè)生產(chǎn)的SMEDDS固態(tài)化成型技術(shù)，嚴(yán)重制約了 SMEDDS這一優(yōu)良的難溶性藥物口服給藥載體的推廣應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中難溶性藥物制備成口服固體自微乳制劑時(shí)所存在的問題，提供一種含難溶性藥物的固體制劑，特別涉及以固體形式存在的自微乳化制劑及其制備方法。本發(fā)明的含難溶性藥物的固體制劑制成固體自微乳微丸，可供口服。該固體制劑制能快速溶出、高度穩(wěn)定、生物利用度高、適于工業(yè)化生產(chǎn)；該制劑在水介質(zhì)存在下自發(fā)乳化形成粒徑小于IOOnm的水包油型微乳，促進(jìn)難溶性藥物的吸收，能提高其生物利用度及臨床療效。具體而言，本發(fā)明的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，含有難溶性藥物、自微乳化輔料和親水性載體材料，制成含難溶性藥物的固體自微乳微丸，該自微乳微丸中，其內(nèi)容物為球形微丸，由空白丸芯、含藥物自微乳化層及保護(hù)層組成；
本發(fā)明中，球形微丸直徑為0. 5 — 2. Omm,優(yōu)選介于0. 7-1. 5mm ；
本發(fā)明中，保護(hù)層視情況亦可以去除；
本發(fā)明中，由難溶性藥物、自微乳化輔料和親水性載體材料組成含藥物自微乳化層藥物層；
本發(fā)明中，“難溶性藥物”指在水中或生理體液中溶解度較低，從而影響其口服生物利用度的藥物，屬于按目前已被普遍接受的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)分類II和IV的難溶性藥物。按《中華人民共和國藥典》2010年版關(guān)于藥物溶解度的測定方法進(jìn)行測定；
所述的難溶性藥物選自在100毫升的25°C的水中溶解度小于I克的藥物，優(yōu)選自免疫抑制劑或他汀和貝特類降血脂藥，最優(yōu)選自環(huán)孢素A、非諾貝特、辛伐他汀，特別優(yōu)選環(huán)孢素A ；
但必須指出的是藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)并不是影響本發(fā)明的固體制劑性質(zhì)的決定因素，本發(fā)明適用于脂溶性強(qiáng)而在生理體液中難溶的藥物。本發(fā)明中，難溶性藥物與自微乳輔料的比例為0. 1/10-1. 2/10，優(yōu)選
0.6/10-1. 0/10 ;難溶性藥物與自微乳化輔料質(zhì)量和與親水載體材料的比例為2/1-10/1， 優(yōu)選 6/1-8/1。本發(fā)明中，自微乳輔料由油相、乳化劑和助乳化劑組成，乳化劑和助乳化劑質(zhì)量比為1/1-4/1，優(yōu)選1/1-3/1，最優(yōu)選2/1-3/1 ;油相與乳化劑和助乳化劑質(zhì)量和之比為4/6-1/9，優(yōu)選 4/6-2/8，最優(yōu)選 3/7-2/8 ；
其中，油相包含但不局限于油酸乙酯，亞油酸乙酯，Labrafi 1M1944CS, Arlacel80, Arlacel 86, Capmul MCM, Captex 200, Captex 355, Miglyol 812, Myvacet,Myverol 18-92, Soybean oil, Peceol, Maisine, Gelucire 44/14 或其混合物，優(yōu)選Labrafi 1M1944CS，油酸乙酯，亞油酸乙酯或其混合物；
乳化劑包含但不局限于 Cremophor EL, Cremophor RH40, Labrafac CM10, LabrafilM2125CS, Tagat TO, Tween 80, Labrasol, Ophase 31 或其混合物，優(yōu)選 Cremophor EL,Cremophor RH40, Tween 80 或其混合物；
助乳化劑包括但不局限于乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、Transcutol或其混合物，優(yōu)選Transcutol,聚乙二醇,丙二醇或其混合物。本發(fā)明中，自微乳化輔料在含水介質(zhì)中可以進(jìn)行自微乳化，形成粒徑小于IOOnm的微乳。本發(fā)明中，親水性載體材料包含但不局限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸樹脂(EP0)、聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物(Kollicoat IR)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素或其混合物。本發(fā)明提供了所述的含難溶性藥物的固體制劑的制備方法，其包括步驟
將油相、乳化劑、助乳化劑混合均勻后，得一澄清油狀溶液，在室溫或升溫情況下，加入
藥物超聲使溶解；將所得含藥自微乳濃縮液用蒸餾水稀釋成微乳，加入親水性載體材料，采用流化床噴霧包衣工藝噴載于空白丸芯表面。本發(fā)明中，采用流化床包衣技術(shù)實(shí)現(xiàn)固體化自微乳制劑的“一步成型”，將載藥自微乳濃縮液稀釋成微乳，加入一定親水性載體材料制成包衣液，噴于流化床包衣室中，利用干燥氣流使之共沉淀析出，并沉積在空白丸芯外層上，可直接制得載藥固體自微乳微丸，而得到的微丸可以直接裝入硬膠囊里成為最終的制劑，不需要進(jìn)一步加工處理。本發(fā)明的含難溶性藥物的固體自微乳微丸中，可以空白丸芯為起始物，先包一層隔離衣后或直接將活性成分的固體分散體附著在丸芯表面而構(gòu)成藥物核芯。丸芯主要起支持作用，可主要由蔗糖、微晶纖維素、磷酸鈣、碳酸鈣、磷酸三鈣或其混合物組成，還可以含有粘合劑和其它輔料。一般可根據(jù)通用工業(yè)包衣機(jī)械設(shè)備的要求選用，并無特殊的要求，可以從專業(yè)丸芯提供商處獲得。例如，市售的微晶纖維素微丸、糖丸、玻璃珠、塑料顆粒等。一般粒徑在0. 3-1. 2mm之間，優(yōu)選0. 5-1. 0mm。微丸包衣增重可在100%_400%之間，優(yōu)選100%-200%。載藥微丸的大小視空白丸芯及自微乳層的厚度而定，一般介于0. 5 - 2. 0mm，優(yōu)選介于 0. 7 — I. 5mmo本發(fā)明中，將自微乳微丸制劑裝入膠囊、泡罩或藥袋中以終產(chǎn)品的形式給予患者。所述膠囊殼可選用普通明膠甘油囊殼或腸溶膠囊殼，囊體大小可視內(nèi)容的量選用普通0、1、
2、3號(hào)膠囊。本發(fā)明的自微乳微丸,在水性介質(zhì)中可自發(fā)形成粒徑小于IOOnm的微乳。本發(fā)明的自微乳微丸，在40°C和75%相對(duì)濕度加速試驗(yàn)條件下，能夠保持24個(gè)月以上的良好穩(wěn)定性。按中國藥典規(guī)定的方法，測定其再分散性。在0. 1%SDS的SDS溶液中10分鐘再分散度大于70%，優(yōu)選大于75%，更優(yōu)選地，大于80%，最優(yōu)選大于85%。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，制備含難溶性藥物固體自微乳微丸的方法包括以下步驟
(I)將油相、乳化劑、助乳化劑混合均勻后，得一澄清油狀溶液，在室溫或升溫情況下，加入藥物超聲使溶解。(2)將所得含藥自微乳濃縮液用蒸餾水稀釋成微乳，加入親水性載體材料，用于流化床包衣操作。(3)上述溶液用于流化床包衣操作。一般地，流化床包衣可選擇商業(yè)提供的任何一種類型的流化床設(shè)備。比如，在試驗(yàn)室小批量生產(chǎn)時(shí)，可采用Mini Glatt試驗(yàn)型流化床進(jìn)行。其基本過程包括將空白丸芯置于流化床包衣機(jī)中，在熱空氣的作用下，呈沸騰(流化)狀態(tài)；將(2)中待包衣溶液采用蠕動(dòng)泵等設(shè)備輸送到噴嘴處，在壓縮氣流的作用下，使料液物化成細(xì)小的液滴，并噴射至干燥腔中，遇懸浮的空白丸芯而附著，同時(shí)在干燥氣流的作用下，使溶劑揮發(fā)，微乳呈固體沉積于丸芯表面，此過程反復(fù)進(jìn)行，直至所有微乳沉積完畢。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的制備方法具有下述突出的優(yōu)點(diǎn)①流化床內(nèi)溫度分布均勻，制備溫度低，避免了產(chǎn)品的任何局部的過熱，利于熱敏物料制備工藝流程簡單、可大幅度降低勞動(dòng)強(qiáng)度、縮短工序的時(shí)間、可以進(jìn)行連續(xù)操作，也可進(jìn)行間歇操作，產(chǎn)品“一步成型” 制備的微丸性能良好，含量均一工藝過程可控，且整個(gè)過程都在密閉狀態(tài)下操作，可以有效地避免粉塵飛揚(yáng)，保證生產(chǎn)環(huán)境符合GMP要求，便于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。


圖I示出了實(shí)施例15微丸的表面和橫斷面形態(tài)。圖2示出了實(shí)施例15、19以及市售制劑的溶出曲線。圖3示出了高溫、強(qiáng)光照射對(duì)實(shí)施例15微丸溶出的影響。
具體實(shí)施方式
、
實(shí)施例1-12含環(huán)孢素A自微乳濃縮液 按下表I所示重量添加。 表I含環(huán)孢素A自微乳濃縮液配方
權(quán)利要求
1.含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，含有難溶性藥物、自微乳化輔料和親水性載體材料，制成含難溶性藥物的固體自微乳微丸，該自微乳微丸中，其內(nèi)容物為球形微丸，由空白丸芯、含藥物自微乳化層和/或保護(hù)層組成。
2.按權(quán)利要求I所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的球形微丸直徑為 0. 5 — 2. 0mm。
3.按權(quán)利要求I所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的球形微丸直徑0.7-1. Smnin
4.按權(quán)利要求I所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，由難溶性藥物、自微乳化輔料和親水性載體材料組成含藥物自微乳化層藥物層。
5.按權(quán)利要求I所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的難溶性藥物選自在100毫升的25°C的水中溶解度小于I克的藥物，包括自免疫抑制劑或他汀和貝特類降血脂藥。
6.按權(quán)利要求5所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的難溶性藥物選自環(huán)孢素A、非諾貝特或辛伐他汀。
7.按權(quán)利要求4所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的難溶性藥物與自微乳輔料的比例為0. 1/10-1. 2/10 ;難溶性藥物與自微乳化輔料質(zhì)量和與親水載體材料的比例為2/1-10/1。
8.按權(quán)利要求7所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的難溶性藥物與自微乳輔料的比例為0. 6/10-1. 0/10 ;難溶性藥物與自微乳化輔料質(zhì)量和與親水載體材料的比例為6/1-8/1。
9.按權(quán)利要求I所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的含藥自微乳化層包衣增重在100%-400%之間。
10.按權(quán)利要求9所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的含藥自微乳化層包衣增重在100%-200%之間。
11.按權(quán)利要求I所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的自微乳化輔料由油相、乳化劑和助乳化劑組成；其中，乳化劑與助乳化劑質(zhì)量比為1/1-4/1，油相與乳化劑和助乳化劑質(zhì)量和之比為4/6-1/9。
12.按權(quán)利要求11所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的油相包含但不局限于油酸乙酯，亞油酸乙酯，Labraf ilM1944CS, Arlacel 80, Arlacel 86, Capmul MCM,Captex 200, Captex 355, Miglyol 812, Myvacet, Myverol 18-92, Soybean oil, Peceol,Maisine, Gelucire 44/14或其混合物；所述的乳化劑包含但不局限于Cremophor EL,Cremophor RH40, Labrafac CMlO, Labrafil M2125CS, Tagat TO, Tween 80, Labrasol,Ophase 31或其混合物；所述的助乳化劑包括但不局限于乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、Transcutol或其混合物。
13.按權(quán)利要求11所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的乳化劑和助乳化劑質(zhì)量比為2/1-3/1 ;油相與乳化劑和助乳化劑質(zhì)量和之比為3/7-2/8。
14.按權(quán)利要求I所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的親水性載體材料包含但不局限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物。
15.按權(quán)利要求I所述的含難溶性藥物的固體制劑，其特征在于，所述的制劑遇水性介質(zhì)自發(fā)形成粒徑小于IOOnm的微乳。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及含難溶性藥物的固體制劑，特別涉及以固體形式存在的自微乳化制劑及其制備方法。本發(fā)明的固體制劑含有難溶性藥物、自微乳化輔料和親水性載體材料，制成含難溶性藥物的固體自微乳微丸，該自微乳微丸中，其內(nèi)容物為球形微丸，由空白丸芯、含藥物自微乳化層和/或保護(hù)層組成。 本發(fā)明制得的固體自微乳微丸，遇水性介質(zhì)可自發(fā)形成粒徑小于100nm的微乳，能快速溶出，高度穩(wěn)定，促進(jìn)難溶性藥物的吸收，能提高其生物利用度及臨床療效，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/14GK102727446SQ201110085318
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2011年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月6日
發(fā)明者盧懿, 吳偉, 戚建平, 雷楊 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)