專利名稱：二萜化合物豆莢丙素或丁素及其在制備藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一類從中國南海豆莢軟珊瑚Lobophytum cristatum中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的含異戍二烯的桉燒(prenyIeudesmane)型二萜化合物豆莢丙素或丁素(Iobophytumins C，D)，其制備方法及其用途。該類化合物對A549人肺腺癌細胞株和HCT-116人結(jié)腸癌細胞株具有強烈的抑制作用，可作為一類研制新的抗腫瘤藥物的先導(dǎo)化合物，也可作為治療各種臨床常見多發(fā)癌癥的藥物。
背景技術(shù)：
珊瑚系低等腔腸門動物，該類海洋生物全球有6100多種，其中中國有496種。軟珊瑚是指腔腸門珊瑚綱八放珊瑚亞綱軟珊瑚亞目動物。軟珊瑚亞目又分6個科，即Paralcyoniidae, Alcyoniidae, Asterospiculariidae, Nephtheidae, Nidaliidae 和Xeniidae0軟珊瑚中富含結(jié)構(gòu)新穎的次生代謝產(chǎn)物，其化合物的結(jié)構(gòu)類型主要包括二萜、倍半萜、多羥基留醇和前列腺素等。豆莢軟珊瑚屬于Alcyoniidae科，是最早受到關(guān)注也是研究最多的軟珊瑚之一，研究范圍涉及20多個品種。其化學成分報道最多的是西松烷型和洛貝型二萜。在開發(fā)利用我國的海洋生物資源，從中尋找具有生物活性及藥用前景的海洋天然產(chǎn)物的過程中，我們發(fā)現(xiàn)，中國南海豆莢軟珊瑚Lobophytumcristatum的乙醚粗提物在體外抗腫瘤篩選實驗中對A549人肺腺癌細胞株和HCT-116人結(jié)腸癌細胞株顯示良好的抑制活性。進一步的生物活性跟蹤研究使我們發(fā)現(xiàn)了含異戊二烯的桉烷型二萜化合物豆莢丙素和丁素。文獻檢索表明，豆莢丙素和丁素是結(jié)構(gòu)新穎的含異戊二烯的桉烷型二萜化合物。體外抗腫瘤生物活性篩選實驗表明，豆莢丙素和丁素對A549人肺腺癌細胞株和人結(jié)腸癌細胞株均有顯著的抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種從中國南海豆莢軟珊瑚Lobophytumcristatum中提取分離得到的兩個新的含異戊二烯的桉烷型二萜化合物豆莢丙素或丁素。本發(fā)明的還一目的是提供上述含異戊二烯的桉烷型二萜化合物豆莢丙素或丁素在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的含異戊二烯的桉烷型二萜化合物豆莢丙素和丁素分別具有如下的化學結(jié)構(gòu)式
豆莢丙素豆莢丁素這2個化合物均系首次從中國三亞陵水產(chǎn)豆莢軟珊瑚Lobophytumcristatum中提取得到，故分別命名為豆莢丙素和丁素。本發(fā)明提供了從中國南海豆莢軟珊瑚Lobophytum cristatum中提取分離化合物豆莢丙素和丁素的方法，步驟如下I)-提取將軟珊瑚Lobophytum cristatum用酮溶劑提取,所得提取液濃縮后得粗浸膏；將該粗浸膏溶于水中，混懸均勻后用乙醚萃取，所得萃取液濃縮后得到乙醚浸膏；2)_ 分離將步驟I)中得到的乙醚浸膏進行硅膠柱層析，以石油醚/乙醚進行梯度洗脫；其中，體積比為95 5的石油醚/乙醚的洗脫部分，經(jīng)進一步硅膠柱層析，以體積比為98 2的石油醚/乙醚洗脫，分離出豆莢丙素和丁素；在步驟I)中，所述酮溶劑為丙酮，所述的提取是采用超聲提取。在所述步驟2)中，所述石油醚/乙醚梯度洗脫是以石油醚/乙醚的體積比為1000 — 95 5 — 90 10 — 80 20 — 50 50 — 20 80 — 0 100 進行梯度洗脫。本發(fā)明對所得豆莢丙素和丁素進行了抗腫瘤活性測試，表明這些化合物具有明顯的抗腫瘤作用?？捎糜谥苽渲委熌[瘤的藥物。所述腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤(癌癥)。具體地，所述的腫瘤為肺癌和結(jié)腸癌。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但本發(fā)明不限于此。用Varian Mercury 400 型核磁共振儀測定 1H 和 13C-NMR ;用 Finnigan-MAT-95 型質(zhì)譜儀測定MS (EIMS及HREMS);用Perkin-Elmer241MC型偏光計測定旋光值；所使用的硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)；各種溶劑均由國藥集團試劑有限公司生產(chǎn)，均為分析純。如無特殊說明，以下實施例中涉及到的液/液之間比值均為體積比。實施例I :二萜類化合物豆莢丙素和丁素的制備(I)提取將干重為210. Og的中國南海豆莢軟珊瑚屬軟珊瑚Lobophytumcristatum用丙酮(3000ml)超聲提取3次,提取液合并后減壓濃縮得到粗浸膏，將所得粗浸膏混懸于500ml水中。以乙醚(IOOOml)萃取該混懸液3次，所得萃取液合并后減壓濃縮得到乙醚浸膏5. 4g。(2)分離乙醚浸膏5. 4g經(jīng)200-300目硅膠柱層析，用石油醚/乙醚(100 0 — 95:5 —90 : 10 —80 : 20 —50 : 50 —20 : 80 —O : 100)進行梯度洗脫，每個梯度的洗脫液用量為1000ml。其中，石油醚/乙醚(95 5)洗脫液濃縮物得274. lmg，該部分經(jīng)硅膠柱層析，用石油醚/乙醚(98 2)洗脫，分離出豆莢丙素9. Omg和豆莢丁素8. 8mg。豆莢丙素(Lobophytumin C)的理化性狀如下無色油狀物；[a ] D25-36 . 6 (cO. 45，CHCl3) !1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 5. 13 (1Η，m, H-14)，δ 4. 80 (1H，brs, H_18b)，δ 4. 74(1H，brs，H-18a)，δ 4. 71 (1H，brs，H_16b)，δ 4. 44 (1H, brs, H-16a), δ 2. 31 (1H,m，H-3b)，δ 2. 13(2H，m，H2-13)，δ 2. 08 (2H，m，H2-12)，δ 2. 01 (1H，m，H_3a)，δ I. 95 (1H,m, H-7)，δ I. 81 (1H, m, H_5)，δ I. 69 (3H, s’ H3-19)，δ I. 62 (3H, s’ H3_20)，δ I. 61 (2H, m,、H2-8), 8 I. 59(lH,m,H-6b), 8 I. 58 (2H, m, H2-2), 8 I. 53 (lH,m, H-9b), 8 I. 51 (1H, m, H-9a),8 I. 45 (1H, m, H-lb)，8 I. 27 (1H, m, H_6a)，8 I. 26 (1H, m, H-1 a)，8 0. 76 (3H, s’ H3_17) ；13CNMR (見表 I) ；HREIMS m/z 272. 2488.豆莢丁素(Lobophytumin D)的理化性狀如下無色油狀物；[a ]D25+7. 2 (c0. 48，CHCl3) : NMR(CDCl3, 300MHz) 8 5. 32 (1H, brs, H-3), 8 5. 13 (1H, m, H-14), 8 4. 80(lH,brs,H-18b), 8 4. 74 (1H, brs, H-18a), 8 2. 13 (2H, m, H2-13), 8 2. 09 (1H, m, H-2b), 8 2. 07 (2H,m, H2-12), 8 I. 96 (1H, m, H-2a), 8 I. 95 (1H, m, H-7), 8 1.91(1H, m, H-5), 8 I. 78 (1H, m,H-6b)，8 I. 70 (3H, s’ H3-19)，8 I. 62 (3H, s’ H3_20)，8 I. 61 (3H, s’ H3-16)，8 I. 56 (2H, m,H2-8), 8 I. 35(2H,m,H2-9), 8 I. 45 (lH,m, H-lb), 8 I. 19 (lH,m, H-la), 8 I. 15 (1H, m, H-6a),8 0. 90 (3H, s’ H3-17) ；13C NMR(見表 I) ；HREIMS m/z 272. 2488.表I豆莢丙素、丁素的13C NMR數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一類結(jié)構(gòu)式如下的二萜化合物豆莢丙素或丁素
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的二萜化合物豆莢丙素或丁素在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤為肺癌和結(jié)腸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一類從Lobophytum屬軟珊瑚Lobophytum cristatum Tixier-Durivault中分離得到的結(jié)構(gòu)新穎的prenyleudesmane型二萜類化合物豆莢丙素或丁素及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的豆莢丙素和丁素結(jié)構(gòu)式如下所示。該類化合物具有明顯的抑制腫瘤細胞活性，可望在制備治療腫瘤的藥物中應(yīng)用。本發(fā)明還可為研制新的治療各種常見多發(fā)癌癥藥物提供先導(dǎo)化合物，對開發(fā)利用中國的海洋生物資源具有重要意義。豆莢丙素豆莢丁素。
文檔編號A61P35/00GK102731242SQ20111009157
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月12日
發(fā)明者周宇波, 李亮, 李佳, 盛麗, 郭躍偉 申請人:中國科學院上海藥物研究所