專利名稱：“單一的復(fù)合藥”手性含氮雜環(huán)酯、合成法及其在制備低毒性cb1受體抑制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提出“單一的復(fù)合藥”理念，具體涉一種單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯 (具有手性的CBl受體抑制劑)、其制備方法及在制備低毒性CBl受體抑制劑的應(yīng)用(醫(yī)學(xué)用途)，特別是涉及一類手性的、低毒性的CBl受體抑制劑，它們同時具有二芳基取代的吡唑結(jié)構(gòu)基元和具有手性的含氮雜環(huán)的酯類結(jié)構(gòu)，及其生理上可接受的鹽或溶劑化物；本發(fā)明涉及它們的制備方法及其在制備戒毒、減肥、糖尿病治療、或預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用，乃至一切與CBl受體抑制劑相關(guān)的醫(yī)學(xué)方面的用途。
背景技術(shù)：
法國Sanofi-Aventis公司的產(chǎn)品利莫那班(Rimonabant)是全世界第一個走上市場的CBl受體抑制劑，其醫(yī)療作用涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的胃腸道系統(tǒng)，不僅能對抗藥物依賴(毒癮)，能抑制酒癮或煙癮，還能提高人體對于胰島素的敏感性，促進糖代謝，有助于糖尿病的治療，還能抑制食欲，在減肥的同時使病人體內(nèi)的高酯密度膽固醇水平提高而低脂密度膽固醇水平降低。如此多姿多彩的藥理作用激起了藥學(xué)家強烈的興趣。但在歐盟上市不久，它導(dǎo)致抑郁的毒副作用即在美國受到重視，并在歐盟的應(yīng)用中逐漸彰顯，終于在 2008年10月從歐盟下市，與其相似的溴乙那班(Surinabant)也停止研究。
權(quán)利要求
1. 一種單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，該手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物在體外為單一化合物，一旦進入體內(nèi)則轉(zhuǎn)化為 2種，甚至3種藥理作用強度不同，作用重點不同，甚至作用性質(zhì)也不相同的“復(fù)合藥”，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的脂肪族含氮雜環(huán)選自砒咯烷、四氫咪唑、四氫砒唑、四氫噻唑、 四氫惡唑、四氫異噻唑、四氫異惡唑、哌啶、六氫砒嗪、六氫嘧啶、六氫噠嗪、或六氫氮雜卓；所述的脂肪族含氮雜環(huán)還選自下列雜環(huán)八氫吲哚、八氫異吲哚、十氫喹啉、十氫異喹啉、十氫萘啶、十氫喹惡啉、十二氫咔唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的含氮雜環(huán)為砒咯烷、哌啶，或六氫氮雜卓。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的是手性的含氮雜環(huán)酯，及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其中哌啶環(huán)上導(dǎo)致手性的取代?；鵕3為乙?；?、氯代乙?；?、氟代乙?；?、烯丙?；?；羧甲?；?-羧基丙?；?-羥基丁?；?；苯甲?；?、一氯或多氯取代的苯甲酰基、2-噻吩甲酰基、苯磺酸的?；?、苯膦酸或者苯亞膦酸的?；?；2-氨基-丙酰基、2-氨基-3-苯基丙?；?、2-氨基-3-(2-噻吩基)-丙?；?，或者其他天然或合成氨基酸的酰基；這些?；鶐в?，或者不帶有手性；帶有手性時，包括R和S兩種對映體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的是手性的含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，所述酰基民本身可帶有或不帶有取代基，取代基選自雙鍵、三鍵、羧基、羥基、氰基、硝基、飽和或不飽和的烴基或烴氧基、商素、酰胺基、磺酰氨基、磺酸酯基、磷酸酯基、以及各種芳香族的取代基；這些取代基本身包含或不包含光學(xué)不對稱中心。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的結(jié)構(gòu)式(II)中的&為甲基或乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述A2和A4分別為Cl ；所述的B4為Cl或者Br ；所述的A3, A5, A6 ;B2， B3, B5, B6 為分另Ij H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7之一所述的單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的是手性的含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其生理上可接受鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、硫氫酸鹽、二氫磷酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸單甲酯鹽、順式丁烯二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、草酸鹽、萘-2-磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、3，5_ 二甲基-芐基磺酸鹽、或與鹵烷形成的季銨鹽，所述鹵烷為氟、氯、溴，或碘代烷烴。
9.一種權(quán)利要求1所述的單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法，其特征在于，步驟如下以2當量利莫那班母核羧酸的酰氯處理1-氨基-3-羥基哌啶，就得到砒唑羧酸酰胺的3-羥基哌啶酯，ZH-103-UH-203-1；五元環(huán)的 ΖΗ-503-1、ΖΗ-603_1，和七元環(huán)的 ZH-703-1、 ZH-803-1可按同樣程序從1-氨基3-羥基砒咯烷，或者1-氨基-4-羥基氮雜卓制備
10.權(quán)利要求1所述的單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物在制備低毒性CBl受體抑制劑上的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的單一的復(fù)合藥手性含氮雜環(huán)酯及其生理上可接受的鹽或溶劑化物在制備低毒性CBl受體抑制劑上的應(yīng)用，其特征在于，所述的低毒性CBl受體抑制劑是戒毒、戒煙、減肥及糖尿病的治療藥物。
全文摘要
“單一的復(fù)合藥”手性含氮雜環(huán)酯、制備方法及其在制備CB1受體抑制劑中的應(yīng)用。其化學(xué)通式如(I)所示。本發(fā)明也涉及它們生理上可接受的鹽或溶劑化物；也涉及它們的制備方法及其在戒毒、減肥、糖尿病治療、或預(yù)防心血管疾病方面，乃至一切與CB1受體抑制劑相關(guān)的醫(yī)學(xué)方面的用途。通式(I)中的R1如(II)所示R2為烴基或烴氧基；為脂肪族含氮雜環(huán)；X為CH2，NH，N-R5，O，或S；R5為烷基或者酰基；含氮雜環(huán)上帶有導(dǎo)致手性的-OR3取代酯基。這種“單一的復(fù)合藥”在體外是單一的化合物；在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為2種，甚至3種藥效強度不同、作用途徑不同、藥理作用也可能不同的化合物，發(fā)揮協(xié)同的綜合效果。
文檔編號A61P3/04GK102212058SQ201110092998
公開日2011年10月12日 申請日期2011年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月14日
發(fā)明者喬林, 馮建科, 姚虎, 范如霖 申請人:范如霖