專利名稱：共混改性玉米醇溶蛋白為骨架材料的棒形緩釋劑制備技術(shù)及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)及日常生活領(lǐng)域，可用于人體內(nèi)外的緩釋制劑的制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
我國(guó)食品藥品管理局(SFDA)自2006年起，將緩釋和"控釋"制劑統(tǒng)一命名為緩釋制劑。緩釋制劑就是將藥物或其他活性物質(zhì)與適當(dāng)?shù)妮d體按一定的形式制成制劑，使藥物或其它活性物質(zhì)按設(shè)計(jì)的劑量，在要求的時(shí)間范圍內(nèi)以一定的釋放速率釋放。在醫(yī)藥領(lǐng)域，緩釋制劑與傳統(tǒng)給藥方式相比，藥物緩釋劑不僅可以減少給藥次數(shù)、維持血液中藥物的濃度，而且還降低藥物毒性，提高藥物的療效。目前常用于作為緩釋制劑材料用的有甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、 硅橡膠、殼聚糖、海藻酸鹽、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等等。玉米醇溶蛋白是玉米中的疏水蛋白，屬于天然高分子物質(zhì)，具有良好的生物相容性和生物降解性，作為一種生物可降解材料有著廣闊的應(yīng)用前景。玉米醇溶蛋白在醫(yī)藥領(lǐng)域，在我國(guó)一直作為片劑的包衣材料，近年來有作為藥用緩釋劑型的研究([1]孫慶申，林志新，劉新銘，等.玉米醇溶蛋白微球制備條件的探索以及體外釋放行為研究[J].黑龍江畜牧獸醫(yī)，2005，10 :13-15. [2]王華杰，王林嵩，王瑾曄.玉米醇溶蛋白-肝素微球的制備和緩釋[J].科學(xué)技術(shù)與工程，2003，3 (6) :557-560.),如Qixin Zhong等人用超臨界法制取
-Zein(Qixin Zhong, Minfeng Jin, P. Michael Davidson and Svetlana
Zivanovic, Food Chemistry, 2009,115(2) :697-700) ；S. K. Mehta 等人將利福平在弱酸條件下制成 Zein 緩釋微球(S. K. Mehta, Gurpreet Kaur and Anil Verma, Fabrication of plant protein microspheres for encapsulation,stabilization and in vitro release of multiple anti-tuberculosis drugs, Colloids and Surfaces A:Physicochemical and Engineering Aspects,2011，375 (1—3) :219-230)?，F(xiàn)有的緩釋劑型多是片劑或微球，如降糖藥格列苯脲緩釋片，康泰克緩釋微球。本發(fā)明提出一種棒狀緩釋制劑，且以玉米醇溶蛋白為基本材料，以親水或憎水材料與之共混合改性，調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的釋放速率，從而制備成一種新型緩釋制劑，其優(yōu)點(diǎn)有1)棒狀比表面積比片劑或微球大，釋放較為充分；幻棒形可以像微球樣易與填充料混勻但又不像微球那樣易于滾動(dòng)堆積在一起或易被雨水等流體沖走，這一點(diǎn)在實(shí)際使用過程中很有意義；3) 棒芯玉米蛋白遇水膨脹，通過膨脹壓促進(jìn)藥物的釋放。通過調(diào)節(jié)包衣處方或棒芯的處方和制備工藝，本發(fā)明可以實(shí)現(xiàn)藥物等活性物質(zhì)從幾小時(shí)到數(shù)月的棒形緩釋劑，該棒形緩釋劑即可用于人體口服制劑又可用于體外任何需要緩慢釋放某種物質(zhì)之用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的緩釋制劑制備技術(shù)。本發(fā)明的緩釋制劑無(wú)生物毒性，價(jià)廉易得、制備工藝簡(jiǎn)單易行。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的1.以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑，其素棒的組成特征在于包括以下組分且各組分重量配比為玉米醇溶蛋白 20% 30%共混改性物 20% 40%活性物質(zhì) 30 60%其中共混改性物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PPA)、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、吐溫、司盤、甘油、油酸、十八酸中一種或多種混合物；活性物質(zhì)包括化學(xué)藥、中藥提取物、香料、色素、化肥、農(nóng)藥；2.根據(jù)1所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑素棒的制備方法，其特征在于將改性玉米醇溶蛋白與活性物質(zhì)物按重量配比混合在乙醇溶劑中，攪拌使混合均勻，采用注模法將混合物擠壓進(jìn)入模具中形成棒狀，將棒狀物取出干燥得素棒。3.根據(jù)1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑其特征在于素棒的長(zhǎng)徑比為100 0. 1 10 0.005。4.以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋包衣劑，其包衣的組成特征在于素棒95% 55%包衣材料5 45%其中包衣材料為生物可降解和環(huán)境友好材料包括羥丙甲纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)、乙酸纖維素(CA或TCA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚己內(nèi)酰胺、殼聚糖，鄰苯二甲酸二丁酯 (DBP)、磷酸三丁酯，取其中的一種或數(shù)種制成溶液對(duì)含活性物質(zhì)棒狀物按常規(guī)方法進(jìn)行包衣，干燥。5.根據(jù)1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑或3所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑包衣劑，其特征在于可以通過調(diào)節(jié)素棒中各種成分的比例或包衣膜的種類和厚度調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的釋放時(shí)效在10小時(shí)到6個(gè)月。6.根據(jù)權(quán)利要求1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑或3 所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑包衣劑，其特征在于該含活性物質(zhì)棒形緩釋劑或棒形緩釋劑包衣劑可用于口服制劑、殺蟲劑、芳香制劑、緩釋肥料以及需要緩釋目的之處使用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是1.本發(fā)明所用價(jià)廉易得、綠色環(huán)保、可生物降解的玉米醇溶蛋白為骨架材料值得緩釋制劑。2.本發(fā)明采用短棒形狀，比表面相對(duì)于球體或片劑要高，有利于藥物釋放，它有微球能與填充料混勻但又不像微球那樣易于滾動(dòng)堆積在一起，因此它有利于在田野中分散開而不易被雨水等流體沖走的特點(diǎn)。3.通過以共混改性玉米醇溶蛋白為骨架材料，再在骨架外包衣，通過調(diào)節(jié)骨架共混材料中親水性材料的用量以及包衣膜的結(jié)構(gòu)和厚度，實(shí)現(xiàn)能夠?qū)τ诓煌N活性物質(zhì)產(chǎn)生不同時(shí)限的釋放。


圖1是實(shí)施例一體外釋放曲線圖2是實(shí)施例一體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線圖3是實(shí)施例一參比制劑血藥濃度-時(shí)間曲線圖4是實(shí)施例二體外釋放曲線
圖5是實(shí)施例二藥-時(shí)曲線(TB =NFP緩釋棒；R 市售參比普通片) 圖6是實(shí)施例三體外釋放曲線圖7是實(shí)施例四體外釋放曲線
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例做進(jìn)一步詳述實(shí)施例一 5-氟脲嘧啶(5-Fu)緩釋棒(12h)素棒處方5-FU 1. 80gZein 0. 45gPVPK30 0. 75g包衣處方
CAl.OOgDBPl.OOgPEG4000. 30g丙酮20. 0ml制備方法稱取處方量的原輔料，混合15min，使充分混勻。加入適量95%乙醇，水浴加熱使
溶解。注模制棒、干燥，置干燥器備用。按處方量DBP和PEG400至20ml丙酮中，磁力攪拌lh，加入處方量CA，磁力攪拌 10h，使充分溶解，作包衣液備用。包衣增重約10%。體外釋放度測(cè)定釋放介質(zhì)蒸餾水900ml ；取樣點(diǎn)1，2，4，6，8，10，12小時(shí)；37°C ；測(cè)定波長(zhǎng)沈3歷。累積釋放度
Time/h124681012累積釋放度 %18.434. 551.662. 674. 380.888. 5釋放曲線見圖1。釋放動(dòng)力學(xué)符合Higuchi方程，釋放時(shí)間可持續(xù)12小時(shí)。
體內(nèi)測(cè)定方法受試制劑組于給藥后的0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,8. 0,12. 0、
M.0、36.0、48.0h分別從大鼠眼眶取血；經(jīng)處理后，高效液相測(cè)定。體內(nèi)血藥濃度數(shù)據(jù)如下 (四只大鼠)血藥濃度-時(shí)間曲線見圖2。參比制劑(市售片)血藥濃度-時(shí)間曲線見圖3。參比C_t曲線5-FU包衣棒和市售參比制劑的統(tǒng)計(jì)矩?cái)M合參數(shù)
權(quán)利要求
1.以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑，其素棒的組成特征在于 包括以下組分且各組分重量配比為玉米醇溶蛋白 20% 75% 共混改性物 5% 40% 活性物質(zhì)20 40%其中共混改性物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PPA)、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、吐溫、司盤、甘油、油酸、十八酸中一種或多種混合物； 活性物質(zhì)包括化學(xué)藥、中藥提取物、香料、色素、化肥、農(nóng)藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑素棒的制備方法，其特征在于將改性玉米醇溶蛋白與活性物質(zhì)物按重量配比混合在乙醇溶劑中，攪拌使混合均勻， 采用注模法將混合物擠壓進(jìn)入模具中形成棒狀，將棒狀物取出干燥得素棒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑其特征在于素棒的長(zhǎng)徑比為100 0. 1 10 0.005。
4.以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋包衣劑，其包衣的組成特征在于素棒95% 75%包衣材料 5 25%其中包衣材料為生物可降解和環(huán)境友好材料包括羥丙甲纖維素(HPMC)、乙基纖維素 (EC)、乙酸纖維素(CA或TCA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚己內(nèi)酰胺、殼聚糖，取其中的一種或數(shù)種制成溶液對(duì)含活性物質(zhì)棒狀物按常規(guī)方法進(jìn)行包衣，干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑或權(quán)利要求3所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋包衣劑，其特征在于可以通過調(diào)節(jié)素棒中各種成分的比例或包衣膜的種類或厚度調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的釋放時(shí)間在10小時(shí)到6個(gè)月。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和2以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋劑或3所述的以玉米醇溶蛋白共混改性物為骨架材料的棒形緩釋包衣劑，其特征在于該含活性物質(zhì)棒形緩釋劑或棒形緩釋包衣劑可用于口服制劑、殺蟲劑、芳香制劑、緩釋肥料以及需要緩釋目的之處使用。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種使用共混改性玉米醇溶蛋白為骨架材料的棒形緩釋劑制備技術(shù)及其制劑，是一種生物相容和環(huán)境友好的棒狀緩釋制劑制備方法。其主要技術(shù)特點(diǎn)是將玉米醇溶蛋白與共混改性材料、藥物等活性物質(zhì)按一定的比例在水、醇等溶劑中混合均勻，然后采用注模法將混合物擠壓進(jìn)入模具中形成棒狀，將棒狀物取出干燥得素棒，再用乙基纖維素、醋酸纖維素、殼聚糖、聚己內(nèi)酯等為包衣材料進(jìn)行包衣，干燥即可。該棒狀物具有很好的零級(jí)或Highchi釋放行為，藥物等活性成分的釋放時(shí)間可以在10小時(shí)到6個(gè)月內(nèi)調(diào)節(jié)，可用于人體口服制劑、緩控釋農(nóng)藥、緩控釋肥料等需要緩慢釋放活性物質(zhì)之用。本發(fā)明加工成本低，完全可以滿足工業(yè)化生產(chǎn)需要。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102232921SQ20111009637
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者魯濤 申請(qǐng)人:魯濤