專利名稱：具有改進藥物特性的喹啉酮類化合物的藥學上可接受的鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總地涉及制備水溶性和其它所需物化特性(如穩(wěn)定性、吸濕性、結晶性和壓實性)有所改進的抑制特定蛋白激酶的喹啉酮類化合物的藥學上可接受的鹽。所述喹啉酮類化合物可用于治療特征為新生血管發(fā)生的疾病(包括癌癥)。更具體說，本文所述的本發(fā)明涉及水溶性和所需藥物特性有所改進的抑制特定蛋白激酶的喹啉酮類化合物的藥學上可接受的鹽。本發(fā)明所提供的這些鹽是血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，并可用于治療需要抑制血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶的患者的方法中。
背景技術：
將藥物形式從其游離堿或游離酸改變?yōu)辂}形式是一種可用于提高藥物的藥代動力學特性或理學特性如吸收性、生物利用度、水溶性、穩(wěn)定性、吸濕性、結晶性和加工性的技術(《藥物鹽類的特性、選擇和應用手冊》(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use) ；P. H. Stahl, C. G. Wermuth(編)第五章藥物鹽形式白勺L雙jS (Biological effects of the drug salt form) ；F. Pfannkuch, H. Rettig, P. H. Stahl.(以藥物鹽形式保存藥物產品和吸收性)，《藥物技術百科全書》(!^reservation of Pharmaceutical Products to Salt Form of Drugs and Absorption， Encyclopedia of Pharmaceutical Technology) ； J· Swarbick，J· C· Boylan ；第 13 卷，第 453-476 頁)。然而，迄今還沒有可準確預測改變鹽將對其理化特性或藥代動力學特性產生何種作用的可靠方法。也沒有可預測哪種成鹽劑或抗衡離子會在藥物化合物或物質中產生最佳藥物特性的可靠方法。根據(jù)所需劑量，一般將范圍在o.l-l. 0mg/mL的水中溶解度用于口服劑型。胃腸道外制劑可能需要更高的溶解性，如lOmg/mL或更高(《藥物鹽的特性、選擇和應用手冊》(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use) ；P. H. Stahl, C. G. Wermuth (編)第 7 章?！尔}的選擇和優(yōu)化方法》(A Procedure for Salt Selection and Optimization) ；M. J. Bowker)。通常，可通過在合適介質(溶液或樹脂)中混合酸和堿來生成鹽。誘導鹽從介質中結晶的常用方法包括冷卻、蒸發(fā)、改變PH和加入逆溶劑等。例如，可通過將堿性化合物與無機酸、有機酸、酸性氨基酸反應來制備這種化合物的鹽?！八帉W上可接受的鹽”的定義也包括通過將無機堿和有機堿，如胺陽離子、銨和季銨化合物加入藥物形成的鹽。經(jīng)選擇的鹽離子可顯著影響藥物的藥代動力學特性，尤其是吸收性或膜轉運 (membrane-transfer)過程。已知藥物的鹽形式會影響改變生物利用度的因素。鹽的溶解性分布和溶出速率不同，這會影響藥物的吸收速率及其生物利用度。可通過將游離堿或游離酸轉化成鹽形式來增加藥物的溶解性。藥物的溶解性影響藥代動力學特性、化學穩(wěn)定性和最終劑型組成的最終配方?；衔锏娜芙庑匀Q于該藥物的物理和化學特性以及其它因素如溫度、壓力和溶劑特性ΟΠρΗ)。各種鹽形式的物理和化學特性可互不相同。藥物的具體鹽形式可影響其穩(wěn)定性，而穩(wěn)定性可顯著影響劑型選擇、生產工藝、包裝和藥物成品的最終治療益處。影響穩(wěn)定性的因素包括吸濕性和結晶性。通常，優(yōu)選用非吸濕鹽以及結晶、非無定形鹽開發(fā)具有優(yōu)化的儲存、處理和加工特性的制劑。加工性(即晶體形態(tài)和壓實性)是選擇鹽形式時需要考慮的另一個特征。通常，片狀晶體比針形晶體更優(yōu)選，因為它們的散裝粉末(bulk powder)流動特性較好。壓實性的定義為粉末材料被壓制成具有一定抗張強度的片劑的能力，它在高劑量藥物中特別重要。從藥物的游離酸或游離堿形成鹽的能力提供了改變藥物產品的化學、物理和/或生物學特性，而不改變其化學式的方法。這種改變使得開發(fā)溶解性、穩(wěn)定性、加工性和生物利用度比母體藥物有所提高的制劑成為可能。毛細血管到達幾乎所有人體組織中，向組織提供氧氣和營養(yǎng)物，以及帶走代謝廢物。在一般條件下，排列在毛細血管上的內皮細胞不分裂，因此，在正常情況下成人的毛細血管的數(shù)量和大小不增加。然而，在某些正常條件下，如當組織損傷，或在月經(jīng)周期的某個階段，毛細血管開始快速增殖。這個從現(xiàn)有血管形成新毛細血管的過程稱為新生血管發(fā)生或新血管形成。參見 Folkman，J. Scientific American 275,150-154(1996) 傷口愈合期間的新生血管發(fā)生是成人期病理生理學新血管形成的例子。在傷口愈合期間，額外的毛細血管提供氧氣和營養(yǎng)物、促進肉芽組織，并促進代謝廢物排出。愈合過程終止后，這些毛細血管通常退化。Lymboussaki，A. “在胚胎、成人以及在腫瘤中的血管內皮生長因子及其受體，，(Vascular Endothelial Growth Factor and their Receptors in Embryos, Adults,and in Tumors),學位論文，University of Helsinki,Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999)。在癌細胞生長中新生血管發(fā)生也起到重要作用。已知一旦癌細胞巢達到一定尺寸，直徑大致為約l-2mm時，由于擴散已不足以向癌細胞提供足夠的氧氣和營養(yǎng)物，癌細胞必須發(fā)展血液供應以使腫瘤生長得更大。因此，期望可通過抑制新生血管發(fā)生來阻止癌細胞生長。受體酪氨酸激酶(RTK)是調節(jié)發(fā)育細胞生長和分化、成人組織重塑和再生的跨膜多肽。Mustonen，T.等，J. Cell Biology 129,895-898(1995) ；van der Geer,P.等Ann Rev. Cell Biol. 10,251-337(1994)。已知稱為生長因子或細胞因子的多肽配體能激活RTK。RTK 信號傳導包括配體結合和受體的胞外結構域構象改變導致其二聚化。Lymboussaki，Α.在胚胎、成人以及在腫瘤中的血管內皮生長因子及其受體”(Vascular Endothelial Growth F actor and their Receptors in Embryos,Adults,and in Tumors)學位論文，University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory 禾口 Department of Pathology, Haartman Institute, (1999) ；Ullrich, A.等，Cell 61，203_212(1990)。配體與 RTK 的結合導致受體的特定酪氨酸殘基的轉磷酸化，然后活化催化結構域，以磷酸化胞質底物。同上 (Id)。FLT-3是屬于PDGF受體家族的受體酪氨酸激酶，它在大多數(shù)急性成髓細胞性白血病(AML)患者的細胞上表達，可以野生形式存在，或含有導致激酶功能被組成性激活的活
4化突變。在約25%的AML患者中表達有內部串聯(lián)重復(ITD)突變，它與AML患者的不良預后相關。Levis, Μ.等，Blood 99，11;2002。c-Kit是另一種屬于PDGF受體家族的受體酪氨酸激酶，正常情況下，它在造血祖細胞、肥大細胞和生殖細胞中表達。C-kit表達涉及多種癌癥，包括肥大細胞白血病、生殖細胞腫瘤、小細胞性肺癌、胃腸道基質瘤、急性成髓細胞性白血病(AML)、成神經(jīng)細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌。Heinrich, M. C.等，J. Clin. One. 20，6 1692-1703，2002 (綜述)； Smolich, B. D.等，Blood,97, 5 ；1413-1421。c-ABL是最初從Abelson鼠白血病病毒基因組中作為癌基因產物鑒定出的酪氨酸激酶。約90%慢性髓細胞性白血病(CML)、20-30%急性淋巴細胞性白血病(ALL)和約
急性成髓細胞性白血病(AML)在染色體9和22之間發(fā)生交互易位。易位產生'費城'染色體，且是嵌合BCR/ABL轉錄體表達的原因。FGFR3是與各種癌癥相關的酪氨酸激酶。成纖維細胞生長因子受體3 (FGFR3)是 IV型受體酪氨酸激酶。由于在約15-20%多發(fā)性骨髓瘤患者中W4，14)易位，F(xiàn)GFR3失調。 此易位引起可在諸如骨微環(huán)境中，能應答FGFl的功能性FGFR3的表達。在一些情況下，鑒定出了使FGFR3配體非依賴性的活化突變。發(fā)現(xiàn)這些活化FGFR3突變能引起Ras樣腫瘤進展，且有證據(jù)表明它利用了類似信號途徑(Chesi，等，Blood2001 97 7^-736.)。CSF-I (集落刺激因子-1)及其受體巨噬細胞CSFR-I (Fms)是巨噬細胞增殖和分化以及血小板生成所必需的。在孕期和哺乳期，它在乳腺中表達。CSFRl的異常表達與乳腺癌患者的晚期和不良預后相關。C-Met是與HGF(肝細胞生長因子)結合的受體酪氨酸激酶。C-Met涉及腫瘤發(fā)生、腫瘤進展和多發(fā)性腫瘤(包括結腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、小細胞性和非小細胞性肺癌以及腎細胞癌)的轉移。已在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)C-Met突變、擴增和過度表達。RTK的兩個亞家族是血管內皮特有的。它們包括血管內皮生長因子(VEGF)亞家族和 Tie 受體亞家族。V 型 RTK 包括 VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3。Shibuya，Μ.等， Oncogene 5,519-525(1990) ；Terman, B.等，Oncogene 6,1677-1683(1991) ；Aprelikova, 0.等，Cancer Res. 52，746-748 (1992)。之前已經(jīng)描述過，VEGF亞家族的成員能夠誘導血管通透性和內皮細胞增殖，并被進一步鑒定為新生血管發(fā)生和血管生成的主要誘導劑。i^errara，N.等，Endocrinol. Rev. 18,4-25(1997)。已知 VEGF 能與 RTK(包括 VEGFR-I 和 VEGFR-2)特異性結合。 DeVries, C.等，kience 255,989-991(1992) ；Quinn, T.等，Proc. Natl. Acad. Sci. 90， 7533-7537(1993)。VEGF刺激內皮細胞的遷移和增殖，并在體外和體內誘導新生血管發(fā)生。Connolly, D. J. Biol. Chem. 264,20017-20024(1989) ；Connolly, D.等，J. Clin. Invest. 84,1470-1478 (1989) ；Ferrara, N.等，Endocrino. Rew. 18，4-25 (1997) ；Leung, D.等，Science 246，1306-1309 (1989) ；Plouet, J.等，EMBO J 8，3801-3806 (1989)。由于已知新生血管發(fā)生對癌生長很重要，而新生血管發(fā)生受VEGF和VEGF-RTK控制，因此付出很大努力來開發(fā)VEGF-RTK拮抗劑療法來抑制或阻滯新生血管發(fā)生，并希望能干擾或停止腫瘤增殖。III型RTK的特征是胞外區(qū)含有五個免疫球蛋白樣結構域和分開的酪氨酸激酶結構域。受式I化合物抑制的一些III型RTK包括但不限于KIT、FMS、FLT3、PDGFR α和PDGFR β 。IV型RTK的胞外區(qū)中含有三個免疫球蛋白樣結構域。例如，F(xiàn)GFR是受式I化合物抑制的IV型RTK。受式I化合物抑制的V型RTK的例子包括但不限于VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3。據(jù)報道，多種化學化合物和組合物具有抗多種VEGF-RTK中的一種的活性。例子包括如WO 98/13350所述的喹啉衍生物、氨基煙酰胺衍生物(參見例如W001/55114)、反義化合物(參見例如WO 01/5四04)、肽模擬物(參見例如WO 01/5觀75)、喹唑啉衍生物(參見例如美國專利號6，258，951)、單克隆抗體(參見例如歐洲專利1086705A1)、各種5，10，15， 20-四芳基-卟啉和5，10，15-三芳基-corroles (參見例如W000/27379)、雜環(huán)烷基磺酸和烷基羧酸衍生物(參見例如DE19841985)、氧代吲哚基(oxindolyl)喹唑啉衍生物(參見例如WO 99/10349)、1，4-二氮炭疽菌素衍生物(參見例如美國專利號5，763，441)和噌啉衍生物(參見例如WO 97/34876)，以及各種吲唑化合物(參見例如WO 01/02369和WO 01/53268)。最近，WO 01/29025, WO 01/62251和WO 01/62252中公開了各種吲哚基取代的化合物，WO 01/28993中公開了各種苯并咪唑基化合物。據(jù)報道，這些化合物能夠抑制、調整和/或調節(jié)受體型和非受體酪氨酸激酶的信號轉導。一些公開的化合物含有與吲哚基或苯并咪唑基連接的喹諾酮片段。許多參考文獻中公開了 4-羥基喹諾酮和4-羥基喹啉衍生物的合成。例如，Ukrainets等公開了 3-(苯并咪唑-2-基)-4-羥基-2-氧代-I，2- 二氫喹啉的合成。Ukrainets，I.等，Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995) ；Ukrainets, I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii，2，239-241 (1992)。Ukrainets 也公開了其它 4-羥基喹諾酮類化合物和含硫類似物(如1H-2-氧代-3-(2-苯并咪唑基)-4-羥基喹啉(quinolinine))的合成、抗驚厥活性和抗甲狀腺活性。Ukrainets, I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii,1,105-108(1993) ；Ukrainets, I. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii,8,1105-1108 (1993) ；Ukrainets, I.等，Chem. Heterocyclic Comp. 33，600-604，(1997)。WO 97/48694公開了各種喹啉衍生物的合成。公開的這些化合物能夠與核激素受體結合，用于刺激成骨細胞增殖和骨生長。還公開了這些化合物可用于治療或預防與核激素受體家族相關的疾病。WO 92/18483公開了喹諾酮的苯環(huán)被含硫基團取代的各種喹啉衍生物。公開了這些化合物可用于藥物制劑和作為藥品。已公開喹諾酮和香豆素衍生物可用于與藥品和藥物制劑無關的各種應用中。描述用于可光聚合的組合物或具有發(fā)光特性的喹諾酮衍生物制備的參考文獻包括=Okamoto 等發(fā)表的美國專利號 5，801, 212 JP 8-29973、JP 7-43896、JP 6-9952、JP63-258903、EP 797376 和 DE 23 63 459。2002年8月8日公開為US 2002/0107392的美國專利申請序列號09/951，265和 2002年3月21日公開為WO 02/22598A1的PCT申請中公開了喹啉酮衍生物，它們可用作 VEGF-RTK抑制劑。將上述兩篇參考文獻全文納入本文作為參考用于所有目的。然而，需要不斷提高抑制毛細血管增殖、抑制腫瘤生長和/或抑制血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶的化合物以及通過將游離堿和游離酸轉化為其相應鹽形式而含有這些化合物的藥物制劑的生物利用度、穩(wěn)定性、溶解性和吸濕性。抑制各種RTK的結果是，阻斷了其它配體刺激的細胞功能，包括激活下游信號分子、細胞增殖和存活。用作特定RTK抑制劑的物質除了具有抗新生血管生成活性，還可用于治療彌散性疾病和白血病以及實體瘤。即，諸如WO 01/60814所述的對不同RTK和PTK具有廣泛活性的化合物是抗新生血管生成劑以及抗腫瘤劑。作為一種惡性B細胞病的多發(fā)性骨髓瘤(MM)的特征是在骨髓(BM)和溶骨性骨損(bone lesion)中累積無性繁殖的漿細胞。自體干細胞移植(ASCT)和支持療法的進展對該疾病和長期存活有重大影響。Attal, M.等，N. Engl. J. Med.，1996 ；335 :91-97 ；和 Barlogie, B.等，Blood, 1997 ；89 :789_793。然而，患者總是會復發(fā)，MM仍然是普遍的致命疾病。在MM中鑒定非隨機染色體易位導致開發(fā)出了強有力的預后工具和鑒定到新的分子靶點。近一半匪患者過度表達推定的癌基因，它由于五種免疫球蛋白重鏈(IgH)交互易位之一而調節(jié)異常llql3(細胞周期蛋白Dl)、6p21(細胞周期蛋白D3)、4pl6 (FGFR3和 MMSET)、16q23(c-maf)*20qll(mafB)。Kuehl，W.M.等，Nat Rev Cancer, 2002 ；2 :175-187 ； 和 Avet-Loiseau，H.等，Blood, 2002 ；99 :2185-2191。在 MM 發(fā)展中，這些易位可能代表了早期和可能的原始事件。近年來，已明確這些特定IgH易位對預后產生重要影響。具體說， 發(fā)生在約20% MM患者中的t G ； 14)易位似乎產生的預后特別差且ASCT對其沒有明顯治療益處。Fonseca, R.等，Blood, 2003 ；101 :4569-4575 ；Keats, J. J.等，Blood, 2003 ；101 1520-1529 ；Moreau,P.等，Blood，2002 ； 100 :1579-1583 ；和 Chang，H.等，Br. J. Haematol.， 2004 ；125 :64-68。很明顯，這些患者需要新的治療方法。t(4;14)易位較為特別，這是因為它似乎使得兩種潛在的癌基因der(4)上的 MMSET 和 der(14)上的 FGFR3 失調。Chesi，M.等，Nat. Genet.，1997 ；16 :260-265 ；和 Chesi, M.等，Blood, 1998 ；92 :3025_3034。還不知道這些基因中一種或兩種的調節(jié)異常是否對匪發(fā)病機理很關鍵，然而，多組證據(jù)支持FGFR3在腫瘤起始和進展中的作用。WT FGFR3(—種RTK)的活化能促進骨髓瘤細胞的增殖和存活，且在造血小鼠模型中弱轉化。 Plowright, Ε. E.等，Blood, 2000 ；95 :992-998 ；Chesi, M.等，Blood, 2001 ；97 :729-736 ；和 Pollett, J. B.等，Blood，2002 ； 100 :3819_3821。在一些 MM 中隨后獲得的 FGFR3 的活化突變與晚期骨髓瘤進展相關，并在數(shù)種實驗模型中發(fā)生強轉化。Chesi，M.等，Blood，2001 ； 97 :729-736 ；和 Li, Z.等，Blood, 2001 ；97 :2413_2419。體外研究表明，F(xiàn)GFR3 可影響化學抗性，由臨床數(shù)據(jù)支持的觀察結果證明其對常規(guī)化療反應差且t G ;14)MM患者的平均存活期縮短。Fonseca, R.等，Blood, 2003 ；101 :4569-4575 ；Keats, J. J.等，Blood, 2003 ；101 1520-1529 ；Moreau,P.等，Blood，2002 ； 100 :1579-1583 ；和 Chang，H.等，Br. J. Haematol.， 2004 ；125 :64-68。這些發(fā)現(xiàn)說明，F(xiàn)GFR3異位表達可能在骨髓瘤癌發(fā)生中起到雖不單一但很重要的作用，從而使此RTK成為分子治療的靶點。在W4 ； 14)匪細胞系中抑制FGFR3能誘導細胞毒性反應，說明這些細胞仍然依賴于FGFR3信號，盡管在獲自晚期患者的這些細胞中發(fā)生了復雜的遺傳改變。TrUdel，S.等， Blood, 2004 ；103 :3521-3528 ；Paterson, J. L.等，Br. J. Haematol.，2004 ；124 :595-603 ； 和Grand，Ε. K.等，Leukemia, 2004 ； 18 :962_966。這些發(fā)現(xiàn)與一部分人惡性腫瘤中受體酪氨酸失活的結果一致，由此記錄下了成功的臨床病例并鼓舞了用于治療這些預后差的患
7者的 FGFR3 抑制劑的臨床開發(fā)。Druker, B. J.等，N. Engl. J. Med.，2001 ；344 :1031-1037 ； Demetri, G. D.等，N. Engl. J. Med.，2002 ；347 :472-480 ；Slamon, D. J.等，N. Engl. J. Med. 2001 ；344 :783-792 ；禾口 Smith, B. D.等，Blood, 2004 ；103 :3669_3676。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供各種化合物的藥學上可接受的鹽，制造這些鹽的方法、包括這些鹽的藥物制劑和藥品，這些鹽在制備用于治療各種病癥的藥品和藥物制劑中的用途，以及用本發(fā)明的藥學上可接受的鹽或藥物制劑進行治療的方法。因此，本發(fā)明一方面提供式I化合物或該化合物互變異構體的乳酸鹽。該乳酸鹽可以各種摩爾比存在，以致在一些實施方式中，酸與游離堿的摩爾比包括0. 5-4. 5之間的任何分數(shù)比。在一些這種實施方式中，此鹽包括單乳酸鹽或雙乳酸鹽。式I化合物具有以下結構
R6式中，R1、R2、R3禾Π R4可以相同或不同，獨立地選自H、Cl、Br、F、 I、-CN、-NO2、-OH、-OR15、-NRlfiR17、取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的伯、仲和叔烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基以及_C( = 0)R18 ；
R5、R6、R7 和 R8 可以相同或不同，獨立地選自 H、Cl、Br、F、I、_N02、_0H、-OR19、-NR2qR 21、-SH、-SR22、-S( = o)R23、-s( = O)2R24、-CN、取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的伯、仲和叔烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的 (烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、-C ( = 0)R25、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基； R9 是 H ；
R12選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基和取代和未取代的雜環(huán)基；R13選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環(huán)基、-0H、烷氧基、芳氧基、-NH2、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的芳基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的二芳基氨基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基、_C( = 0)H、_C( = 0)-烷基、-C (= 0)-芳基、-C( = 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、-C( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C(= 0)朋(芳基)、-((=0川(烷基)2、-(( = 0川(芳基)2、-(( = 0川(烷基)(芳基)、-((= 0)-雜環(huán)基、-C( = 0)-0-雜環(huán)基、-C( = 0)ΝΗ(雜環(huán)基)、-C( = 0)_N(雜環(huán)基)2、_C(= 0)_N(烷基)(雜環(huán)基)、_C( = 0)-N(芳基)(雜環(huán)基)、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、 取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；Rw 是 H ；R15和R19可以相同或不同，獨立地選自取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、"C( = 0)H、-C( = 0)-烷基、-C( = 0)-芳基、_C( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的二雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的(雜環(huán)基)(烷基) 氨基烷基、取代和未取代的(雜環(huán)基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；R16和R2tl可以相同或不同，獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的雜環(huán)基；R17和R21可以相同或不同，獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環(huán)基、-C ( = 0) H、-C ( = 0)-烷基、-C ( = 0)-芳基，-C ( = 0) NH2、-C (= 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)ΝΗ(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、_C( = 0)N(烷基)(芳基)、_C( = 0)0-烷基、_C( = 0)0-芳基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基) 氨基烷基、-C ( = 0)-雜環(huán)基、_C( = 0)-0-雜環(huán)基、-C ( = 0)ΝΗ(雜環(huán)基)、-C( = 0)_N(雜環(huán)基)2、-C ( = 0) -N (烷基)(雜環(huán)基)、-C ( = 0) -N (芳基)(雜環(huán)基)、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；R18、R23、R24和R25可以相同或不同，獨立地選自H、-NH2, -NH(烷基)、-NH(芳基)、_N(烷基)2、-N(芳基)2、-N(烷基)(芳基)、_NH(雜環(huán)基)、-N(雜環(huán)基)(烷基)、_N(雜環(huán)基)(芳基)、_N(雜環(huán)基)2、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、-0H、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環(huán)基、-ΝΗ0Η、-N(烷基)0H、-N(芳基)OH、-N(烷基)0-烷基、-N(芳基)0-烷基、-N(烷基)0-芳基以及-N(芳基)0-芳基； 和妒2選自取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的雜環(huán)基。在式I化合物或其互變異構體的乳酸鹽的一些實施方式中，R5、R6、R7或R8中至少一個選自取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的飽和雜環(huán)基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；-0R19，其中R19選自取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、-C( = 0)H、-C( = 0)-芳基、-C( = 0)ΝΗ2、-C( = 0)NH(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的二雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的(雜環(huán)基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(雜環(huán)基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；-NR2°R21基團，其中R2tl選自取代和未取代的雜環(huán)基；_NR2°R2，其中R21 選自取代和未取代的雜環(huán)基、-C( = 0)H、-C( = 0)-芳基、-C( = 0)ΝΗ2、-C( = 0)NH(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、-C( = 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；_C( = 0)R25，其中R25 選自H、-NH2、-NH(烷基)、-NH(芳基)、-N(烷基)2、-N(芳基)2、-N(烷基)(芳基)、-NH(雜環(huán)基)、_N(雜環(huán)基)(烷基)、_N(雜環(huán)基)(芳基)、_N(雜環(huán)基)2、取代和未取代的芳基、 取代和未取代的芳氧基以及取代和未取代的雜環(huán)基。在一個實施方式中，式I化合物或其互變異構體的乳酸鹽在22°C下在水中的溶解度約為5mg/mL 400mg/mL。在一些實施方式中，式I化合物或其互變異構體的鹽在水中的溶解度約為lOOmg/mL 400mg/mL。在其它實施方式中，式I化合物或其互變異構體的鹽在水中的溶解度約為200mg/mL 400mg/mL。在一些實施方式中，式I化合物或其互變異構體的鹽在水中的溶解度大于30mg/mL。在其它實施方式中，式I化合物或其互變異構體的鹽在水中的溶解度約為150mg/mL 250mg/mL。在另一實施方式中，式I化合物或其互變異構體的鹽能夠在PH約小于7，如pH 1-7、pH 3_7或pH 4_7的水性介質中溶解。在一些實施方式中，乳酸鹽是晶體，在一些這種實施方式中含有片狀結晶。在一些實施方式中，式I化合物或其互變異構體的乳酸鹽是DL-乳酸鹽。在其它實施方式中，式I化合物的鹽是L-乳酸鹽。在其它實施方式中，式I化合物的鹽是D-乳酸鹽。在又一實施方式中，式I化合物的鹽是D-乳酸鹽和L-乳酸鹽的混合物。該鹽可以一種以上的形式存在。根據(jù)本發(fā)明，可使用外消旋化合物或特定的對映異構體來制備本發(fā)明
Τττ . ο在一些實施方式中，式I化合物的乳酸鹽是4-氨基-5-氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮或其互變異構體的鹽。在一些這種實施方式中，該鹽是4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)_酮或其互變異構體的單乳酸鹽或雙乳酸鹽。在更優(yōu)選的上述方式中，該鹽是 4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮或其互變異構體的DL-乳酸鹽。在其它這種實施方式中，該鹽是4-氨基-5-氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮或其互變異構體的L-乳酸鹽。在又一實施方式中，該鹽是4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮或其互變異構體的D-乳酸鹽。在式I化合物的乳酸鹽的一些實施方式中，R12和R13都是H。在式I化合物的乳酸鹽的一些實施方式中，R1選自F、C1、取代和未取代的烷氧基、 取代和未取代的雜環(huán)基烷氧基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的烷基氨基烷氧基、 取代和未取代的芳基氨基烷氧基、取代和未取代的二烷基氨基烷氧基、取代和未取代的二芳基氨基烷氧基以及取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷氧基。在式I化合物的乳酸鹽的一些實施方式中，R1選自H和F。在一些這種實施方式中，R1是F。在一些實施方式中，R2是H。在式I化合物的乳酸鹽的一些實施方式中，R5、R6、R7和R8中至少一個是取代或未取代的雜環(huán)基。在一些這種實施方式中，R6或R7中至少一個是取代或未取代的雜環(huán)基。在其它這種實施方式中，R5> R6> R7和R8中至少一個是含有至少一個0或N原子的取代或未取代的雜環(huán)基。在一些這種實施方式中，R6或R7中至少一個是含有至少一個0或N原子的取代或未取代的雜環(huán)基。在一些這種實施方式中，取代或未取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基選自嗎啉、 哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代嗎啉、高哌嗪、四氫噻吩、四氫呋喃或四氫吡喃。在其它這種實施方式中，R5、R6、R7和R8中至少一個，以及在一些這種實施方式中，R6或R7之一選自取代或未取代的嗎啉基或取代和未取代的哌嗪基。在式I化合物的乳酸鹽的一些實施方式中，R6或R7中至少一個選自取代或未取代的嗎啉基，或取代或未取代的哌嗪基。在一些這種實施方式中，R1是F。在一些這種實施方式中，R2是H。在一些這種實施方式中，R12和R13都是H。在其它這種實施方式中，R5是H， 且R8是H。在其它這種實施方式中，R3是H且R4是H。在式I化合物的乳酸鹽的一些實施方式中，R5和R8都是H。在式I化合物的乳酸鹽的一些實施方式中，R6或R7中至少一個選自_NR2°R21，其中儼選自取代和未取代的雜環(huán)基；-NR2°R21，其中R21選自取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基) 氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基。在一些這種實施方式中，R1選自H和F。在一些這種實施方式中，R2是H。 在一些這種實施方式中，R12和R13都是H。在一些這種實施方式中，R5是H，R8是H。在一些這種實施方式中，R3是H，R4是H。本發(fā)明也提供式II化合物或該化合物互變異構體的乳酸鹽。在一些這種實施方式中，該鹽包括單乳酸鹽或雙乳酸鹽。式II化合物具有以下通式
R27式中L 是共價鍵、-(CH2) m_、-CHR30-或-N (R31)-；X 是 CH 或 N ；W 是 CH、0 或 N ；Rai選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、-0H、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基；如果W是0，則R26不存在，R27不存在或選自-N02、-OH、F、Cl、Br、I、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的二烷基氨基烷基以及取代或未取代的烷氧基；R28選自F、Cl、Br、I、_0H、-NH2和取代或未取代的烷基；R29、R30和R31獨立地選自H、F、Cl、Br、I、取代和未取代的烷基、_0H、烷氧基、取代和未取代的芳氧基、-NH2、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的二芳基氨基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基、_C( = 0)H、-C( = 0)-烷基、-C( = 0)-芳基、-C( = 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、-C( = 0)ΝΗ2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、-C( = 0)-雜環(huán)基、-C( = 0)-0-雜環(huán)基、-C( = 0)ΝΗ(雜環(huán)基)、-C( = 0)_N(雜環(huán)基)2、-C ( = 0) -N (烷基)(雜環(huán)基)、-C ( = 0) -N (芳基)(雜環(huán)基)、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；η 是 0、1 或 2;和m 是 1、2、3 或 4。在一個實施方式中，式II化合物或其互變異構體的乳酸鹽在22°C下在水中的溶解度約為5mg/mL 400mg/mL。在一些實施方式中，式II化合物的鹽或其互變異構體在水中的溶解度約為lOOmg/mL 400mg/mL。在其它實施方式中，式II化合物或互變異構體的鹽在水中的溶解度約為200mg/mL 400mg/mL。在一些實施方式中，式II化合物或其互變異構體的鹽在水中的溶解度大于30mg/mL。在其它實施方式中，式II化合物或其互變異構體的鹽在水中的溶解度約為150mg/mL 250mg/mL。在另一實施方式中，式II化合物或其互變異構體的鹽能夠在PH約小于7，如pH 1-7、pH3-7或pH 4-7的水性介質中溶解。在一些實施方式中，式II化合物或其互變異構體的乳酸鹽是DL-乳酸鹽。在其它實施方式中，式II化合物的乳酸鹽是L-乳酸鹽。在又一實施方式中，式II化合物的乳酸鹽是D-乳酸鹽。在式II化合物的乳酸鹽的一些實施方式中，R28是F，R29是H。在一些這種實施方式中，η是1。在式II化合物的乳酸鹽的一些實施方式中，η是1。在一些實施方式中，本發(fā)明提供制備式I或式II化合物化合物或其互變異構體的乳酸鹽的方法。這種方法一般包括(a)將式I或式II化合物或其互變異構體的游離堿懸浮于溶劑或溶劑混合物中；(b)將乳酸、乙酸與式I或式II化合物或其互變異構體接觸，產生混合物；(c)加熱該混合物；(d)冷卻該混合物；(e)分離鹽。在制備式I或式II化合物或其互變異構體的乳酸鹽的一些方法中，冷卻該混合物，使鹽從溶液中沉淀析出。在制備式I或式II化合物的乳酸鹽的一些方法中，加熱并回流該混合物，然后冷卻。在制備式I或式II化合物的乳酸鹽的一些方法中，溶劑是質子性溶劑。在用于制備式I或式II化合物的乳酸鹽的方法的一些實施方式中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、2-丁醇、丙酮、丁酮、二噁烷、水、四氫呋喃、或其組合。在用于制備式I或式II化合物化合物或其互變異構體的乳酸鹽的方法的優(yōu)選實施方式中，所述分離步驟包括過濾混合物。本發(fā)明還提供含有式I化合物或其互變異構體的乳酸鹽或式II化合物或其互變異構體的乳酸鹽的片劑的組合物。本發(fā)明還提供藥物制劑和藥品。所述制劑和藥品包括與藥學上可接受的載體混合的式I或式II的乳酸鹽。本發(fā)明也提供治療需要血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的患者的方法。 所述方法包括將有效量的乳酸鹽或包括該該乳酸鹽藥物制劑或藥品給予需要它的患者。從以下詳述中可明白本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點。


圖1顯示4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮能抑制包括KMS11、0PM-2和的多發(fā)性骨髓瘤細胞系的增殖。圖2的Western印跡顯示0. 5 μ M 4-氨基_5_氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮能在KMSll細胞中抑制FGFR3磷酸化。
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圖 3A、;3B 和 3C 的 Western 印跡顯示 0. 5 μ M 4_ 氨基 _5_ 氟 _3_ [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮能在KMSl 1細胞中抑制ERK磷酸化(圖 3Α)，0. 1 μ M能在0ΡΜ-2細胞中抑制ERK磷酸化(圖，而在細胞中高達5 μ M對ERK 磷酸化無影響(圖3C)。圖4顯示當KMSll細胞與各種濃度的4_氨基_5_氟-3- - -甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起孵育時的凋亡，用膜聯(lián)蛋白VPE染色測定。圖5顯示當各種濃度的4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮與KMSll細胞一起孵育72小時時，對KMSll細胞的細胞周期影響很小，但誘導凋亡。圖6顯示當0PM-2細胞與各種濃度的4_氨基_5_氟-3- - -甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起孵育時的凋亡，用膜聯(lián)蛋白VPE染色測定。圖7顯示當各種濃度的4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮與0PM-2細胞一起孵育72小時時，對0PM-2細胞的細胞周期影響很小，但誘導凋亡。圖8顯示各種濃度的4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮與細胞一起孵育時，對119 細胞的細胞周期影響很小或無影響。圖9顯示當小鼠成髓細胞M-NFS-60與4_氨基_5_氟-3- - -甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起孵育時，該細胞系的M-CSF介導的增殖被抑制(EC5tl為220nM)。圖10顯示4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2(1!1)-酮能抑制表達？6 1 3的B9細胞的活力，但不抑制親代白介素-6(IL6)刺激的細胞。數(shù)值代表四次獨立試驗的平均值+/_標準差。圖11顯示各種人骨髓瘤細胞系的凋亡，用膜聯(lián)蛋白V結合和碘化丙錠排斥的流式細胞術測定。KMS11、KMS18、0PM2、H929和82 細胞與介質一起孵育(無陰影柱)； 與100nM(陰影柱)4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基] 喹啉-2(1Η)-酮一起孵育；以及與500ηΜ(斜線柱)4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起孵育。數(shù)值代表四次獨立試驗的平均值+/_標準差。圖12六-120顯示4-氨基-5-氟-3_[644-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基] 喹啉-2 (IH)-酮抑制FGF-介導的ERK1/2磷酸化，并在表達FGFR3的原代多發(fā)性骨髓瘤細胞中誘導細胞毒性。圖12Α是用FGFR3抗體(空白的(open))或兔預免疫血清(填充的(filled))染色，然后用山羊抗兔FITC染色的細胞經(jīng)流式細胞術測定獲得的圖。用 CD138標記鑒定骨髓瘤細胞。圖12B是在不存在(填充的)或存在aFGF(-)的條件下孵育的，或者與500nM 4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑_2_基] 喹啉-2 (IH)-酮預孵育2小時然后用aFGF刺激的原代骨髓瘤細胞經(jīng)流式細胞術測定獲得的圖。用流式細胞術評價ERK1/2磷酸化。圖12C和12D是在存在DMSO(圖12C)或500nM4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]喹啉_2(1Η)_酮(圖 12D)的生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)的原代骨髓瘤細胞經(jīng)流式細胞術測定獲得的圖。7天后收獲細胞，用膜聯(lián)蛋白V-FITC染色，用流式細胞術分析。通過⑶38+7⑶45_標記來鑒定骨髓瘤細胞。⑶38+7⑶457膜聯(lián)蛋白V+細胞的總百分數(shù)見右上象限。圖13Α和13Β顯示4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮在白介素-6 (IL6)、胰島素生長因子(IGF-I)和骨髓瘤細胞 (BMSC)存在下抑制KMSll細胞的活力。圖13Α中將KMSll細胞與DMSO —起培養(yǎng)(無陰影柱)；與100ηΜ(陰影柱(shaded bar))4_氨基_5_氟-3- - -甲基哌嗪基)_1Η_苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起培養(yǎng)；以及在存在或不存在50ng/mL IL6或50ng/ mL IGF-I的情況下與500nM (斜線柱(hatched bar)) 4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起培養(yǎng)。48小時后用MTT測定評價細胞活力。圖1 中單獨將BMSC或將BMSC和KMS 11與DMSO (無陰影柱)一起培養(yǎng)；與IOOnM (陰影柱)4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮一起培養(yǎng)；以及與500nM (斜線柱)4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮一起培養(yǎng)。96小時后用MTT測定評價細胞活力。數(shù)值代表四份培養(yǎng)物的平均值+/_標準差。圖14顯示4-氨基-5-氟-3-[6-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮抑制M-NFS-60的增殖，M-NFS-60是一種M-CSF生長驅動性小鼠成髓細胞系， 其EC5tl為220nM。將M-NSF-60細胞在存在M-CSF和不存在GM-CSF的情況下與連續(xù)稀釋的 4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮一起孵育。72小時后用Cell Titer-Glo 測定評價活細胞數(shù)。圖15顯示4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑_2_基] 喹啉-2(1Η)-酮抑制FGFR3磷酸化，證明其體內抗腫瘤效果。當腫瘤尺寸達到200mm3 時，將小鼠隨機分組(8-10只/組)，通過經(jīng)口管飼法僅給予介質或不同劑量的4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮，進行21天。 圖中顯示了腫瘤體積(平均值+/_標準差)對治療天數(shù)的函數(shù)。
具體實施例方式本發(fā)明提供了式I和式II的喹啉酮類化合物的新藥學鹽，用作受體酪氨酸激酶拈抗齊U，具體說是 FGFRl 禾口 FGFR3、PDGFR α 和 PDGFR β、巨噬細胞 CSFR-I、FLT-3、c-KIT 禾口 / 或VEGF-RTK功能的抑制劑。這些激酶也可包括IGFRl、EphA2、FGFR2和FGFR4。可將本文提供的鹽制成藥物制劑，用于治療需要VEGF-RTK抑制劑的患者，尤其在特定實施方式中， 用以提供降低毛細血管增殖和治療癌癥的組合物和方法。藥學上可接受的鹽包括與無機酸、有機酸、堿性氨基酸或酸性氨基酸的鹽。本發(fā)明中無機酸鹽包括例如鹽酸、氫硼酸、硝酸、硫酸和磷酸。本發(fā)明中有機酸鹽包括例如 乳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。酸性氨基酸包括例如甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在上述鹽中優(yōu)選某些鹽，因為它們賦予式(I)化合物某些特性。因此，在一些實施方式中，所述鹽是酒石酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、雙鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、雙甲磺酸鹽、雙乙酸鹽和甲磺酸鹽。這些鹽所賦予的一些改進特性包括溶解性、吸濕性、結晶性、壓實性 (compactibility)禾口形態(tài)。以下縮寫和定義用于整個本申請縮寫“bFGF”代表堿性成纖維細胞生長因子；縮寫“bFGFR”，也稱為FGFRl，代表與成纖維細胞生長因子FGF相互作用的受體酪
氨酸激酶；縮寫“C-MET”，也稱為“HGF受體”，代表met基因的細胞產物或肝細胞生長因子受體；與肝細胞生長因子(HGF)相互作用的受體酪氨酸激酶也稱為Matter因子；縮寫“CSF-1”代表集落刺激因子-1及其受體。巨噬細胞CSFR-I (Fms)是CSF-1 的受體； ECK ；
縮寫“EGFR1”代表表皮生長因子受體1，與表皮生長因子“EGF”結合； 縮寫“EphA2”代表肝配蛋白受體A2，也稱為上皮細胞受體蛋白-酪氨酸激酶或
縮寫“ERK”代表胞外調節(jié)激酶； 縮寫“FACS”代表熒光激活細胞分選； 縮寫“ras”代表胎牛血清；
縮寫“Flk-1”代表胎肝酪氨酸激酶1，也稱為激酶-插入域酪氨酸激酶或 KDR(人)，也稱為血管內皮生長因子受體-2或VEGFR2 (KDR(人)，F(xiàn)lk-I (小鼠))；縮寫“FLT-1”代表fms樣酪氨酸激酶_1，也稱為血管內皮生長因子受體_1或 VEGFRl ；縮寫“FLT-3”代表fms樣酪氨酸激酶-3，也稱為干細胞酪氨酸激酶I (STK I)；縮寫“FLT-4”代表fms樣酪氨酸激酶_4，也稱為VEGFR3 ；縮寫“FGFR2”和“FGFR4”分別代表成纖維細胞生長因子受體2和成纖維細胞生長因子受體4。FGFR2和FGFR4是IV型受體酪氨酸激酶；縮寫“FGFR3”代表在15_20%多發(fā)性骨髓瘤-類癌癥中表達的酪氨酸激酶成纖維細胞生長因子受體3;縮寫“G/’代表標準真核細胞周期的一期。在標準細胞周期中，G1期是S期之前和 M期之后的間隙，G2期是S期之后和M期之前的間隙；縮寫‘縮寫‘縮寫‘縮寫‘縮寫( “VEGFR2”；縮寫‘縮寫‘縮寫' 相互作用；縮寫‘
iGM-CSF"代表粒細胞巨噬細胞集落刺激因子；
iIGFRl"代表胰島素樣生長因子受體-1。ITORl是II型受體酪氨酸激酶； iHEI^''代表人表皮生長因子受體2 ； iIIiT'代表白介素6;
‘KDR”代表激酶-插入域-包含受體，也稱為血管內皮生長因子受體-2或
iMAPIT代表促分裂原活化蛋白激酶； iM-CSF"代表巨噬細胞集落刺激因子；
'PDGF”代表血小板衍生生長因子。PDGF與酪氨酸激酶PDGFR α和PDGFRi^ iRTIT代表受體酪氨酸激酶；
縮寫“Tie-2”代表具有Ig和EGF同源結構域的酪氨酸激酶；縮寫“VEGF”代表血管內皮生長因子；縮寫“VEGF-RTK”代表血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶。通常，提到某種元素如氫或H，旨在包括該元素的所有同位素。例如，如果將R定義為包括氫或H，它也包括氘和氚。術語“未取代的烷基”指不含雜原子的烷基。因此，該術語包括直鏈烷基如甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、i^一烷基、十二烷基等。該術語也包括直鏈烷基的支鏈異構體，包括但不限于以下例子-CH(CH3)2、-CH(CH3) (CH2CH3)、-CH(CH2 CH3) 2 > -C (CH3) 3、-C (CH2CH3) 3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH (CH2CH3) 2、-CH2C (CH 3) 3、-CH2C (CH2CH3) 3、-CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3)、-CH2CH2CH (CH3) 2、-CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3)、—C H2CH2CH (CH2CH3) 2、-CH2CH2C (CH3) 3、-CH2CH2C (CH2CH3) 3、-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) CH (CH3) CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3)等。該術語也包括環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基以及用上述直鏈和支鏈烷基取代的這些環(huán)。該術語也包括多環(huán)烷基，例如但不限于金剛烷基、降冰片烷基(norbornyl)和雙環(huán)[2. 2. 2]辛基以及用上述直鏈和支鏈烷基取代的這些環(huán)。因此，術語未取代的烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。未取代的烷基可與母體化合物中的一個或多個碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子連接。未取代的烷基優(yōu)選包括含有1-20碳原子的直鏈和支鏈烷基以及的環(huán)烷基。這種未取代的烷基最優(yōu)選含有1-10個碳原子，而這些基團更優(yōu)選含有1-5或1-6個碳原子。未取代的烷基最優(yōu)選包括含有1-3個碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基和-CH(CH3)2。術語“取代的烷基”指上述未取代的烷基中與碳或氫的一個或多個鍵被與非氫和非碳原子的鍵取代，例如但不限于鹵化物中的鹵原子如F、Cl、Br和I ；諸如羥基、烷氧基、 芳氧基和酯基等基團中的氧原子；諸如硫醇基(thio group)、烷基和芳基硫醚基團、砜基、 磺?；蛠嗧炕然鶊F中的硫原子；諸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、 二芳基胺、N-氧化物、亞胺和烯胺等基團中的氮原子；諸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基團中的硅原子；以及各種其它基團中的其它雜原子。取代的烷基也包括與碳原子或氫原子的一個或多個鍵被與雜原子的鍵取代的基團，雜原子如羰基、羧基和酯基中的氧；諸如亞胺、肟、腙和腈等基團中的氮。取代的烷基優(yōu)選包括與碳原子或氫原子的一個或多個鍵被與氟原子的一個或多個鍵取代的烷基等。 取代的烷基的一個例子是三氟甲基和含有三氟甲基的其它烷基。其它烷基包括與碳原子或氫原子的一個或多個鍵被與氧原子的鍵取代的烷基，以致該取代的烷基含有羥基、烷氧基、 芳氧基或雜環(huán)氧基。又一種烷基包括含有胺基、烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、(烷基) (芳基)胺基、二芳基胺基、雜環(huán)基胺基、(烷基)(雜環(huán)基)胺基、(芳基)(雜環(huán)基)胺基或二雜環(huán)基胺基的烷基。術語“未取代的芳基”指不含雜原子的芳基。因此，該術語包括但不限于諸如苯基、聯(lián)苯基、蒽基、萘次甲基等基團。雖然術語“未取代的芳基”包括含有稠合環(huán)如萘的基團， 但它不包括環(huán)原子上連接有其它基團如烷基或鹵基的芳基，在本文中認為芳基如甲苯基是取代的芳基，如下所述。在一些實施方式中，芳基含有6-14個碳原子。未取代的芳基優(yōu)選苯基。然而，未取代的芳基可與母體化合物中的一個或多個碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子連接。
術語“取代的芳基”相對于未取代的芳基的含義與取代的烷基相對于未取代的烷基的含義相同。然而，取代的芳基也包括一個芳環(huán)碳與一個上述非碳或非氫原子連接的芳基，也包括芳基中一個或多個芳環(huán)碳與本文所定義取代的和/或未取代的烷基、烯基或炔基連接的芳基。這包括芳基中兩個碳原子與烷基、烯基或炔基中的兩個原子連接的連接方式，以確定稠合環(huán)系統(tǒng)(如二氫萘基或四氫萘基)。因此，術語“取代的芳基”包括但不限于甲苯基和羥基苯基等。術語“未取代的烯基”指直鏈和支鏈基團以及環(huán)狀基團，如上述未取代的烷基中所述，除了至少在兩個碳原子之間存在一個雙鍵。例子包括但不限于乙烯基、-CH = C(H) (CH3)、-CH = C (CH3) 2、-C (CH3) = C (H) 2、-C (CH3) = C(H) (CH3)、-C (CH2CH3) = CH2、環(huán)己烯基、 環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁間二烯基、戊二烯基和己二烯基等。在一些實施方式中，烯基含有 2-8個碳原子。術語“取代的烯基”相對于未取代的烯基的含義與取代的烷基相對于未取代的烷基的含義相同。取代的烯基包括非碳或非氫原子連接于與另一碳原子形成雙鍵的碳原子上的烯基，和一個非碳或非氫原子連接于不與另一碳原子形成雙鍵的碳原子上的烯基。術語“未取代的炔基”指直鏈和支鏈基團，如上述未取代的烷基中所述，除了在兩個碳原子之間至少存在一個三鍵。例子包括但不限于-C = C(H)、-C ε C(CH3) ,-C ^ C (CH2CH3 )、-C (H2) C = C(H),-C (H) 2C = C (CH3)和-C (H) 2C = C (CH2CH3)等。在一些實施方式中，炔基含有2-8個碳原子。術語“取代的炔基”相對于未取代的炔基的含義與取代的烷基相對于未取代的烷基的含義相同。取代的炔基包括非碳或非氫原子連接于與另一碳原子形成三鍵的碳原子上的炔基，和非碳或非氫原子連接于不與另一碳原子形成三鍵的碳原子上的炔基。術語“未取代的芳烷基”指上述的未取代的烷基中，未取代的烷基的氫鍵或碳鍵被與芳基的鍵所取代，如上所述。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氫原子被與苯基的鍵所取代，如果甲基的碳原子與苯的碳連接，那么該化合物是未取代的芳烷基(即芐基)。因此，該術語包括但不限于諸如芐基、二苯基甲基和1-苯基乙基(-CH(C6H5) (CH3)) 等基團。術語“取代的芳烷基”相對于未取代的芳烷基的含義與取代的芳基相對于未取代的芳基的含義相同。然而，取代的芳烷基也包括基團中烷基部分的碳鍵或氫鍵被與非碳或非氫原子的鍵取代的基團。取代的芳烷基的例子包括但不限于-CH2C( = 0) (C6H5) 和-CH2 O-甲基苯基)等。術語“未取代的雜環(huán)基”指芳環(huán)和非芳環(huán)化合物，包括單環(huán)、雙環(huán)和多環(huán)化合物，例如但不限于奎寧基，它含有3個或多個環(huán)原子，其中一個或多個是雜原子，例如但不限于 N、0和S。雖然術語“未取代的雜環(huán)基”包括稠合雜環(huán)如苯并咪唑基，但它不包括一個環(huán)原子上連接有其它基團如烷基或鹵基的雜環(huán)基，諸如2-甲基苯并咪唑基等化合物是取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基的例子包括但不限于含有1-4個氮原子的3-8元不飽和環(huán)，例如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基、(如IH-四唑基、2H-四唑基等)；含有1-4個氮原子的3-8元飽和環(huán)，例如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含有1-4個氮原子的稠合不飽和雜環(huán)基團，例如但不限于吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的3-8元不飽和環(huán)，例如但不限于噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)；含有1_2個氧原子和1-3個氮原子的3-8元飽和環(huán)，例如但不限于嗎啉基；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團，如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(如2H-1，4-苯并噁嗪基等)；含有1-3個硫原子和1-3個氮原子的3-8元不飽和環(huán)，例如但不限于噻唑基、 異噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的3-8元飽和環(huán)，例如但不限于噻唑烷基 (thiazolodinyl)；含有1_2個硫原子的飽和和不飽和的3_8元環(huán)，例如但不限于噻吩基、 二氫二硫雜環(huán)己二烯基(dihydrodithiinyl)、二氫二亞硫?；?dihydrodithionyl)、四氫噻吩、四氫噻喃；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)，例如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(如2H-1，4-苯并噻嗪基等)、二氫苯并噻嗪基(如 2H-3，4- 二氫苯并噻嗪基等)，含有氧原子的3-8元不飽和環(huán)，例如但不限于呋喃基；含有 1-2個氧原子的不飽和稠合雜環(huán)，如苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)(如，1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基等)；含有一個氧原子和1-2個硫原子的3-8元不飽和環(huán)，例如但不限于二氫氧硫雜環(huán)己二烯基(dihydrooxathiinyl)；含有1_2個氧原子和1_2個硫原子的 3-8元飽和環(huán)，如1，4_氧硫雜環(huán)己烷；含有1-2個硫原子的不飽和稠合環(huán)，如苯并噻吩基， 苯并二硫雜環(huán)己二烯基(benzodithiinyl)；以及含有氧原子和1_2個氧原子的不飽和稠合雜環(huán)，如苯并氧硫雜環(huán)己二烯基。雜環(huán)基也包括環(huán)中一個或多個S原子與一個或多個氧原子形成雙鍵的上述基團(亞砜和砜)。例如，雜環(huán)基包括四氫噻吩、四氫噻吩氧化物和四氫噻吩1，1- 二氧化物。雜環(huán)基優(yōu)選含有5或6個環(huán)原子。雜環(huán)基更優(yōu)選包括嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、硫代嗎啉、硫代嗎啉(硫代嗎啉的 S原子與一個或多個0原子連接)、吡咯、高哌嗪、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁唑、奎寧環(huán)、噻唑、異噁唑、呋喃和四氫呋喃。術語“取代的雜環(huán)基”指上述未取代的雜環(huán)基中一個環(huán)原子與非氫原子連接，如上述取代的烷基和取代的芳基中所述。例子包括但不限于2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、1-甲基哌嗪基和2-氯吡啶基等。術語“未取代的雜環(huán)基烷基(heterocyclylalkyl) ”指上述未取代的烷基，其中未取代的烷基的氫鍵或碳鍵被與雜環(huán)基的鍵取代，如上所述。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氫原子被與雜環(huán)基的鍵取代，例如如果甲基的碳原子與吡啶的碳2(與吡啶的N連接的碳原子之一)或者吡啶的碳3或4連接，那么該化合物是未取代的雜環(huán)基烷基。術語“取代的雜環(huán)基烷基”相對于未取代的雜環(huán)基烷基的含義與取代的芳烷基相對于未取代的芳烷基的含義相同。然而，取代的雜環(huán)基烷基也包括非氫原子連接于雜環(huán)基烷基的雜環(huán)基中的雜原子，例如但不限于哌啶基烷基的哌啶環(huán)中的氮原子的基團。術語“未取代的烷基氨基烷基”指上述未取代的烷基中碳鍵或氫鍵被與氫原子和未取代的烷基連接的氮原子的鍵取代，如上所述。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氫原子被與氫原子和乙基連接的氮原子上的鍵取代，那么得到的化合物-CH2-N(H) (CH2CH3)是未取代的烷基氨基烷基。術語“取代的烷基氨基烷基”指上述未取代的烷基氨基烷基中一個或兩個烷基中與碳原子或氫原子的一個或多個鍵被與非碳或非氫原子的鍵所取代，如上述關于取代的烷基中所述，但是所有烷基氨基烷基的氮原子上的鍵本身不能證明(qualify)所有烷基氨基烷基是被取代的。然而，取代的烷基氨基烷基包括連接到該基團氮原子上的氫被非碳和非氫原子取代的基團。術語“未取代的二烷基氨基烷基”是指如上面定義的未取代的烷基，其中碳鍵或氫鍵被與氮原子的鍵取代，所述氮原子連接到其它兩個相同或不同的如上定義的未取代的烷基。術語“取代的二烷基氨基烷基”是指如上定義的未取代的二烷基氨基烷基，其中一個或多個連接到一個或多個烷基中碳或氫原子的鍵被與非碳或非氫原子的鍵取代，如對取代的烷基的描述。所有二烷基氨基烷基中氮原子上的鍵自身不能證明所有的二烷基氨基烷基是被取代的。術語“未取代的雜環(huán)氧基烷基(heterocyclyloxyalkyl) ”指上文定義的未取代的烷基，其中的碳鍵或氫鍵被與氧原子的鍵取代，所述氧原子連接到上文定義的未取代的雜環(huán)基。術語“取代的雜環(huán)氧基烷基”指上文定義的未取代的雜環(huán)氧基烷基，其中與雜環(huán)氧基烷基的烷基部分的碳或氫的鍵被連接到上文在取代的烷基部分中所述的非碳和非氫原子，或者，其中所述雜環(huán)氧基烷基的雜環(huán)基是上文定義的取代的雜環(huán)基。術語“未取代的芳基氨基烷基”是指如上定義的未取代的烷基，其中碳鍵或氫鍵被與氮原子的鍵取代，所述氮原子連接到至少一個上述的未取代芳基。術語“取代的芳基氨基烷基”是指如上定義的未取代的芳基氨基烷基，但是，芳基氨基烷基的烷基是上述取代的烷基，或者芳基氨基烷基的芳基是取代的芳基，但與所有芳基氨基烷基中氮原子的鍵自身不能證明所有的芳基氨基烷基是被取代的。然而，取代的芳基氨基烷基的確包括其中與該基團的氮原子連接的氫被非碳和非氫原子取代的基團。術語“未取代的雜環(huán)基氨基烷基”是指如上定義的未取代的烷基，其中碳鍵或氫鍵被與氮原子的鍵取代，所述氮原子連接到至少一個上述的未取代雜環(huán)基。術語“取代的雜環(huán)基氨基烷基”是指如上定義的未取代的雜環(huán)基氨基烷基，其中， 雜環(huán)基是上述取代的雜環(huán)基和/或烷基是上述取代的烷基。與所有雜環(huán)基氨基烷基中氮原子的鍵自身不能證明所有的雜環(huán)基氨基烷基是被取代的。然而，取代的雜環(huán)基氨基烷基的確包括其中與該基團的氮原子連接的氫被非碳和非氫原子取代的基團。術語“未取代的烷基氨基烷氧基”是指如上定義的未取代的烷基，其中碳鍵或氫鍵被與氧原子的鍵取代，所述氧原子連接母體化合物，且其中所述未取代的烷基的另一個碳或氫鍵連接到氮原子，所述氮原子連接到氫原子和如上定義的未取代的烷基。術語“取代的烷基氨基烷氧基”是指如上定義的未取代的烷基氨基烷氧基，其中， 與連接在母體化合物的氧原子連接的烷基的碳或氫原子的鍵被一個或多個與非碳和非氫原子的鍵取代，如以上對取代的烷基的描述，和/或如果連接到氨基的氫連接到非碳和非氫原子和/或如果連接到胺的氮的烷基連接到非碳和非氫原子，如以上對取代的烷基的描述。所有烷基氨基烷氧基基團中出現(xiàn)的胺和烷氧基官能團(functionality)自身不能證明所有這種基團是取代的烷基氨基烷氧基。術語“未取代的二烷基氨基烷氧基”是指如上定義的未取代的烷基，其中的碳或
20氫鍵被與氧原子的鍵取代，所述氧原子連接到母體化合物，且其中未取代的烷基的另一個碳或氫鍵連接到氮原子，所述氮原子連接兩個其它的相同或不同的如上定義的未取代的烷基。術語“取代的二烷基氨基烷氧基”是指如上定義的未取代的二烷基氨基烷氧基，其中與連接在母體化合物的氧原子上的烷基的碳或氫原子的鍵被一個或多個與非碳和非氫原子的鍵取代，如以上對取代的烷基的描述，和/或如果連接到胺的氮的一個或多個烷基連接到非碳和非氫原子，如以上對取代的烷基的描述。所有二烷基氨基烷氧基基團中出現(xiàn)的胺和烷氧基官能團自身不能證明所有這種基團是取代的二烷基氨基烷氧基。術語“未取代的雜環(huán)氧基”指羥基(-0H)，其中與氫原子的鍵被與上文定義的其它未取代的雜環(huán)基的環(huán)原子的鍵取代。術語“取代的雜環(huán)氧基”指羥基(-0H)，其中與氫原子的鍵被與上文定義的其它取代的雜環(huán)基的環(huán)原子的鍵取代。用于羥基、胺基和巰基的術語“保護”是指用精通此領域的技術人員已知的保護基保護這些官能團使其不參與不希望發(fā)生的反應的形式，所述保護基列于，例如《有機合成中的保護基團》(Proective Groups in Organic Synthesis), Greene, Τ. W. ；Wuts, P. G. Μ., John Wiley & Sons,New York，NY，(第三版，1999)，可以其中所述的方法加入或除去。被保護的羥基的例子包括但不限于甲硅烷醚，如將羥基和一種試劑反應所得到的那些，所述試劑如，但不限于叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷； 取代的甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、芐氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、芐基醚； 酯，例如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。保護胺基的例子包括但不限于酰胺如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亞胺如鄰苯二甲酰亞胺和二硫琥珀酰亞胺等。保護巰基的例子包括但不限于硫醚如S-芐基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物如半硫代、二硫代和氨基硫代縮醛等?？赏ㄟ^將式I或式II化合物的堿溶解于合適的有機溶劑或溶劑和一當量、兩當量或多當量的乳酸、乙酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、鹽酸或甲磺酸的混合物中，來制備式I 和式II化合物的乳酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽和檸檬酸鹽。加熱混合物，通?；亓?，然后冷卻。一般用過濾或蒸干回收形成的鹽。合適的有機溶劑包括但不限于低級醇和醚，優(yōu)選甲醇、乙醇、乙醚及其組合?？捎帽绢I域已知方法將該鹽制成許多已知劑型或遞送系統(tǒng)中的任意一種，例如用于口服、胃腸道外、透皮或局部應用。在一些實施方式中，該鹽是晶體，在一些實施方式中，該晶體是片狀或針狀?？蓪⒃擕}壓制成片劑。本發(fā)明鹽優(yōu)選用于制備式I或式II化合物的水性制劑。總的來說，本發(fā)明鹽相對于式 I或式II化合物的游離堿或酸來說，水溶性提高。例如，4-氨基-5-氟甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮乳酸鹽在蒸餾水中的溶解度約為330mg/
mLo本發(fā)明涉及式I化合物或該化合物互變異構體的藥學上可接受的鹽。在一些這種實施方式中，該鹽選自乳酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽或馬來酸鹽。在一些這種實施方式中，該鹽選自乳酸鹽、蘋果酸鹽、 甲磺酸鹽、乙酸鹽或酒石酸鹽。在一些這種實施方式中，該鹽選自乳酸鹽、雙乳酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、雙甲磺酸鹽、雙乙酸鹽或酒石酸鹽。在其它實施方式中，該鹽選自乳酸鹽、蘋果酸鹽或甲磺酸鹽。式I化合物具有下式
R6其中，R1、R2、R3禾Π R4可以相同或不同，獨立地選自H、Cl、Br、F、 I、-CN、-NO2、-OH、-ORi5、-NRlfiR17、取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的伯、仲和叔烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基以及_C( = 0)R18 ；R5、R6、R7 和 R8 可以相同或不同，獨立地選自 H、Cl、Br、F、I、_N02、_0H、-OR19、-NR2qR 21、-SH、-SR22、-S( = o)R23、-s( = O)2R24、-CN、取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的伯、仲和叔烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的 (烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、-C ( = 0)R25、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；R9 是 H ；R12選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基和取代和未取代的雜環(huán)基；R13選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環(huán)基、-0H、烷氧基、芳氧基、-NH2、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的芳基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的二芳基氨基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基、_C( = 0)H、-C( = 0)-烷基、-C (= 0)-芳基、-C( = 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、-C( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C(= 0)朋(芳基)、-((=0川(烷基)2、-(( = 0川(芳基)2、-(( = 0川(烷基)(芳基)、-((= 0)-雜環(huán)基、-C( = 0)-0-雜環(huán)基、-C( = 0)ΝΗ(雜環(huán)基)、-C( = 0)_N(雜環(huán)基)2、_C(=0)_N(烷基)(雜環(huán)基)、_C( = 0)_N(芳基)(雜環(huán)基)、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、 取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；R14 ^ H ；R15和R1可以相同或不同，獨立地選自取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、"C( = 0)H、-C( = 0)-烷基、-C( = 0)-芳基、_C( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的二雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的(雜環(huán)基)(烷基) 氨基烷基、取代和未取代的(雜環(huán)基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；R16和R2tl可以相同或不同，獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的雜環(huán)基；R17和R21可以相同或不同，獨立地選自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環(huán)基、-((=0)!1、-(( = 0)-烷基、-((=0)-芳基、-((=0)冊2、-((= 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)ΝΗ(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、_C( = 0)N(烷基)(芳基)、_C( = 0)0-烷基、_C( = 0)0-芳基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基) 氨基烷基、-C ( = 0)-雜環(huán)基、_C( = 0)-0-雜環(huán)基、-C ( = 0)ΝΗ(雜環(huán)基)、-C( = 0)_N(雜環(huán)基)2、-C ( = 0) -N (烷基)(雜環(huán)基)、-C ( = 0) -N (芳基)(雜環(huán)基)、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基和取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；R18、R23、Rm和妒5可以相同或不同，獨立地選自H、-NH2, -NH(烷基)、-NH(芳基)、_N(烷基)2、-N(芳基)2、-N(烷基)(芳基)、_NH(雜環(huán)基)、-N(雜環(huán)基)(烷基)、_N(雜環(huán)基)(芳基)、_N(雜環(huán)基)2、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、-0H、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的雜環(huán)基、-ΝΗ0Η、-N(烷基)OH、-N(芳基)OH、-N(烷基)0-烷基、-N(芳基)0-烷基、-N(烷基)0-芳基以及-N(芳基)0-芳基； 和妒2選自取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的雜環(huán)基。在式I化合物或其互變異構體的藥學上可接受的鹽的一些實施方式中，R5、R6、R7 或R8中至少一個選自取代和未取代的脒基、取代和未取代的胍基、取代和未取代的飽和雜環(huán)基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、 取代和未取代的雜環(huán)基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、 取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；-0R19，其中R19選自取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基、-C( = 0)H、-C( = 0)-芳基、-C( = 0)ΝΗ2、-C( = 0)NH(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的二雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的(雜環(huán)基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(雜環(huán)基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；-NfR21，其中儼選自取代和未取代的雜環(huán)基；_NR2°R21，其中R21選自取代和未取代的雜環(huán)基、-C ( = 0)H、-C( = 0)-芳基、-C ( = 0)NH2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C(= 0)朋(芳基)、-((=0川(烷基)2、-(( = 0川(芳基)2、-(( = 0川(烷基)(芳基)、-((= 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、 取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、 取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；和_C( = 0)R25，其中Rm選自 H、-NH2, -NH(烷基)、-NH(芳基)、-N(烷基)2、_N(芳基)2、-N(烷基)(芳基)、-NH(雜環(huán)基)、_N(雜環(huán)基)(烷基)、_N(雜環(huán)基)(芳基)、_N(雜環(huán)基)2、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳氧基以及取代和未取代的雜環(huán)基。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及4-氨基-5-氟-3- [6- (4_甲基哌嗪基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮的藥學上可接受的鹽。在一些這種實施方式中，該鹽選自酒石酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、雙乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、雙甲磺酸鹽和雙鹽酸鹽。在一些這種實施方式中，該鹽選自酒石酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、雙乳酸鹽、雙乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、雙甲磺酸鹽和雙鹽酸鹽。在一些特定實施方式中，結構I的化合物是4-氨基-5-氟-3_[644-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮或其互變異構體的乳酸鹽。在式I化合物或其互變異構體的一些實施方式中，R1選自F、Cl、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的雜環(huán)基烷氧基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的烷基氨基烷氧基、取代和未取代的芳基氨基烷氧基、取代和未取代的二烷基氨基烷氧基、取代和未取代的二芳基氨基烷氧基以及取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷氧基。在式I化合物或其互變異構體的其它一些實施方式中，R5、R6、R7和R8中至少一個是取代或未取代的雜環(huán)基。在式I化合物或其互變異構體的又一實施方式中，R5、R6、R7和R8中至少一個是至少含有一個0或N原子的取代或未取代的雜環(huán)基。在式I化合物或其互變異構體的又一實施方式中，R5、R6、R7和R8中至少一個是取代或未取代的雜環(huán)基，且所述雜環(huán)基選自嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代嗎啉、高哌嗪、四氫噻吩、四氫呋喃和四氫吡喃。在式I化合物或其互變異構體的又一實施方式中，R6或R7中至少一個是取代或未取代的雜環(huán)基。在式I化合物或其互變異構體的又一實施方式中，R6或R7中至少一個是至少含有一個0或N原子的取代或未取代的雜環(huán)基。在式I化合物或其互變異構體的又一實施方式中，R6或R7之一是取代或未取代的雜環(huán)基，且所述雜環(huán)基選自嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代嗎啉、高哌嗪、四氫噻吩、四氫呋喃和四氫吡喃。在式I化合物或其互變異構體的又一具體實施方式
中，R6或R7之一選自取代和未取代的嗎啉基以及取代和未取代的哌嗪基。在式I化合物或其互變異構體的又一具體實施方式
中，R6或R7中至少一個，在一些實施方式中R6或R7之一選自-NR2°R21，其中R2q選自取代和未取代的雜環(huán)基；和-NR2°R21，其中R21選自取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、 取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基、取代和未取代的雜環(huán)基烷基以及取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基。在式I化合物或其互變異構體的又一實施方式中，R1選自H和F。在一些這種實施方式中，R1是F，在一些這種實施方式中，R2是H。在一個實施方式中，式I化合物或其互變異構體的藥學上可接受的鹽在22°C下在水中的溶解度約為5mg/mL 400mg/mL。在一些實施方式中，該鹽在水中的溶解度約為 100mg/mL 400mg/mL。在其它實施方式中，該鹽在水中的溶解度約為200mg/mL 400mg/ mL。在一些實施方式中，式I化合物或其互變異構體的鹽在水中的溶解度大于30mg/mL。在其它實施方式中，式I化合物或其互變異構體的鹽在水中的溶解度約為150mg/mL 250mg/ mL。在另一實施方式中，式I化合物或其互變異構體的藥學上可接受的鹽能夠在pH約小于 7，如pH 1-7、pH 3-7或pH 4_7的水性介質中溶解。本發(fā)明也提供式II或該化合物互變異構體的藥學上可接受的鹽。在一些這種實施方式中，該鹽選自乳酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽或馬來酸鹽。在一些這種實施方式中，該鹽選自乳酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽或酒石酸鹽。在其它實施方式中，該鹽選自乳酸鹽、蘋果酸鹽或甲磺酸鹽。式 II化合物具有下式
R27式中L 是共價鍵、-(CH2) m_、-CHR30-或-N (R31)-；
X 是 CH 或 N ；W 是 CH、0 或 N ；Rai選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、-0H、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的二烷基氨基烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基；如果W是0，R26不存在；R27不存在或選自-N02、-OH、F、Cl、Br、I、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的二烷基氨基烷基以及取代或未取代的烷氧基；R28選自H、F、Cl、Br、I,-OH, -NH2以及取代或未取代的烷基；R29、R30和R31獨立地選自H、F、Cl、Br、I、取代和未取代的烷基、_0H、烷氧基、取代和未取代的芳氧基、-NH2、取代和未取代的氨基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的二烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的二芳基氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的二芳基氨基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基、_C( = 0)H、-C( = 0)-烷基、-C( = 0)-芳基、-C( = 0)0-烷基、-C( = 0)0-芳基、-C( = 0)ΝΗ2、-C( = 0)ΝΗ(烷基)、-C( = 0)NH(芳基)、-C( = 0)N(烷基)2、-C( = 0)N(芳基)2、-C( = 0)N(烷基)(芳基)、-C( = 0)-雜環(huán)基、-C( = 0)-0-雜環(huán)基、-C( = 0)ΝΗ(雜環(huán)基)、-C( = 0)_N(雜環(huán)基)2、-C ( = 0) -N (烷基)(雜環(huán)基)、-C ( = 0) -N (芳基)(雜環(huán)基)、取代和未取代的雜環(huán)基氨基烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基烷基和取代和未取代的雜環(huán)氧基烷基；η 是 0、1 或 2;和m 是 1、2、3 或 4。在式II化合物的藥學上可接受的鹽的一些實施方式中，該鹽選自乳酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽或馬來酸鹽。在一些這種實施方式中，該鹽選自乳酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽或酒石酸鹽。在一些這種實施方式中，該鹽選自乳酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、雙乙酸鹽或酒石酸鹽。在式II化合物的藥學上可接受的鹽的一些實施方式中，所提供的鹽是乳酸鹽。在其它實施方式中，所提供的鹽是酒石酸鹽。在其它實施方式中，所提供的鹽是蘋果酸鹽。在其它實施方式中，所提供的鹽是雙乙酸鹽。在其它實施方式中，所提供的鹽是酒石酸鹽、甲磺酸鹽、雙鹽酸鹽、檸檬酸鹽或雙甲磺酸鹽。在式II化合物的藥學上可接受的鹽的一些實施方式中，R28是F和R29是H。在一些這種實施方式中，η是1。在式II化合物的藥學上可接受的鹽的一些實施方式中，η是1。在一個實施方式中，式II化合物或其互變異構體的藥學上可接受的鹽在水中的溶解度約為20mg/mL 100mg/mL。在一些實施方式中，式II化合物或其互變異構體的鹽在水中的溶解度大于30mg/mL。在其它實施方式中，式I化合物或其互變異構體的鹽在水中的溶解度約為150mg/mL 250mg/mL。在更優(yōu)選的實施方式中，式II化合物或其互變異構體的藥學上可接受的鹽能夠在PH小于7的水性介質中溶解。
本發(fā)明還提供藥物制劑和藥品。這種制劑和藥品包含與藥學上可接受的載體混合的式I或式II的藥學上可接受的鹽。本發(fā)明也提供治療需要血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶的抑制劑的患者的方法。這種方法包括將有效量的藥學上可接受的鹽或包含藥學上可接受的鹽的藥物制劑或藥品給予需要它的患者。本發(fā)明也涉及制備式I或式II化合物的藥學上可接受的鹽的方法。該方法包括(a)將式I或式II化合物或其互變異構體的游離堿懸浮于溶劑或溶劑混合物中；(b)將選自酒石酸、蘋果酸、乳酸、乙酸、檸檬酸、鹽酸或甲磺酸的酸與式I或式II 化合物或其互變異構體接觸，產生混合物；(c)加熱該混合物；(d)冷卻該混合物；(e)分離鹽。在制備式I或式II化合物的藥學上可接受的鹽的一些方法中，冷卻該混合物，使鹽從溶液中沉淀析出。在制備式I或式II化合物的藥學上可接受的鹽的一些方法中，加熱并回流該混合物，然后冷卻。在式I或式II化合物的藥學上可接受的鹽的制備方法的一些實施方式中，分離步驟包括過濾該混合物。在一些實施方式中，該酸是乳酸，可以是D型和L型乳酸的混合物或可以是D乳酸或L乳酸。在一些實施方式中，該鹽的制備方法中所用溶劑是質子性溶劑。在本發(fā)明的其它實施方式中，該鹽的制備方法中所用溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、丁醇、2-丁醇、丙酮、丁酮、二噁烷、水、四氫呋喃及其組合。從簡單的起始分子容易地合成式I和式II化合物，如以下實施例所述。通常可用以腈或羧酸基團和其它任選基團取代的苯制備式I和式II化合物?？蓮暮唵蔚钠鹗挤肿雍铣墒絀和式II化合物及其類似物，如方案1-4所示和實施例中所述。如方案1所示，通常可用胺和羧酸基團取代的芳族化合物制備式I和式II化合物的4-羥基類似物。方案權利要求
1.4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]喹啉-2 (IH)-酮或其互變異構體的蘋果酸鹽或甲磺酸鹽。
2.如權利要求1所述的鹽，其特征在于，所述鹽包括單甲磺酸鹽或雙甲磺酸鹽。
3.如權利要求1所述的鹽，其特征在于，所述鹽包括L-蘋果酸鹽。
4.如權利要求1所述的鹽，其特征在于，所述鹽包括半蘋果酸鹽。
5.如權利要求1所述的蘋果酸鹽或甲磺酸鹽，其特征在于，所述鹽是結晶。
6.如權利要求1所述的蘋果酸鹽或甲磺酸鹽或包含所述蘋果酸鹽或甲磺酸鹽的藥物制劑在制備治療需要血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的患者的藥物中的用途。
7.如權利要求1所述的蘋果酸鹽或甲磺酸鹽在制備在需要降低毛細血管增殖的患者中降低毛細血管增殖的藥物中的用途。
8.如權利要求1所述的蘋果酸鹽或甲磺酸鹽在制備治療癌癥的藥物中的用途。
9.一種藥物制劑，其包含權利要求1所述的蘋果酸鹽或甲磺酸鹽和藥學上可接受的載體。
10.一種制備權利要求1所述的蘋果酸鹽或甲磺酸鹽的方法，所述方法包括(a)將4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮或其互變異構體懸浮于溶劑或溶劑混合物中；(b)使蘋果酸或甲磺酸與4-氨基-5-氟-3-W- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-酮或其互變異構體相接觸，產生混合物；(c)加熱所述混合物；(d)冷卻所述混合物；和(e)分離鹽。
全文摘要
本發(fā)明總地涉及具有改進藥物特性的喹啉酮類化合物的藥學上可接受的鹽，具體說，本發(fā)明涉及制備水溶性和其它所需物化特性有所改進的抑制特定蛋白激酶的喹啉酮類化合物的藥學上可接受的鹽。本發(fā)明提供了式I化合物或該化合物互變異構體的乳酸鹽，其中式I具有以下結構，R1-R9和R12-R14的定義見說明書正文。
文檔編號A61K31/4375GK102225926SQ20111009632
公開日2011年10月26日 申請日期2004年11月5日 優(yōu)先權日2003年11月7日
發(fā)明者D·里克曼, E·哈伍德, J·周, S·朱, S·蔡, T·D·馬查朱斯基, X·尚 申請人:諾華疫苗和診斷公司