專利名稱：化合物6-O-angeloylplenolin在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及天然化合物6-0-angeloylplenolin (6-0AP)及其藥物組合物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備治療多發(fā)性骨髓瘤、 耐藥性癌癥和復(fù)發(fā)性癌癥包括肺癌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是全世界一個主要死亡原因，2008年的癌癥死亡人數(shù)達760萬(約占所有死亡人數(shù)的13%)。目前肺癌是世界上最常見的癌癥，占全部惡性腫瘤的16%，肺癌致死率在各種惡性腫瘤中位居首位，高達觀％。全世界每年肺癌的新增病例超過120萬例，每年因肺癌死亡病例達110萬。與70年代相比，我國肺癌的死亡率上升了 111. 85%，位居癌癥死因第一位。據(jù)統(tǒng)計，多數(shù)國家和地區(qū)的原發(fā)性肺癌發(fā)病率逐年增高，因此肺癌已經(jīng)成為威脅人類健康的巨大殺手。按組織學(xué)類型，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC) 和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中，SCLC在肺癌中約占20%， NSCLC是最常見的肺癌，約占80%，可分為肺腺癌、肺鱗癌以及大細(xì)胞肺癌。調(diào)查顯示，在就診的癌癥患者中，95%以上為中晚期癌，這些患者主要接受細(xì)胞毒藥物的化療，單藥化療毒性較大，而且易產(chǎn)生耐藥性，逐漸被靶向療法和聯(lián)合療法所替代。其中最有代表性的是針對表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)為靶點的研究，目前已有針對EGFR的單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑(如吉非替尼、厄洛替尼等)用于臨床，早期臨床數(shù)據(jù)顯示，約有10%的NSCLC病人對吉非替尼和厄洛替尼產(chǎn)生部分應(yīng)答。雖然目前在化療以及聯(lián)合多種方法治療肺癌方面取得很大進展，其中對肺癌以鉬類為基礎(chǔ)的一線治療緩解率有所提高，但目前第二代和三代化療藥物的聯(lián)合治療的緩解率仍停滯在30-40%，生存時間中值約為8-9個月，一年生存率35-40%，因此對于肺癌的治療還需要更多新的藥物和治療方案。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,匪)是一種惡性的、難以治愈的血液系統(tǒng)腫瘤，目前被認(rèn)為是除非霍金森淋巴瘤之外的第二類普遍的造血系統(tǒng)腫瘤，大約占造血系統(tǒng)腫瘤死亡率的10%和所有腫瘤死亡率的2%，其特點是骨髓中存在不斷增殖的惡性漿細(xì)胞， 惡性增殖的漿細(xì)胞產(chǎn)生過多的單克隆性免疫球蛋白。免疫球蛋白輕鏈在腎中沉淀，由此導(dǎo)致腎衰竭，這也是MM診斷的一個臨床標(biāo)志。另外一個特征就是骨髓中漿細(xì)胞的惡性增殖導(dǎo)致溶骨損傷和造血受損。因此，骨損傷、高鈣血癥、貧血以及復(fù)發(fā)性感染經(jīng)常出現(xiàn)。對于多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)療法包括結(jié)合長春新堿、卡莫斯汀、馬法蘭、環(huán)磷酰胺、阿霉素、潑尼松、 地塞米松等藥物的化學(xué)療法。年齡低于65歲的病人一般給以高劑量的美法蘭結(jié)合自體干細(xì)胞移植治療，高于65歲的病人則不能承受這種強力療法，一般以常規(guī)劑量的美法蘭和地塞米松口服為主。但是這種治療仍然存在低緩和率(約5%)、低生存期(中位生存期一般為 30-36個月)以及藥物耐受的缺點。即便已經(jīng)出現(xiàn)了一些新的治療藥物(如蛋白酶體抑制劑硼替佐米、TNF分泌阻斷劑反應(yīng)停)，多發(fā)性骨髓瘤目前仍然是難以治愈的。所以，尋求新的、 更有效的抗腫瘤藥物迫在眉睫。
目前藥物耐受成為腫瘤治療的一大瓶頸，耐藥機制主要包括癌細(xì)胞凋亡通路缺陷，基因剪切修復(fù)蛋白表達增強，藥物外排轉(zhuǎn)運體活性增加以及激酶等癌蛋白突變等。癌細(xì)胞表面Pgp等耐藥蛋白表達增高導(dǎo)致鉬類等化療藥物在癌細(xì)胞內(nèi)積累減少，在肺癌治療中EGFR突變導(dǎo)致對EGFR靶向藥吉非替尼等產(chǎn)生耐藥，因此肺癌治療中往往存在藥物耐受增強和復(fù)發(fā)率高等問題。骨髓微環(huán)境在MM發(fā)病以及耐藥中起著至關(guān)重要的作用，MM細(xì)胞和骨髓間質(zhì)細(xì)胞的相互作用，參與引發(fā)自分泌、旁分泌細(xì)胞因子的胞外基質(zhì)等在骨髓瘤形成及胞內(nèi)信號活化中起著重要的作用。從而促進骨髓瘤細(xì)胞的骨組織破壞、增殖、耐藥和基因組不穩(wěn)定。骨髓微環(huán)境和骨髓瘤細(xì)胞的相互作用，由很多必要的細(xì)胞因子所介導(dǎo)。如白介素6 (IL-6)、胰島素樣生長因子(IGF-I)及肝細(xì)胞生長因子是骨髓瘤發(fā)病機理的中心環(huán)節(jié)。間質(zhì)、內(nèi)皮組織上的粘附分子及漿細(xì)胞本身，如血管細(xì)胞粘附分子及細(xì)胞間粘附分子被腫瘤壞死因子α (TNF-α ) , IL-6, IGF-I等細(xì)胞因子所上調(diào)，進而通過核因子nuclear factor- κ B (NF- κ B)弓丨發(fā)RAF/MAPK，JAK/STAT等的信號級聯(lián)反應(yīng)，促進細(xì)胞的增殖、生存，及抑制凋亡。骨髓中的血管發(fā)生由很多細(xì)胞因子介導(dǎo)，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，基底成纖維生長因子(bFGF)，在骨髓中支持骨髓瘤細(xì)胞的生長起到中樞作用，因此尋求新的聯(lián)合療法和高效抗腫瘤藥物成為目前腫瘤治療中的熱點。從傳統(tǒng)中草藥中分離提取的單體化合物是抗腫瘤藥物一個重要來源，中藥復(fù)方黃黛片、冬凌草甲素等在治療白血病等癌癥中具有很好的應(yīng)用前景，已有的研究發(fā)現(xiàn)，提取自天然中草藥的很多小分子化合物具有新的結(jié)構(gòu)特點和藥物活性，在腫瘤治療中和常規(guī)化療藥物相比具有副作用小的特點。另外，對于很多腫瘤中存在的藥物耐受有一定的克服作用。天然小分子化合物6-0-angeloylplenolin ( 6-0AP)是一種提取自天然藥物鵝不食草的一種倍半萜類化合物，結(jié)構(gòu)式見下圖。之前的研究發(fā)現(xiàn)其具有抗原蟲及抗菌的活性。 目前，尚沒有關(guān)于6-0AP抗癌機新穎制的報導(dǎo)，且該化合物在多發(fā)性骨髓瘤和肺癌中的作用以及其與其它化學(xué)藥物聯(lián)合用藥的協(xié)同效果尚不清楚。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)所示的天然化合物6-0-angeloylplenolin在制備治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的應(yīng)用，
2.天然化合物6-0-angeloylplenolin在制備治療抗藥和耐藥性癌癥和復(fù)發(fā)性癌癥的藥物中的應(yīng)用。
3.藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物6-0-angeloylplenolin和一種或幾種其它抗癌藥物阿霉素、地塞米松、硼替佐米、馬法蘭、順鉬等，6-0-angeloylplenolin與其它抗癌藥物的比例可以是1 :0. 01 - 5。
4.權(quán)利要求3所述藥物組合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，所述的癌癥為肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、白血病、直腸癌、腦瘤、皮膚癌等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和3的天然化合物6-0-angeloylplenolin及其藥物組合物的應(yīng)用，其特征是天然化合物6-0-angeloylplenolin在制備治療多發(fā)性骨髓瘤和肺癌的藥物中的濃度為2 X 1(Γ6 2 X IO-5M0
6.根據(jù)權(quán)利要求1和3的天然化合物6-0-angeloylplenolin及其藥物組合物的應(yīng)用，其特征是天然化合物6-0-angeloylplenolin在制備治療多發(fā)性骨髓瘤和肺癌的藥物中的濃度為2 X 1(Γ6 1. 5 X 1(Γ5 Μ。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和3的天然化合物6-0-angeloylplenolin及其藥物組合物的應(yīng)用，其特征是天然化合物6-0-angeloylplenolin在制備治療多發(fā)性骨髓瘤和肺癌的藥物中的濃度為 3. 5 X 1(Γ6-9· 2 X IO"6 Μ。
8.天然化合物6-0-angeloylplenolin作為細(xì)胞周期有絲分裂抑制劑。
9.天然化合物6-0-angeloylplenolin與阿霉素、地塞米松、硼替佐米中的一種或多種組成的藥物組合物在制備治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的應(yīng)用，6-0-angeloylplenolin與其它抗癌藥物的比例可以是1 :0. 01 - 5。
10.天然化合物6-0-angeloylplenolin與硼替佐米、順鉬組成的藥物組合物在制備治療肺癌的藥物中的應(yīng)用，6-0-angeloylplenolin與其它抗癌藥物的比例可以是1 0. 01 - 5。
全文摘要
天然化合物6-O-angeloylplenolin(6-OAP)及其藥物組合物在制備治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)與肺癌的藥物中的應(yīng)用。6-O-angeloylplenolin及藥物組合物能活化細(xì)胞紡錘體檢驗點，誘導(dǎo)有絲分裂期阻滯及凋亡，在多發(fā)性骨髓瘤與肺癌細(xì)胞中顯示出顯著的細(xì)胞毒作用，在裸鼠骨髓瘤移植模型中具有有效的抗腫瘤增殖作用。6-OAP作為一種天然化合物，同時具有協(xié)同阿霉素，地塞米松，硼替佐米等常規(guī)藥物，在骨髓瘤與肺癌細(xì)胞中促進細(xì)胞毒性的優(yōu)點。6-OAP在SD大鼠顯示出理想的藥代動力學(xué)特征，在天然化合物的腫瘤靶向方面達到一個新水平。6-OAP可為MM和耐藥腫瘤患者提供了新的治療藥物，具有劑量適中，費用適中，用藥方便，療效顯著，毒副作用小等優(yōu)點。
文檔編號A61P35/00GK102204924SQ20111009387
公開日2011年10月5日 申請日期2011年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月14日
發(fā)明者何江波, 劉永強, 劉瑩, 呂青, 周光飚, 李新春, 梁恒興, 程永現(xiàn) 申請人:中國科學(xué)院動物研究所, 中國科學(xué)院昆明植物研究所