專利名稱：大黃酸的醚衍生物以及它們的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是大黃酸的醚衍生物以及它們的治療用途。
背景技術(shù)：
目前臨床上用于抗炎的藥物主要是經(jīng)典的抗炎藥物，可分為兩大類S卩非留體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)禾口留體類抗炎藥(steroidal anti-inflammatorydrugs, SAIDs)。前者因同時抑制C0X-1和C0X-2，在抗炎的同時較常見胃腸道等不良反應(yīng)，病人不易耐受；后者因是機體正常時分泌的激素，生理作用廣泛，副作用多，也不易被病人接受。因此針對炎癥的治療，研究開發(fā)新型藥物對臨床應(yīng)用具有非常重要的意義。大黃酸為蒽醌類衍生物的單體，主要分布于蓼科植物中，具有明顯的抗炎，抗菌及調(diào)節(jié)腎功能等作用，近代研究發(fā)現(xiàn)大黃酸單體具有廣泛的藥理作用及低毒性、低成本等特點。大量分子生物學(xué)實驗研究更加從作用機制上解釋了大黃酸(RH)的明顯抗炎作用。IL-12是T細胞及NK細胞的活化因子，在感染性炎癥所致臟器損傷中具有重要作用。 近期研究表明，RH能抑制內(nèi)毒素誘生的大鼠巨噬細胞IL-12mRNA過度表達，且能使[Ca2+] 濃度降低，另有報道，RH對小鼠腹腔巨噬細胞內(nèi)白三烯C4、B4(LTC4、LTB4)的生物合成有較強的抑制作用，其IC5tl分別為0. 44,2. 78 μ mol/L,并能提高巨噬細胞內(nèi)cAMP水平，抑制其花生四烯酸代謝，同時可顯著抑制內(nèi)毒素刺激引起的細胞內(nèi)鈣增加。己經(jīng)證實，RH對胰激膚釋放酶具有較強的抑制作用，其IC5tl為沈.5μ g/ml。以上研究說明大黃酸對炎癥的預(yù)防和治療具有明顯的效果。深入開發(fā)大黃酸極具市場價值，目前臨床已經(jīng)使用的大黃酸的1，8_ 二乙?；?(雙醋瑞因)治療骨關(guān)節(jié)炎。專利公開號1938258 “大黃酸的酯類衍生物以及它們的治療用途”專利申請主要對該化學(xué)物的酯類衍生物進行了報道研究，但大黃酸酯類衍生物存在在生物體內(nèi)易水解，生物代謝快，體內(nèi)t1/2較短等不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種大黃酸的醚衍生物及其治療用途，能夠解決大黃酸的酯類衍生物因在生物體內(nèi)易水解，生物代謝快，體內(nèi)t1/2較短影響治療效果等問題。大黃酸的醚衍生物①通式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或水和物，
權(quán)利要求
1.大黃酸的醚衍生物，其特征在于①通式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或水和物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述大黃酸的醚衍生物，其特征在于=X1是CH2R1且&是CH2I 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述大黃酸的醚衍生物，其特征在于 是H且&是CH2I 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述大黃酸的醚衍生物，其特征在于=X1是CH2R1且&H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述大黃酸的醚衍生物，其特征在于=R3是CF3、OR4,NR5R6 或 S (O)nR7。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述大黃酸的醚衍生物，其特征在于 1，8_雙乙氧基)_9，10-二氧代-9，10 二氫蒽-3-羧酸；1,8- (3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基_9，10-二氧代-9，10 二氫蒽-3-羧酸； 1，8-雙(3-吡啶甲氧基)-9，10- 二氧代-9，10 二氫蒽-3-羧酸。
7.大黃酸的醚衍生物的治療用途，其特征在于用于制備治療或預(yù)防與T-細胞增殖有關(guān)或由促炎細胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述大黃酸的醚衍生物的治療用途，其特征在于所述疾病是慢性變性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述大黃酸的醚衍生物的治療用途，其特征在于所述疾病是慢性脫髓鞘性疾病，如多發(fā)性硬化。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述大黃酸的醚衍生物的治療用途，其特征在于①所述疾病是呼吸疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)；②所述疾病是炎性腸病(IBD)，如潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病；③所述疾病是皮膚病，如牛皮癬、硬皮病或特應(yīng)性皮炎；④所述疾病是牙病，如牙周病或齒齦炎；⑤所述疾病是糖尿病性腎病、狼瘡腎炎、IgA腎病或腎小球性腎炎；⑥所述疾病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。
全文摘要
大黃酸的醚衍生物以及它們的治療用途，屬醫(yī)藥領(lǐng)域?？删哂猩锘钚缘幕衔锸峭ㄊ?I)的化合物或其鹽、溶劑化物或水合物；其中X1是H或CH2R1，且X2是H或CH2R2，但X1和X2不都是H；R1和R2相同或不同且各自是被R3取代的C1-6烷基，或可被R8任選取代且可含有一個或多個選自O(shè)、S(O)n和NR9的附加雜原子的4-7元環(huán)；R3是F、CF3、OR4、NR5R6或S(O)nR7；R4、R5和R6相同或不同且各自是H或被R3任選取代的C1-6烷基，或NR5R6是含有一個或多個選自O(shè)、NR8和S(O)n的雜原子的C4-6雜環(huán)烷基環(huán)；各n是0-2；R7是C1-6烷基；R8是如R3所定義的或是被R3或鹵素任選取代的C1-4烷基；且R9是H或C1-6烷基。治療用途是用于制備治療或預(yù)防與T-細胞增殖有關(guān)或由促炎細胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物。
文檔編號A61P13/12GK102225896SQ20111008610
公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月7日
發(fā)明者栗進才, 牛倩, 黃鵬 申請人:栗進才