專利名稱：一種具有多層涂層的生物可降解支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，涉及一種具有多層涂層的生物可降解支架，包括支架主體，其特征在于在支架主體表面至少有兩層功能涂層。
背景技術(shù)：
作為治療人體內(nèi)管腔狹窄的重要手段，支架已經(jīng)得到越來越廣泛的應(yīng)用。以血管支架為例，治療過程中，支架被導(dǎo)管輸送到病變(狹窄)的血管，然后以球囊擴張或者自膨脹的方式，將支架直徑變大，撐開狹窄部位。目前廣泛使用的支架均為金屬材料，在治療完成以后永久存留在人體內(nèi)。永久性金屬支架置入后可以削弱血管的MRI或是CT影像，此外，金屬支架還存在干擾外科血運重建，阻礙側(cè)枝循環(huán)的形成，抑制血管正性重塑的一些不足。基于這樣的問題，生物可降解支架作為可能的解決方案，引起了廣泛的關(guān)注。生物可降解支架由可降解的材料做成，在植入病變位置后可以在短期內(nèi)起到支撐血管的作用。在治療完成以后，支架在人體環(huán)境內(nèi)降解成為可被人體吸收、代謝的有機物，最終支架消失。為了防止病變血管在治療后短期內(nèi)出現(xiàn)再狹窄的問題，生物可降解支架可以在支架表層涂覆一層帶有抑制內(nèi)膜和平滑肌細胞增生的藥物，如雷帕霉素、紫杉醇等。常見的用于生物可降解支架的材料，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、金屬鎂等，都具有整體降解的特性。在支架植入一段時間以后，支架材料降解產(chǎn)生小塊兒碎片。如果此時支架仍然裸露在血管中，降解碎片就可能隨著血液循環(huán)，流到更小的血管中導(dǎo)致小血管栓塞。為了預(yù)防這種危險，在降解產(chǎn)生碎片之前，就需要將支架包裹在血管內(nèi)膜里面，即支架完全內(nèi)皮化。如何保證及時將支架材料包裹到血管內(nèi)膜之中是一個非常重要的問題。然而，生物可降解支架的材料如可降解聚合物等，在X光下的顯影性能都不好，甚至于X光下不可見。為了在手術(shù)過程中通過X光確定支架位置，提高支架的顯影性能也是一個亟需解決的問題。此外，現(xiàn)有技術(shù)還存在一定的局限性，在解決一個問題時，常常帶來其他方面的危險。以顯影方式為例，現(xiàn)有技術(shù)主要采用在支架上添加顯影點(環(huán))的方式，或者將顯影材料直接添加入支架主體中。然而顯影點(環(huán))以及顯影材料均是不可降解的材料。隨著支架的降解，顯影點(環(huán))殘留在人體內(nèi)，有可能處于游離狀態(tài)繼而引發(fā)血栓，即使支架在完全降解前已被一層新生內(nèi)皮細胞所覆蓋，支架表面或者內(nèi)部的顯影點(環(huán))和顯影材料被血管內(nèi)皮細胞包圍而不發(fā)生游離，但是顯影材料和血管內(nèi)皮細胞的生物相容性是一個值得關(guān)注的問題。而且顯影點(環(huán))和顯影材料長期存在于血管內(nèi)皮當(dāng)中，對以后的X光診斷也會造成干擾。美國專利US2008(^88057公開了在支架表面涂覆一層聚合物以鏈接具有生物活性的配基，這些配基可以在血液中捕捉內(nèi)皮細胞的祖細胞，催進血管內(nèi)皮細胞在支架上的生長。美國專利US20080103584公開了將X射線造影劑作為涂層涂在支架表面使支架具有X光可見性的方法。但是該專利強調(diào)的是將支架的外表面，也就是靠近血管壁的一面進行涂層。涂層所用的材料是造影劑本身，或者造影劑與聚合物的簡單混合后的共混物。美國專利US5443458公開了一種多涂層的支架系統(tǒng)。支架主體為生物可降解材料，支架表面的涂層材料是含有藥物的可降解涂層，外表面涂層的藥物為抑制內(nèi)膜增生的藥物，內(nèi)表面涂層的藥物為溶栓藥物。美國專利20090204203公開了通過給支架添加顯影點使支架顯影的方法。如上所述，支撐血管、抗再狹窄、促內(nèi)膜化和X光下顯影都是是生物可降解支架系統(tǒng)必須解決的重要問題?，F(xiàn)有技術(shù)可能針對生物可降解支架存在的某一個方面的問題提供了解決方案，但是沒有一個支架系統(tǒng)可以系統(tǒng)地解決上述所有問題。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種具有多層涂層的生物可降解支架，包括由生物可降解材料制成的支架主體，其特征是在支架表面至少含有藥物涂層、促進內(nèi)皮細胞生長層和顯影控制層中的兩層。生物可降解支架主體是由生物可降解的金屬材料或者高分子材料制成，生物可降解金屬材料包括金屬鎂、鐵等；可降解高分子材料如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)酮、聚酸酐、聚酪氨酸、聚原酸酯、聚碳酸酯等等。根據(jù)材料的不同，支架在體內(nèi)的降解周期從一個月到三年可以任意選擇。藥物涂層由生物可降解聚合物為載體，載有可抑制內(nèi)膜和平滑肌細胞增生的藥物。藥物涂層中藥物所占重量百分比為10%-60%。作為載體的生物可降解聚合物包括 聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯等。優(yōu)先選用聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯等表面降解的可降解聚合物。抑制內(nèi)膜和平滑肌細胞增生的藥物包括雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物等。促進內(nèi)皮細胞生長層載有具有生物活性的因子或者配基。該涂層可以捕捉血液中的內(nèi)皮祖細胞或者促進內(nèi)皮細胞在支架表面的生長。這一層的因子或者配基包括CD34抗體、CD133抗體、細胞分裂調(diào)控基因、肌纖蛋白、內(nèi)皮細胞生長因子等。顯影控制層主要由含X光顯影單元的聚合物制成。含X光顯影單元的聚合物包括 以聚合或共混形式含有X射線造影劑的可降解高分子材料，或者為含有碘原子基團的可降解高分子材料，或者含有金屬納米粒子及其衍生物的可降解高分子材料。X射線造影劑可以是用于血液造影的造影劑，包括泛影酸、雙碘肽葡胺、甲泛葡糖、碘曲侖、碘普羅胺、碘海醇、碘克沙醇和碘佛醇中的一種或多種。顯影控制層可以在3個月內(nèi)分解完畢，釋放到血液中然后代謝至體外。當(dāng)顯影控制層在藥物涂層的外面時，藥物必須通過顯影控制層才能釋放到血管中去，因此顯影控制層在初期可以同時起到控制藥物釋放速度的作用。通過調(diào)節(jié)顯影控制層的厚度和涂層材料，可以控制藥物釋放的速度。本發(fā)明在生物可降解支架的表面同時具有藥物涂層和顯影控制層。這種生物可降解支架在在植入病變位置以后，支撐力強，可以短期內(nèi)起到支撐病變血管的作用。支架表面的顯影控制層可以幫助醫(yī)師在手術(shù)中準確觀察支架的位置及其擴張一致性，防止位移、即刻塌陷等不良事件的發(fā)生。同時支架表面帶有一層含有藥物的可降解涂層，涂層中的抑制內(nèi)膜增生的藥物可以防止支架植入以后短期內(nèi)血管發(fā)生再狹窄。當(dāng)顯影控制層涂覆在藥物涂層之外時，顯影控制層可以控制藥物釋放的速度，保證抗增生藥物在一段時間內(nèi)的接近勻速釋放，有效防止短期內(nèi)的血管再狹窄。植入一段時間以后，顯影控制層降解完全，排出體外，藥物也釋放完畢。因為顯影材料很快被代謝出體外，不會與血管的內(nèi)皮細胞接觸，提高了支架顯影性能的同時也增加了支架的生物安全性。對于主體材料整體降解的支架，在生物可降解支架的表面同時具有促進內(nèi)皮細胞生長層，支架上的促進內(nèi)皮細胞生長功能的涂層可以促進內(nèi)皮細胞在支架表面的生長，使支架在六個月內(nèi)被血管內(nèi)皮包裹。雖然此時支架主體材料開始快速降解，可能會降解成小碎片，然而由于支架已經(jīng)被內(nèi)膜組織包圍，降解碎片不會脫落到血液中去引起栓塞。而是在血管壁中，進一步降解成小分子物質(zhì)，被人體吸收代謝掉。支架具有很好的生物安全性，降低了降解碎片引發(fā)栓塞的可能性。


為了更清楚地說明本申請的技術(shù)方案，下面將結(jié)合實施例對附圖作簡單地介紹。 顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本申請中記載的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。圖1、生物可降解支架結(jié)構(gòu)示意圖。圖2、支架和涂層組合1，支架主體的內(nèi)外表面由內(nèi)而外依次皆覆有一層防狹窄藥物緩釋層和顯影控制層。圖3、支架和涂層組合2，在支架的內(nèi)表面涂布有顯影控制層，而其外表面由內(nèi)而外依次分布著防再狹窄藥物緩釋層和顯影控制層。圖4、支架和涂層組合3，在支架的外表面覆蓋著防再狹窄藥物緩釋層和顯影控制層，在支架的內(nèi)表面涂覆促內(nèi)皮細胞生長層。圖5、支架和涂層組合4，在支架的外表面覆蓋著防再狹窄藥物緩釋層，在支架的內(nèi)表面由內(nèi)而外依次分布著促內(nèi)皮細胞生長層和顯影控制層。圖6、支架和涂層組合5，在支架的外表面覆蓋著防再狹窄藥物緩釋層，在支架的內(nèi)表面覆蓋著顯影控制層。
具體實施例方式為了使本技術(shù)領(lǐng)域的人員更好地理解本申請中的技術(shù)方案，下面將對本申請實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例僅僅是本申請一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒旧暾堉械膶嵤├绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都應(yīng)當(dāng)屬于本申請保護的范圍。實施例一如圖2所示，本申請實施例提供的支架主體的材料選擇生物可降解的高分子材料聚水楊酸酐。通過擠出的方法，將聚水楊酸酐擠出成外徑3mm，壁厚0. 25mm的管材。利用飛秒激光器將管材切割為長度12mm的支架，支架結(jié)構(gòu)如圖1所示。此支架主體強度較高，可以有效支撐血管，并且可以在植入血管2年內(nèi)降解消失，并且主體材料為表面降解，不會產(chǎn)生降解碎片。將雷帕霉素和聚乳酸的混合溶液通過噴涂的方法噴涂到支架的內(nèi)外表面。由于支架是鏤空結(jié)構(gòu)，噴涂溶液可以均勻的沾附在支架的內(nèi)外表面。通過控制噴涂時間，可以控制雷帕霉素藥物涂層(藥物在涂層中所占比例為20wt%)的厚度從0. 5-10μπι變化。待涂層干透以后，再將顯影材料的溶液通過噴涂的方法噴涂到藥物涂層的內(nèi)外表面。通過控制噴涂時間，可以調(diào)節(jié)顯影控制層的厚度從10 μ m-100 μ m變化。其中顯影材料碘海醇_乳酸聚合物的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種具有多層涂層的生物可降解支架，包括由生物可降解材料制成的支架主體，其特征是在支架表面至少含有藥物涂層、促進內(nèi)皮細胞生長層和顯影控制層中的兩層。
2.權(quán)利要求1的生物可降解支架，其主體是由生物可降解的金屬材料或者高分子材料制成。
3.權(quán)利要求2的生物可降解支架，其中生物可降解的金屬材料選自金屬鎂、鐵，而生物可降解的高分子材料選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)酮、聚酸酐、聚酪氨酸、聚原酸酯、聚碳酸酯。
4.權(quán)利要求1的生物可降解支架，其中藥物涂層以生物可降解聚合物為載體，載有可抑制內(nèi)膜和平滑肌細胞增生的藥物。
5.權(quán)利要求4的生物可降解支架，其中藥物涂層中藥物所占重量百分比為10%-60%。
6.權(quán)利要求4的生物可降解支架，其中作為載體的生物可降解聚合物選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯。
7.權(quán)利要求6的生物可降解支架，其中作為載體的生物可降解聚合物選自表面降解的可降解聚合物。
8.權(quán)利要求7的生物可降解支架，其中作為載體的生物可降解聚合物選自聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯。
9.權(quán)利要求4或5的生物可降解支架，其中抑制內(nèi)膜和平滑肌細胞增生的藥物選自雷帕霉素、紫杉醇或其衍生物。
10.權(quán)利要求1的生物可降解支架，其中促進內(nèi)皮細胞生長層載有具有生物活性的因子或者配基，用于捕捉血液中的內(nèi)皮祖細胞或者促進內(nèi)皮細胞在支架表面的生長。
11.權(quán)利要求10的生物可降解支架，其中因子或配基選自CD34抗體、CD133抗體、細胞分裂調(diào)控因子、肌纖蛋白、內(nèi)皮細胞生長因子。
12.權(quán)利要求1的生物可降解支架，其中顯影控制層主要由含X光顯影單元的聚合物制成。
13.權(quán)利要求12的生物可降解支架，其中含X光顯影單元的聚合物是以聚合或共混形式含有X射線造影劑的可降解高分子材料，或者含有碘原子基團的可降解高分子材料，或者含有金屬納米粒子或其衍生物的可降解高分子材料。
14.權(quán)利要求13的生物可降解支架，其中X射線造影劑是用于血液造影的造影劑，選自泛影酸、雙碘肽葡胺、甲泛葡糖、碘曲侖、碘普羅胺、碘海醇、碘克沙醇和碘佛醇中的一種或多種。
15.權(quán)利要求1的生物可降解支架，其中在可降解支架的表面同時具有藥物涂層和顯影控制層。
16.權(quán)利要求15的生物可降解支架，其中顯影控制層在藥物涂層的外面。
17.權(quán)利要求1的生物可降解支架，其中在可降解支架的表面同時具有促進內(nèi)皮細胞生長層。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，涉及一種具有多層涂層的生物可降解支架。該支架除具有支撐作用的支架主體外，還可以包含藥物涂層、促進內(nèi)皮細胞生長層和顯影控制層中的至少兩層。支架主體材料為力學(xué)強度比較高的生物可降解聚合物，在植入病變位置以后，支撐力強，可以短期內(nèi)起到支撐病變血管的作用。顯影控制層可以幫助醫(yī)師在手術(shù)中準確觀察支架的位置及其擴張一致性，防止位移、即刻塌陷等不良事件的發(fā)生。藥物涂層中的抑制內(nèi)膜增生的藥物可以防止支架植入以后短期內(nèi)血管發(fā)生再狹窄。促進內(nèi)皮細胞生長層可促進內(nèi)皮細胞在支架表面的生長，將支架包裹在血管內(nèi)皮里面，以防止支架的降解碎片脫落到血液中引起栓塞。
文檔編號A61L31/02GK102151185SQ20111009751
公開日2011年8月17日 申請日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月13日
發(fā)明者孟娟, 李俊菲, 石秀鳳, 羅七一 申請人:微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司